BR112014008671B1 - Processos de preparação de abiraterona e de acetato de abiraterona, e, composto intermediário - Google Patents
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Abstract
PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE ABIRATERONA A presente invenção se refere a um processo para a preparação de esteroides 17-substituídos e, mais particularmente, a um método aprimorado de síntese de abiraterona ou derivados desta com rendimento e pureza elevados através de um intermediário chave 3-formato.
Description
[001] A presente invenção se refere a um processo para a preparação de esteroides 17-substituídos e, mais particularmente, a um método aprimorado de síntese de abiraterona ou derivados desta com rendimento e pureza elevados através de um intermediário chave 3-formato.
[002] O acetato de abiraterona, quimicamente designado por (3β)-17-(3-piridmil)-androsta-5,16-dien-3-il acetato de fórmula
é um pró-fármaco que é convertido in vivo em abiraterona, 17- (3-piridil)-androsta-5,16-dien-3 β-ol.
[003] A abiraterona é um potente inibidor do citocromo humano P450i7α, uma potencial enzima alvo no tratamento de carcinoma prostático hormônio-dependente.
[004] O acetato de abiraterona é o ingrediente ativo da droga aprovada (Zytiga®) que é administrada em uma forma de dosagem oral sólida (tablete de 250 mg).
[005] A Zytiga® em combinação com prednisona é indicada para o tratamento de pacientes com câncer de próstata resistente à castração e metastático (CRPC - Metastatic Castration Resistant Prostate Cancer) que tenham recebido quimioterapia anterior contendo docetaxel.
[006] A literatura relata diversos processos para a preparação de abiraterona ou seus derivados.
[007] As abordagens sintéticas para a abiraterona geralmente começam a partir de um substrato de dehidroepiandrosterona-3-acetato.
[008] A abiraterona foi primeiramente descrita no pedido de patente EP 0633893 (BTG International Ltd.) abrangendo esteroides de 16,17-eno-17-(3-piridil) como uma classe de compostos úteis no tratamento de doenças dependentes de androgênio e estrogênio. EP 0633893 relata duas vias sintéticas que compreendem a substituição de um resíduo de 17-oxo cetona em sua forma enólica por um grupo lábil em uma reação de acoplamento cruzado catalisada por complexo de paládio com um composto de boro substituído com anel piridila. Tal substituição pode ser através de enol triflato esteroidal ou de um derivado de halo. Particularmente, no trabalho experimental específico, o acetato de abiraterona é preparado a partir de um substrato de dehidroepiandrosterona-3-acetato através de triflação na presença de 2,6-di-t-butil-4-metilpiridina; o intermediário de triflato é purificado por cromatografia de coluna para separar o material não reagido e a impureza de trieno e então isolá-los a partir de hexano. O grupamento piridina foi inserido no núcleo de esteroide por um acoplamento cruzado catalisado com paládio do derivado de enol triflato utilizando-se dietil-(3-piridil)-borano em THF aquoso com carbonato de sódio como ativador nucleofílico. A cromatografia, mais uma vez, é necessária para dar o composto desejado. Contudo, foi observado que o rendimento global do processo é baixo (em torno de 48%), e a cromatografia parece ser a única ferramenta capaz de oferecer um produto substancialmente puro que seja então cristalizado a partir de solventes apolares e, opcionalmente, utilizado no decorrer do processo.
[009] EP 0721461 (BTG International Ltd.) descreve um método aprimorado para a preparação de (3β)-aciloxi-16,17-eno-17-(3- piridil) esteroides; especialmente, o composto preferido, (3β)-acetoxi-17-(3- piridil)-androsta-5,16-dieno, é preparado através de um iodeto vinílico intermediário utilizando-se os compostos de (3β)-hidroxi não protegidos como substrato. A publicação relata que os triflatos são materiais iniciais caros, e portanto uma via alternativa é desejável; além disso, a reação de triflação tem que ser realizada sobre o 3-acetato como grupo protetor, sendo o referido 3-acetato, então, hidrolisado em 3-ol em uma etapa separada. Contudo, o rendimento global estimado começando a partir da dehidroepiandrosterona é baixo (em torno de 41%) e, principalmente, uma purificação final por cromatografia de fase reversa é necessária.
[010] WO 2006/021776 (BTG International Ltd.) descreve novas formas salinas de ésteres de acila C2-C4 de abiraterona ou seus derivados e um processo de preparação de abiraterona ou de um sal ou derivado desta. A publicação fornece um método alternativo no qual um sal do composto desejado é recuperado a partir de um solvente adequado; operativamente, o produto da reação de triflato é utilizado no acoplamento de Suzuki sem purificação. O isolamento de sal tem o propósito de eliminar o subproduto indesejado (trieno) assim como material inicial não reagido que tenha permanecido na solução, de modo a simplificar o processo de purificação; etapas caras e demoradas de cromatografia devem ser evitadas. O sal preferido é o acetato metanosulfato de abiraterona, que é, preferivelmente, recuperado a partir de metil tert-butil éter.
