WO2016050116A1 - 阿比特龙单琥珀酸酯及其制备方法 - Google Patents

阿比特龙单琥珀酸酯及其制备方法 Download PDF

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廖文胜
田勇
唐飞宇
王学亮
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上海延安药业（湖北）有限公司
上海麦步医药科技有限公司
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed

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  • the invention relates to abiraterone monosuccinate and a preparation method thereof, and belongs to the technical field of drug synthesis.

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种阿比特龙衍生物——阿比特龙单琥珀酸酯及其制备方法，所述阿比特龙单琥珀酸酯如式I所示：其制备方法是将琥珀酸酐和式III所示的阿比特龙进行酯化反应，得到阿比特龙单琥珀酸酯。本发明通过合适的合成方法，高效快捷地合成阿比特龙单琥珀酸酯，反应条件温和，后处理简单，适合于工业化制备，为后续的药物化学和临床研究提供化学实体来源。

Description

阿比特龙单琥珀酸酯及其制备方法 技术领域
本发明涉及阿比特龙单琥珀酸酯及其制备方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
醋酸阿比特龙(II)是一种Ceotocor Ortho公司开发的口服CYP17酶不可逆抑制剂，于2011年4月28日经美国FDA批准上市，与泼尼松联用，治疗既往接受含多烯紫杉醇化疗转移去势抵抗性前列腺癌，与目前的常规治疗方法相比，疗效更好，副作用更低。其在体内的活性分子是阿比特龙(III)。在醋酸阿比特龙的临床使用中，患者常出现一些不良反应(≥5％)，如关节肿胀或不适、低钾血症、水肿、肌肉不适、热潮红、腹泻、泌尿道感染、咳嗽、高血压、心律失常、尿频、夜尿、消化不良和上呼吸道感染等，使醋酸阿比特龙的使用安全性大打折扣。
Figure PCTCN2015085032-appb-000001
发明内容
本发明的目的就是为了现有技术中存在的上述问题，提供一种阿比特龙单琥珀酸酯及其制备方法。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：
一方面，本发明提供了一种新的阿比特龙衍生物——阿比特龙单琥珀酸酯，其结构如式I所示：
Figure PCTCN2015085032-appb-000002
另一方面，本发明还提供了阿比特龙单琥珀酸酯的制备方法，是将琥珀酸酐和式III所示的阿比特龙进行酯化反应，得到阿比特龙单琥珀酸酯，其反应路线如下：
Figure PCTCN2015085032-appb-000003
本发明所述的制备方法具体包括如下操作：
在有机溶剂中加入阿比特龙、琥珀酸酐(即丁二酸酐)和碱，在-50～150℃下进行反应，得到阿比特龙单琥珀酸酯。
作为优选方案，其中所述的有机溶剂的用量为阿比特龙重量的2～100倍。
作为优选方案，其中所述的反应温度为0～120℃。
作为优选方案，其中的碱的用量为阿比特龙摩尔数的0.01～10倍。
作为优选方案，其中的有机溶剂为四氢呋喃，乙酸乙酯，二氯甲烷，吡啶和甲苯中的至少一种。
作为优选方案，其中所述的碱包括有机碱或无机碱，所述有机碱包括三乙胺，二异丙基乙胺，吡啶，4-(N，N-二甲基氨基)吡啶，N-甲基吗啉，2，6-二甲基吡啶，1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)中的一种；所述无机碱包括碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸氢钠中的一种。
作为优选方案，其中所述的有机溶剂的用量为阿比特龙重量的10～50倍。
作为优选方案，其中所述的碱的用量为阿比特龙摩尔数的0.5～5倍。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明通过合适的合成方法，高效快捷地合成阿比特龙单琥珀酸酯，反应条件温和，后处理简单，适合于工业化制备，为后续的药物化学和临床研究提供化学实体来源。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例1
阿比特龙(3.50g，10mmol)，丁二酸酐(1.20g，12mmol)依次加入四氢呋喃(25mL)中，然后加入吡啶(3.95g，50mmol)；反应混合液在65～75℃搅拌20个小时，TLC(薄层层析板)显示阿比特龙已反应完全(展开剂是石油醚∶乙酸乙酯的体积比＝1∶3)，反应混合液加入石油醚，过滤后，滤饼用甲醇洗涤并烘干得阿比特龙单琥珀酸酯(3.03g，收率67.3％，白色粉末)。
核磁共振氢谱(500MHz，DMSO)δH 12.16-12.18(s，1H)，8.56(d，1H)，8.40-8.41(d-d，1H)，7.72-7.74(t-t，1H)，7.29-7.32(m，1H)，6.09(m，1H)，5.36(d，1H)，4.40-4.50(m，1H)，2.44(s，4H)，2.25-2.27(d，2H)，2.16-2.21(m，1H)，1.99-2.05(m，3H)，1.45-1.83(m，8H)，1.36-1.44(m，1H)，0.96-1.02(d，8H)；
核磁共振碳谱(500MHz，DMSO)δC 19.4，22.2，22.5，28.4，29.1，29.5，31.7，32.5，33.8，37.4，37.5，37.6，38.5，46.1，50.6，55.1，75.1，122.8，122.9，125.8，136.0，136.9，142.8，144.2，150.5，157.0，174.1，176.7；
质谱m/z(CI+)450.2(100％，MH+)。
产物经核磁共振氢谱(1H-NMR)，核磁共振碳谱(13C-NMR)和液质联用(LCMS)确定结构为目标化合物阿比特龙单琥珀酸酯。
实施例2
阿比特龙(3.50g，10mmol)，丁二酸酐(1.20g，12mmol)依次加入乙酸乙酯(200mL)中，然后加入三乙胺(2.0g，20mmol)；反应混合液在65～70℃搅拌48个小时，TLC(薄层层析板)显示阿比特龙已反应完全(展开剂是石油醚∶乙酸乙酯＝1∶3)，反应混合液加入石油醚，过滤后，滤饼用甲醇洗涤并烘干得阿比特龙单琥珀酸酯(3.38g，收率75.1％，白色粉末)。产物经核磁共振氢谱(1H-NMR)，核磁共振碳谱(13C-NMR) 和液质联用(LCMS)确定结构为目标化合物阿比特龙单琥珀酸酯。
实施例3
阿比特龙(3.50g，10mmol)，丁二酸酐(1.20g，12mmol)依次加入甲苯(50mL)中，然后加入4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(0.61g，5mmol)反应混合液在115～120℃搅拌8个小时，TLC(薄层层析板)显示阿比特龙已反应完全(展开剂极性是石油醚∶乙酸乙酯＝1∶3)，反应混合液加入石油醚，过滤后，滤饼用甲醇洗涤并烘干得阿比特龙单琥珀酸酯(3.82g，收率85.1％，白色粉末)。产物经核磁共振氢谱(1H-NMR)，核磁共振碳谱(13C-NMR)和液质联用(LCMS)确定结构为目标化合物阿比特龙单琥珀酸酯。
实施例4
阿比特龙(3.50g，10mmol)，丁二酸酐(1.20g，12mmol)依次加入二氯甲烷(700mL)中，然后加入三乙胺(10.19g，100mmol)；反应混合液在-50～-30℃搅拌18个小时，TLC(薄层层析板)显示阿比特龙已反应完全(展开剂极性是石油醚∶乙酸乙酯的体积比＝1∶3)，反应混合液加入石油醚，过滤后，滤饼用甲醇洗涤并烘干得阿比特龙单琥珀酸酯(3.38g，收率75.1％，白色粉末)。产物经核磁共振氢谱(1H-NMR)，核磁共振碳谱(13C-NMR)和液质联用(LCMS)确定结构为目标化合物阿比特龙单琥珀酸酯。
实施例5
阿比特龙(3.50g，10mmol)，丁二酸酐(1.20g，12mmol)依次加入吡啶(7mL)中；反应混合液在65～75℃搅拌20个小时，TLC(薄层层析板)显示阿比特龙已反应完全(展开剂极性是石油醚∶乙酸乙酯的体积比＝1∶3)，反应混合液加入石油醚，过滤后，滤饼用甲醇洗涤并烘干得阿比特龙单琥珀酸酯(3.69g，收率82.1％，白色粉末)。产物经核磁共振氢谱(1H-NMR)，核磁共振碳谱(13C-NMR)和液质联用(LCMS)确定结构为目标化合物阿比特龙单琥珀酸酯。
实施例6
阿比特龙(3.50g，10mmol)，丁二酸酐(1.20g，12mmol)依次加入乙酸乙酯(39mL)中，然后加入吡啶(0.0079g，0.1mmol)。反应混合液在100～120℃搅拌20个小时，TLC(薄层层析板)显示阿比特龙已反应完全(展开剂极性是石油醚：乙酸乙酯的体积比＝1∶3)，反应混合液加入石油醚，过滤后，滤饼用甲醇洗涤并烘干得阿比特龙单琥珀酸酯(3.11g，收率69.0％，白色粉末)。产物经核磁共振氢谱(1H-NMR)，核磁共振碳谱(13C-NMR)和液质联用(LCMS)确定结构为目标化合物阿比特龙单琥珀酸酯。
实施例7
阿比特龙(3.50g，10mmol)，丁二酸酐(1.20g，12mmol)依次加入四氢呋喃(40mL)中，然后加入氢氧化钠(0.4g，10mmol)。反应混合液在-30～0℃搅拌20个小时，TLC(薄层层析板)显示阿比特龙已反应完全(展开剂极性是石油醚∶乙酸乙酯的体积比＝1∶3)，反应混合液加入石油醚，过滤后，滤饼用甲醇洗涤并烘干得阿比特龙单琥珀酸酯(2.79g，收率62.2％，白色粉末)。产物经核磁共振氢谱(1H-NMR)，核磁共振碳谱(13C-NMR)和液质联用(LCMS)确定结构为目标化合物阿比特龙单琥珀酸酯。
实施例8
阿比特龙(3.50g，10mmol)，丁二酸酐(1.20g，12mmol)依次加入甲苯(25mL)中，然后加入碳酸钠(8.48g，80mmol)。反应混合液在120～150℃搅拌20个小时，TLC(薄层层析板)显示阿比特龙已反应完全(展开剂极性是石油醚∶乙酸乙酯的体积比＝1∶3)，反应混合液加入石油醚，过滤后，滤饼用甲醇洗涤并烘干得阿比特龙单琥珀酸酯(2.93g，收率65.1％，白色粉末)。产物经核磁共振氢谱(1H-NMR)，核磁共振碳谱(13C-NMR)和液质联用(LCMS)确定结构为目标化合物阿比特龙单琥珀酸酯。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。