[011] WO 2006/021777 (BTG International Ltd.) descreve um processo de preparação de abiraterona ou de ésteres de acila C2-C4 de abiraterona ou de um derivado destes que compreende uma etapa de triflação pela qual uma cetona da fórmula (II) é convertida em um triflato da fórmula (III):
em que R’ é hidrogênio ou um grupo acila inferior com 2 a 4 átomos de carbono; sendo a etapa de triflação conduzida na presença de uma base que compreende uma amina terciária ou heterocíclica de modo que o pKa do ácido conjugado a 25°C esteja dentro da faixa de 5,21 a 12. A publicação relata que a técnica anterior conhecida recomenda o uso de 2,6- di-tert-butil-4-metilpiridina na etapa de triflação, uma vez que bases simples podem levar à formação de subprodutos indesejáveis. Particularmente, os inventores observaram que, ao se utilizar a 2,6-di-tert-butil-4-metilpiridina específica na triflação do substrato protegido com acila inferior, a eliminação do ácido ocorria dando um subproduto de trieno indesejado da fórmula:
[012] O acoplamento subsequente, assim como as etapas de isolamento para acetato de abiraterona, é realizado seguindo-se os ensinamentos da publicação internacional WO 2006/021776 mencionada acima. Contudo, o rendimento global estimado do processo começando a partir de dehidroepiandrosterona 3-acetato é muito baixo (em torno de 32%), com uma pureza em torno de 97%; o isolamento, dentre outros, de sal de mesilato implica etapas adicionais de neutralização e cristalização opcional, com perdas adicionais de rendimento.
[013] Além disso, o pedido chinês CN 101768199 divulga polimorfos A, B, C e D de acetato de abiraterona; os métodos de preparação desses polimorfos compreendem a recristalização de acetato de abiraterona, que é separado e purificado por uma coluna cromatográfica em diferentes solventes.
[014] Resulta da técnica anterior que, para se preparar derivados de 16,17-eno-17-(3-piridil) esteroide, diversos métodos foram propostos.
[015] Entretanto, aparentemente esses métodos são pobres em rendimento, difíceis em grandes escalas e/ou particularmente caros.
[016] Geralmente, nenhum desses métodos parece ser adequado para uma aplicação industrial confiável e econômica, pois sofrem de inconvenientes significativos em termos de custo e procedimento.
[017] Particularmente, os processos para a abiraterona normalmente acarretam subprodutos específicos, que são de difícil remoção por técnicas convencionais, como também fazem uso de sistemas cromatográficos inconvenientes, na medida em que rendimentos pobres e perfis de pureza baixos são relatados na literatura.
[018] Portanto, seria desejável estudar métodos eficazes alternativos para a preparação de abiraterona pura com bons rendimentos e em condições mais favoráveis do ponto de vista da aplicação industrial.
[019] Seria desejável ainda a obtenção de um ingrediente ativo altamente puro e a limitação da formação de subprodutos indesejáveis.
[020] Surpreendentemente, foi descoberta uma síntese fácil e eficiente de abiraterona através de um intermediário de 3β-formiloxi chave que permite superar os inconvenientes dos processos descritos na técnica anterior.
[021] Portanto, um objeto da presente invenção é um processo de preparação de abiraterona que compreende: a) a triflação de um composto da fórmula:
na presença de uma base para dar um composto da fórmula: 
b) o contato do composto bruto da fórmula (VI) com um derivado de 3-piridil borano em condições de acoplamento cruzado de Suzuki para dar o éster de abiraterona 3β-formiloxi da fórmula: 
c) a hidrólise do éster de abiraterona 3β-formiloxi bruto da fórmula (VII); e d) o isolamento da abiraterona assim obtida a partir de um solvente alcoólico.
[022] A dehidroepiandrosterona (daqui por diante, DHEA) é um intermediário comercialmente disponível bem conhecido na preparação de esteroides ou seus análogos, cuja preparação é descrita extensivamente na técnica.
[023] De acordo com a invenção, a DHEA é protegida como éster de DHEA 3-formiloxi da fórmula (V) por técnicas conhecidas. Por exemplo, o éster de DHEA 3-formiloxi é obtido com rendimento quantitativo pela reação de DHEA com ácido fórmico na temperatura ambiente; o procedimento de preparação dá uma camada orgânica que pode ser utilizada na etapa (a) de triflação subsequente.
[024] O composto de triflato da fórmula (VI) é preparado pela reação do éster de DHEA 3-formiloxi da fórmula (V) com um éster enólico, formando derivado de ácido trifluorometanosulfônico na presença de uma base de acordo com técnicas conhecidas.
[025] As reações de triflação são bem conhecidas pelos técnicos no assunto, particularmente, a ativação de enol esteroidal específica de acordo com a invenção é bem descrita na técnica.
[026] Operativamente, anidrido trifluorometanosulfônico e uma base são simultaneamente adicionados a uma solução de éster de DHEA 3- formiloxi da fórmula (V) na presença de um solvente orgânico na temperatura ambiente (aproximadamente 20 - 25°C). Após 1 hora na temperatura ambiente, a mistura é resfriada preferivelmente com NaHCO3 saturado.
[027] O éster enólico preferido para formar o derivado de ácido trifluorometanosulfônico é o anidrido trifluorometanosulfônico.
[028] As bases preferidas de acordo com a invenção são trietilamina, 2,6-lutidina e metilimidazol.
[029] Preferivelmente, a etapa de triflação é realizada na presença de um solvente orgânico. Os solventes preferidos são solventes de hidrocarbonetos, mais preferivelmente hidrocarbonetos clorinados, sendo o diclorometano preferido.
[030] Tal reação ocorre com uma taxa de conversão de 80 - 85%, rendendo uma mistura de derivado de triflato (rendimento molar: 70 - 75%) e DHEA 3-formiloxi não reagido (rendimento molar: 15 - 20%).
[031] A principal impureza, derivado de trieno, é mantida em um nível bem baixo (<3% por HPLC área%).
[032] Em uma modalidade preferida da invenção, o DHEA 3- formiloxi é utilizado e adicionado simultaneamente com 1 equivalente de uma base orgânica e 1,1 equivalentes de anidrido tríflico. Tais condições permitem tanto uma conversão ideal do formato de DHEA como uma alta pureza do intermediário de triflato bruto.
[033] Além disso, foi observado que a diluição da mistura aumenta o rendimento molar do derivado de triflato; a redução da temperatura da reação limita a formação de impurezas, porém reduz a cinética da reação e diminui a taxa de conversão.
[034] A formação de impurezas aumenta com o tempo de reação.
[035] O composto bruto da fórmula (VI) é posto em contato com um derivado de 3-piridil borano em condições de acoplamento cruzado de Suzuki, para dar o éster de abiraterona 3-formiloxi da fórmula (VII).
[036] As reações de acoplamento cruzado são bem conhecidas pelos técnicos no assunto, particularmente a inserção de grupamentos aromáticos em núcleos de esteroides por reação de acoplamento cruzado é bem descrita na técnica.
[037] Por exemplo, EP 0633893 descreve um acoplamento cruzado catalisado com paládio de um derivado de enol triflato puro da fórmula (VI) através da utilização de dietil-(3-piridil)-borano em THF aquoso com carbonato de sódio como ativador nucleofílico.
[038] Operativamente, o composto de triflato bruto da fórmula (VI) é reagido com um derivado de (3-piridil)-borano adequado na presença de um complexo catalisador de paládio e de um solvente polar na condição de Suzuki.
[039] O procedimento geral compreende o refluxo de uma mistura do derivado de piridilborano, derivado de triflato, catalisador de paládio e carbonato de sódio aquoso por 1 - 4 horas para dar o éster de abiraterona 3-formiloxi da fórmula (VII).
[040] O derivado de (3-piridil)-borano preferido é o dietil-(3- piridil)-borano.
[041] Os solventes preferidos são solventes apróticos polares, sendo o THF e o metil-THF preferidos.
[042] O catalisador preferido é o dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio.
[043] Em uma modalidade preferida da invenção, a etapa (b) de acoplamento de Suzuki é realizada por contato de um composto bruto da fórmula (VI) com dietilpiridilborano na presença de um catalisador de Pd, preferivelmente o PdCl2(PPh3)2, e de uma solução de carbonato de sódio aquosa, para dar o éster de abiraterona 3-formiloxi bruto da fórmula (VII).
[044] Preferivelmente, 1,1 equivalentes de derivado de 3- piridilborano, especialmente dietil(3-piridil)borano, com relação ao derivado de triflato estimado puro, são utilizados. O catalisador de Pd é então removido por filtração a partir de uma solução de hidrocarboneto, sendo uma solução de tolueno preferida.
[045] Foi observado que altas temperaturas de reação (por exemplo, a temperatura de refluxo da mistura) favorecem a taxa de conversão.
[046] O éster de abiraterona 3β-formiloxi da fórmula (VII) é hidrolisado por métodos conhecidos.
[047] Operativamente, a camada orgânica proveniente da etapa (b) é concentrada em vácuo e o abiraterona 3β-formiloxi bruto é hidrolisado, de preferência em condições básicas.
[048] Em uma modalidade preferida da invenção, o éster de abiraterona bruto é hidrolisado em uma solução de metanol/base mineral, sendo hidróxido de sódio ou carbonato de sódio preferidos.
[049] Abiraterona pura é isolada por cristalização direta a partir de um solvente alcoólico.
[050] Operativamente, o abiraterona 3β-formiloxi bruto é hidrolisado em uma solução alcoólica e a abiraterona é isolada por filtração.
[051] Em uma modalidade preferida da invenção, a abiraterona é cristalizada a partir de metanol com rendimento global de aproximadamente 50% a partir do material inicial de DHEA.
[052] A abiraterona é então opcionalmente recristalizada a partir de uma mistura de hidrocarboneto e solvente alcoólico. Preferivelmente, a abiraterona é recristalizada a partir de uma mistura de metanol/diclorometano.
[053] O produto é obtido com bom rendimento e com pureza bem elevada.