Claims (10)

  1. 阿比特龙单琥珀酸酯，其结构如式I所示：
    Figure PCTCN2015085032-appb-100001
  2. 一种如权利要求1所述的阿比特龙单琥珀酸酯的制备方法，是将琥珀酸酐和式III所示的阿比特龙进行酯化反应，得到阿比特龙单琥珀酸酯，其反应路线如下：
    Figure PCTCN2015085032-appb-100002
  3. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下操作：
    在有机溶剂中加入阿比特龙、琥珀酸酐和碱，在-50～150℃下进行反应，薄层色谱法监测至阿比特龙完全反应完毕之后，得到阿比特龙单琥珀酸酯。
  4. 如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂的用量为阿比特龙重量的2～100倍。
  5. 如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的反应温度为0～120℃。
  6. 如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的碱的用量为阿比特龙摩尔数的0.01～10倍。
  7. 如权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为四氢呋喃，乙酸乙酯，二氯甲烷，吡啶和甲苯中的至少一种。
  8. 如权利要求3或6所述的制备方法，其特征在于，所述的碱包括有机碱或无机碱，所述有机碱包括三乙胺，二异丙基乙胺，吡啶，4-(N，N-二甲基氨基)吡啶，N-甲基吗啉，2，6-二甲基吡啶，1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7- 烯中的一种；所述无机碱包括碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸氢钠中的一种。
  9. 如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂的用量为阿比特龙重量的10～50倍。
  10. 如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述的碱的用量为阿比特龙摩尔数的0.5～5倍。
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