[054] Como descrito acima, o processo da invenção prevê a realização da etapa (b) e da etapa (c) em um subtrato bruto; operativamente, as camadas orgânicas provenientes da etapa (a), triflação, bem como da etapa (b), acoplamento, são concentradas e os resíduos brutos assim obtidos são diretamente utilizados nas reações subsequentes.
[055] Foi observado que o referido resíduo bruto compreende cerca de 15 - 20% em peso de DHEA 3β-formiloxi e DHEA não reagidas, respectivamente.
[056] A etapa de isolamento (d) implica que a DHEA não reagida permanece no licor mãe até que possa ser recuperada da solução alcoólica, de preferência metanólica, de acordo com técnicas conhecidas.
[057] Portanto, outro objeto da invenção é um processo de preparação de abiraterona como definido acima que compreende a recuperação da DHEA não reagida a partir da solução alcoólica como na etapa de isolamento (d).
[058] A DHEA é então protegida como derivado de DHEA 3β- formiloxi, cristalizada e reutilizada na etapa (a) (rendimento da recuperação: 6 - 10%).
[059] Operativamente, o licor mãe da etapa (d), que compreende a DHEA não reagida, é concentrado até secar; o resíduo é então deixado reagindo com ácido fórmico para dar o composto de DHEA 3β-formiloxi da fórmula (V) após cristalização a partir, de preferência, de hexano.
[060] Além disso, a abiraterona é opcionalmente convertida em seu éster de 3β-acetoxi de acordo com técnicas conhecidas.
[061] Em uma modalidade da invenção, a abiraterona é acetilada através da utilização de anidrido acético na presença de uma base, preferivelmente trietilamina, e purificada em hexano e etanol para dar o acetato de abiraterona puro da fórmula (I) com um rendimento global de até 43 - 45% a partir da DHEA e uma pureza elevada (de até 99,0% por HPLC). Nessa modalidade, carvão e uma resina quelante são vantajosamente adicionados à solução de hexano e etanol de acetato de abiraterona; a mistura reativa é então filtrada e o ingrediente ativo puro é cristalizado. As resinas quelantes adequadas que podem ser utilizadas na invenção são resinas imobilizadas, tais como as resinas baseadas em complexo de fenol- formaldeído; sendo a resina MA-A do tipo da marca Hokuetsu (disponibilizada pela Ajinomoto) preferida.
[062] Levando-se em conta a recuperação do formato de DHEA não reagido, o rendimento global aumenta para 47%.
[063] Consequentemente, outro objeto da invenção é um processo de preparação de abiraterona como definido acima que compreende ainda a conversão de abiraterona em acetato de abiraterona da fórmula (I).
[064] Outro objeto da invenção consiste nos seguintes compostos: (3β)-17-(3-piridmil)-androsta-5,16-dien-3-il formato; e (3 β)-formiloxi-androsta-5,16-dien- 17-il-trifluorometanosulfonato, como intermediários chave na preparação de uma abiraterona altamente pura.
[065] Fica portanto evidente como o método objeto da invenção constitui um processo adequado à produção industrial, sendo uma alternativa de síntese eficiente e econômica para a preparação de abiraterona e seus derivados.
[066] O aspecto característico da invenção reside no fato de que a triflação é realizada sobre um derivado de 3β-formiloxi.
[067] Até onde os inventores sabem, a introdução do grupo lábil de triflato em um núcleo de esteroide protegido por 3β-formiloxi não é conhecida na técnica, nem sugerida por qualquer referência da técnica anterior.
[068] A técnica anterior incentiva os técnicos no assunto a evitar a triflação na preparação de esteroides que tenham um substituinte 17- heterocíclico; eles são direcionados para uma via alternativa, por exemplo, através de um intermediário de vinil iodeto como descrito no documento EP 0721461 mencionado acima.
[069] Além disso, a técnica anterior relata que a triflação de um substrato protegido com acila inferior acarreta a eliminação do ácido, dando um subproduto de trieno indesejado que não pode ser removido por métodos comuns de cristalização, como ressaltado no documento WO 2006/021776 mencionado acima.
[070] Ao contrário, a presente invenção fornece a triflação de um grupamento de esteroides protegido como derivado de 3β-formiloxi, resultando em uma conversão quase quantitativa (em torno de 85%) de um composto da fórmula (V) em um composto de triflato da fórmula (VI).
[071] Além disso, deve ser observado que a impureza principal (trieno) descrita nos pedidos de patente acima é facilmente mantida em níveis bem reduzidos pelos aprimoramentos da invenção.
[072] Portanto, tais condições implicam tanto uma conversão ideal do formato de DHEA como uma alta pureza do intermediário de triflato bruto; por sua vez, esse perfil de baixa impureza permite o isolamento de abiraterona pura por cristalização direta a partir de solvente alcoólico, de preferência metanol.
[073] A patente básica EP 0633893 descreve uma triflação genérica de um derivado de acetiloxi em que uma hidrólise de éster por hidróxido de sódio aquoso na presença de metanol é realizada; contudo, a purificação cromatográfica parece ser obrigatória a fim de se obter uma pureza adequada do produto final.
[074] EP 1789432 divulga o isolamento por salificação e a recuperação a partir de solventes adequados, sendo o sal de metanosulfonato e o MTBE preferidos; uma neutralização e uma cristalização opcional são necessárias.
[075] Assim, o processo da invenção não necessita de isolamento de sais nem de qualquer purificação por cromatografia de coluna como descrito na técnica.
[076] O acetato de abiraterona é obtido com rendimento e pureza mais elevados em relação aos procedimentos conhecidos (rendimento global de até 45% a partir da DHEA, pureza HPLC de até 99,0%).
[077] A recuperação da DHEA não reagida proveniente da etapa de triflação/acoplamento melhora ainda mais o rendimento global em acetato de abiraterona para até 47%.
[078] Substancialmente, o processo da invenção fornece: a) uma alta conversão em composto de triflato da fórmula (VI); b) uma eliminação bem reduzida na forma de subprodutos de trieno indesejados; c) nenhuma purificação cromatográfica; d) a recuperação da DHEA não reagida; e e) a cristalização direta do produto final com rendimento e pureza elevados.
[079] Uma modalidade prática do processo objeto da presente invenção compreende a proteção de DHEA comercialmente disponível como o 3β-formiloxi éster da fórmula (V); a triflação do referido composto da fórmula (V) na presença de uma base para dar um composto bruto da fórmula (VI), que passa por um acoplamento cruzado de Suzuki com um derivado de 3-piridil borano; o éster 3β-formiloxi de abiraterona da fórmula (VII) assim obtido é hidrolisado em abiraterona, a qual é eventualmente cristalizada a partir de solventes alcoólicos; a abiraterona é então opcionalmente convertida em seu éster 3β-acetoxi de acordo com técnicas conhecidas.
[080] Uma modalidade prática preferida do processo objeto da presente invenção compreende a proteção de DHEA comercialmente disponível como 3β-formiloxi éster da fórmula (V) por reação com ácido fórmico; adição simultânea do referido composto da fórmula (V) e de uma base orgânica adequada a anidrido tríflico para dar um composto bruto da fórmula (VI); um acoplamento cruzado de Suzuki é então realizado com um derivado de 3-piridil borano, preferivelmente dietilpiridil borano, na presença de um catalisador de paládio, de preferência o PdCl2(PPh3)2, e de uma solução de carbonato de sódio aquosa para dar 3β-formiloxi éster de abiraterona; o referido éster 3β-formiloxi é hidrolisado em uma solução de metanol/base mineral, preferivelmente hidróxido de sódio, para dar abiraterona, que é eventualmente cristalizada a partir de metanol e opcionalmente recristalizada; a DHEA não reagida é recuperada a partir da solução metanólica; e a abiraterona é opcionalmente convertida em seu éster 3β-acetoxi de acordo com técnicas conhecidas.
[081] Para uma melhor ilustração da invenção, os exemplos a seguir são agora fornecidos.
[082] Uma solução de 100 g (0,346 mol) de dihidroepisoandrosterona (DHEA) em 500 ml de ácido fórmico 80 - 99% foi mantida por 4 horas a 20 - 25°C, e o final da reação foi monitorado por HPLC (área% de DHEA). A solução foi então concentrada a 50°C em vácuo (40 mbar). 500 ml de CH2Cl2 foram adicionados ao concentrado e 400 ml de NaHCO3 saturado foram adicionados à solução. A mistura foi agitada por 30 minutos a 20 - 25°C. As duas camadas foram então separadas. A camada orgânica foi lavada com 100 ml de água. A camada orgânica foi desidratada e utilizada como estava no estágio de triflação. O rendimento foi considerado de 100% a partir da DHEA.
[083] A uma solução de 100 g de formato de DHEA (0,316 mol) em 1 l de CH2Cl2 foram adicionadas simultaneamente uma solução de 98 g (1,1 eq.) de anidrido trifluorometanosulfônico em 500 ml de CH2Cl2 e uma solução de 34 g (1 eq.) de 2,6-lutidina em 500 ml de CH2Cl2, ao longo de aproximadamente 1 hora, em uma temperatura de 20±2°C. A lutidina foi carregada assim que aproximadamente 15% da solução de anidrido tríflico tinham sido acionados. A mistura foi agitada por 1 hora a 20±2°C. A mistura foi esfriada até 10 - 15°C, e uma solução de 53 g de NaHCO3 (2 eq.) em 1 l de água foi adicionada à mistura a 10 - 15°C ao longo de 15 - 30 minutos. A mistura foi agitada por ao menos 1 hora a 20 - 25°C. As camadas foram então separadas e a camada orgânica foi lavada com 0,2 l de água. A camada orgânica foi concentrada a 35°C em vácuo (40 mbar) para dar 142 g de composto de triflato bruto, que continha 100 g (por ensaio HPLC) de composto de triflato puro (0,22 mol) e cerca de 15 g de formato de DHEA não reagido (0,047 mol). O rendimento em produto puro (por ensaio HPLC) foi de cerca de 70% a partir da DHEA. 1H-RMN (CDCl3): 8,0 ppm (1H, s, 20 [-HCO-]); 5,6 ppm (1H, dd, 10 [-CH-]); 5,4 ppm (1H, dd, 15 [-CH-]); 4,7 ppm (1H, m, 1 [-O-CH(CH2-)2-]); 1,0 ppm (3H, s, 19 [-CH3]); 1,1 ppm (3H, s, 18 [-CH3]). 13C (CDCl3): 112124 ppm C quaternário, q, 22 [-CF3].
[084] A uma solução de 100 g (0,22 mol) de composto de triflato estimado puro (por ensaio HPLC) em 1 l de THF foram adicionados 36 g (1,1 eq.) de dietil(3-piridil) borano, e então 3 g (2% molar) de cloreto de bis(trifenilfosfina) paládio (II). Uma solução de 94 g (4 eq.) de Na2CO3 em 0,4 l de água purificada foi adicionada à mistura, que foi aquecida para refluxo (65 - 67°C) sob agitação eficaz (mistura bifásica) por um período de 30 minutos a 1 hora (IPC HPLC). A mistura foi esfriada até 15 - 20°C, e 1 l de tolueno e 1 l de água foram adicionados à mistura, que foi agitada por um período de 10 - 15 minutos. A mistura foi filtrada através de um leito de Clarcel® para a remoção do Pd catalisador e as duas camadas foram separadas. A camada aquosa foi lavada com 0,2 l de tolueno. As camadas orgânicas foram então lavadas com 0,1 l de água. A camada orgânica foi concentrada a 35 - 40°C em vácuo (20 mbar) para dar o formato de abiraterona bruto que foi hidrolisado em 380 ml de metanol com 160 g de NaOH aquoso 10%. A suspensão foi aquecida a 70 - 75°C por um período de 1 hora e meia a 2 horas (final de reação IPC: HPLC). A mistura foi esfriada até 20°C, depois a 0 - 5°C e mantida por 30 minutos a 0 - 5°C. A suspensão foi filtrada e o bolo foi lavado duas vezes com 60 ml de água e depois lavado com 200 ml de acetona esfriada a 0 - 5°C. O estágio 3 bruto úmido, a abiraterona, foi seco a 40 - 45°C em vácuo por 5 horas.
[085] 400 ml de CH2Cl2 e 300 ml de metanol foram adicionados a 100 g de estágio bruto 3. A mistura foi aquecida a 40 - 45°C (refluxo) para dar uma solução. O CH2Cl2 foi então removido por destilação na pressão atmosférica. A mistura foi esfriada até 0 - 5°C e então mantida por 1 hora a 0 - 5°C. A suspensão foi filtrada e o bolo foi lavado duas vezes com 100 ml de metanol esfriado a 0 - 5°C. O estágio 3 úmido, a abiraterona, foi seco a 40 - 45°C em vácuo por 5 horas para dar 63 g de produto puro. Nessa etapa, o rendimento global a partir da DHEA foi de aproximadamente 50%. 3 β-formiloxi- 17-(3-piridil)androsta-5,16-dieno 1H-RMN (CDCl3): 8,6 ppm (1H, s, 24 [-CH-(pyr)]); 8,4 ppm (1H, dd, 25 [-CH-(pyr)]); 8,0 ppm (1H, s, 20 [-HCO-]); 7,6 ppm (1H, dd, 27 [-CH- (pyr)]); 7,2 ppm (1H, t, 26 [-CH-(pyr)]); 6,0 ppm (1H, s, 10 [-CH-]); 5,4 ppm (1H, dd, 15 [-CH-]); 4,7 ppm (1H, m, 1 [-O-CH(CH2-)2-]); 1,1 ppm (3H, s, 19 [-CH3]); 0,9 ppm (3H, s, 18 [-CH3]).
[086] 1 l de THF foi adicionado a 100 g de abiraterona (0,286 mol). 44 g (1,5 eq.) de trietilamina, 1,75 g de 4-dimetilaminopiridina (2% molar) e 35 g (1,2 eq.) de anidrido acético foram adicionados à pasta. A pasta foi agitada por 24 horas a 20 - 25°C (a mistura se tornou solução ao fim da reação, que foi monitorada por HPLC). 0,7 l de tolueno e 0,4 l de água foram adicionados à mistura, que foi agitada por 1 hora a 20 - 25oC. A mistura foi clareada sobre um bolo de Clarcel®. As duas camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com 0,1 l de água. A camada orgânica foi concentrada a 40oC até secar em vácuo. 100 ml de etanol e 900 ml de n- hexano foram então adicionados e a mistura foi aquecida até 55 - 60oC para se dissolver (a solução estava ainda nebulosa). 5% em peso de carvão ativado com 2S e 5% em peso de Clarcel® foram adicionados à mistura, que foi mantida por 30 minutos em 55 - 60oC. O Clarcel® e o carvão foram então filtrados a 55 - 60oC e lavados duas vezes com 0,1 l de etanol. O etanol foi então parcialmente removido por destilação em vácuo a 40±5°C. A mistura foi esfriada a 20°C, e depois até 0 - 5°C e mantida por 1 hora nessa temperatura. A suspensão foi filtrada e o bolo foi lavado duas vezes com 0,1 l de n-hexano a 0 - 5°C. O acetato de abiraterona úmido foi seco a 50°C em vácuo para dar 90 g (0,23 mol) de acetato de abiraterona puro (até 99,0% por HPLC) com 90% de rendimento a partir da abiraterona. O rendimento global a partir da DHEA foi de aproximadamente 43 - 45%.
[087] O licor mãe (proveniente da etapa de abiraterona descrita acima) contendo a DHEA não reagida foi concentrado até secar. O resíduo foi então deixado reagindo com ácido fórmico como descrito no Exemplo 1 para dar, após cristalização em hexano puro, formato de DHEA com um rendimento de 10% a partir do formato de DHEA utilizado na etapa de triflação. A pureza desse formato de DHEA era suficientemente alta para que ele fosse utilizado na etapa de triflação. Incluindo-se a recuperação do formato de DHEA não reagido, o rendimento global de acetato de abiraterona a partir da DHEA foi de aproximadamente 45% em peso.
[088] Uma solução de 100 g (0,346 mol) de dihidroepisoandrosterona (DHEA) em 500 ml de ácido fórmico 80 - 99% foi mantida por 4 horas a 20 - 25°C e o final da reação foi monitorado por HPLC (área% de DHEA). A solução foi então concentrada a 50°C em vácuo (40 mbar). 500 ml de CH2Cl2 foram adicionados ao concentrado e 400 ml de NaHCO3 saturado foram adicionados à solução. A mistura foi agitada por 30 minutos a 20 - 25°C. As duas camadas foram então separadas. A camada orgânica foi lavada com 100 ml de água. A camada orgânica foi desidratada e utilizada como estava no estágio de triflação. O rendimento foi considerado de 100% a partir da DHEA.
[089] A uma solução de 98 g (0,346 mol) de anidrido tríflico em 1 l de CH2Cl2 foi adicionada uma mistura de 100 g (0,316 mol) de formato de DHEA e 34 g (0,316 mol) de 2,6-lutidina em 1 l de CH2Cl2, ao longo de aproximadamente 1 hora, em uma temperatura de 20±2°C. A mistura foi agitada por 1 hora a 20±2°C. A mistura foi esfriada até 10 - 15°C, e uma solução de 53 g de NaHCO3 (2 eq.) em 1 l de água foi adicionada à mistura a 10 - 15°C ao longo de 15 - 30 minutos. A mistura foi agitada por ao menos 2 horas a 20 - 25°C. As camadas foram então separadas e a camada orgânica foi lavada com uma solução de 0,2 l de água. A camada orgânica foi concentrada a 35°C em vácuo (40 mbar) para dar 142 g de composto de triflato bruto, que continha por ensaio HPLC 107 g de composto de triflato puro (0,239 mol), e cerca de 15 g de formato de DHEA não reagido (0,047 mol). O rendimento em produto puro (por ensaio HPLC) foi de cerca de 75%.
[090] A uma solução de 100 g (0,22 mol) de composto de triflato estimado puro (por ensaio HPLC) em 1 l de THF foram adicionados 36 g (1,1 eq.) de dietil(3-piridil) borano, e então 3 g (2% molar) de cloreto de bis(trifenilfosfina) paládio (II). Uma solução de 94 g (4 eq.) de Na2CO3 em 0,4 l de água purificada foi adicionada à mistura, que foi aquecida para refluxo (65 - 67°C) sob agitação eficaz (mistura bifásica) por um período de 30 minutos a 1 hora (IPC HPLC). A mistura foi esfriada até 15 - 20°C, e 1 l de tolueno e 1 l de água foram adicionados à mistura, que foi agitada por um período de 10 - 15 minutos. O THF foi removido por concentração em vácuo. A mistura foi filtrada através de um leito de Clarcel® para a remoção do Pd catalisador e as duas camadas foram separadas. A camada aquosa foi lavada com 0,2 l de tolueno. As camadas orgânicas foram então lavadas com 0,1 l de água. A camada orgânica foi concentrada a 35 - 40°C em vácuo (20 mbar) para dar o formato de abiraterona bruto que foi hidrolisado em 380 ml de metanol com 160 g de NaOH aquoso 10%. A suspensão foi aquecida a 70 - 75°C por um período de 1 hora e meia a 2 horas (final de reação IPC: HPLC). A mistura foi esfriada até 20°C, depois a 0 - 5°C e mantida por 30 minutos a 0 - 5°C. A suspensão foi filtrada e o bolo foi lavado duas vezes com 60 ml de água e depois lavado com 200 ml de acetona esfriada a 0 - 5°C. O estágio 3 bruto úmido, a abiraterona, foi seco a 40 - 45°C em vácuo ao longo de 5 horas.
[091] 400 ml de CH2Cl2 e 300 ml de metanol foram adicionados a 100 g de estágio bruto 3. A mistura foi aquecida a 40 - 45°C (refluxo) para dar uma solução. O CH2Cl2 foi então removido por destilação na pressão atmosférica. A mistura foi esfriada até 0 - 5°C e então mantida por 1 hora a 0 - 5°C. A suspensão foi filtrada e o bolo foi lavado duas vezes com 100 ml de metanol esfriado a 0 - 5°C. O estágio 3 úmido, a abiraterona, foi seco a 40 - 45°C em vácuo por 5 horas para dar 63 g de produto puro. O rendimento estimado a partir do composto de triflato puro foi de cerca de 70%. Nessa etapa, o rendimento global a partir da DHEA foi de aproximadamente 50% em peso.
[092] 1 l de THF foi adicionado a 100 g (0,286 mol) de abiraterona. 44 g (1,5 eq.) de trietilamina, 1,75 g de 4-dimetilaminopiridina (2% molar) e 35 g (1,2 eq.) de anidrido acético foram adicionados à pasta. A pasta foi agitada por 24 horas a 20 - 25°C (a mistura tornou-se solução ao fim da reação, que foi monitorada por HPLC). 0,71 l de tolueno e 0,4 l de água foram adicionados à mistura, que foi agitada por 1 hora a 20 - 25°C. A mistura foi clareada sobre Clarcel®. As duas camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com 0,1 l de água. A camada orgânica foi concentrada a 40°C até secar em vácuo. 100 ml de etanol e 900 ml de n - hexano foram então adicionados e a mistura foi aquecida até 55 - 60°C para se dissolver (a solução ainda estava nebulosa). 5% em peso de carvão ativado 2S e 5% em peso de Clarcel® foram adicionados à mistura, que foi mantida por 30 minutos em 55 - 60°C. O Clarcel ® e o carvão foram então filtrados a 55 - 60°C e lavados duas vezes com 0,1 l de etanol. O etanol foi então parcialmente removido por destilação em vácuo a 40±5°C. A mistura foi esfriada até 20°C, depois a 0 - 5°C e mantida por 1 hora nessa temperatura. A suspensão foi filtrada e o bolo foi lavado duas vezes com 0,1 l de n-hexano a 0 - 5°C. O acetato de abiraterona úmido foi seco a 50°C em vácuo para dar 90 g (0,229 mol) de acetato de abiraterona puro (até 99,0% por HPLC). O rendimento a partir da abiraterona foi de cerca de 90%. O rendimento global a partir da DHEA foi de aproximadamente 43% em peso.
[093] O licor mãe (proveniente da etapa de abiraterona descrita acima) contendo a DHEA não reagida foi concentrado até secar. O resíduo foi então deixado reagindo com ácido fórmico como descrito no Exemplo 4 para dar, após cristalização em hexano puro, formato de DHEA com um rendimento de 10% a partir do formato de DHEA utilizado na etapa de triflação. A pureza desse formato de DHEA era suficientemente alta para que ele fosse utilizado na etapa de triflação. Incluindo-se a recuperação do formato de DHEA não reagido, o rendimento global em acetato de abiraterona a partir da DHEA foi de aproximadamente 47% em peso.
[094] Uma solução de 25 g (86,7 mmol) de dihidroisoandrosterona em 125 ml (5 l/Kg) de ácido fórmico 99% foi mantida por 4 horas a 20 - 25°C. O final da reação foi monitorado por HPLC (área% de DHEA). A solução foi então concentrada a 50°C em vácuo (40 mbar). 125 ml (5 l/Kg) de CH2Cl2 foram acionados ao concentrado e 100 ml (4 l/Kg) de NaHCO3 saturado foram adicionados à solução. A mistura foi agitada por 30 minutos a 20 - 25°C. As duas camadas foram então separadas. A camada orgânica foi lavada com 25 ml (1 l/Kg) de água. A camada orgânica foi concentrada para dar 27,4 g (rendimento 100%) de formato de DHEA.
[095] A uma solução de 14,7 g (52,1 mmol, 1,1 eq.) de anidrido trifluorometanosulfônico em 150 ml de CH2Cl2 foram adicionados uma solução de 15 g (47,4 mmol) de formato de DHEA e 5,1 g (47,4 mmol, 1 eq.) de 2,6-lutidina em 150 ml de CH2Cl2, ao longo de aproximadamente 1 hora, em uma temperatura de 20±2°C. A mistura foi agitada por 1 hora a 20±2°C. A mistura foi esfriada até 10 - 15°C, e uma solução de 8 g (94,8 mmol, 2 eq.) de NaHCO3 em 150 ml de água foi adicionada à mistura a 10 - 15°C ao longo de 15 - 30 minutos. A mistura foi agitada por ao menos 1 hora a 20 - 25°C. As camadas foram então separadas e a camada orgânica foi lavada duas vezes com uma solução de 60 ml de água e 1,1 g (23,7 mmol) de ácido fórmico 99% e então duas vezes com 30 ml de água. A camada orgânica foi concentrada para dar 21,6 g (rendimento 100%) de composto de triflato bruto. O rendimento molar calculado com o ensaio HPLC do produto bruto foi de 71,3% a partir da DHEA.
[096] A uma solução de 13,8 g (30,7 mmol) de composto de triflato (19,7 g de produto bruto) em 138 ml de THF foram adicionados 4,9 g (33,8 mmol, 1,1 eq.) de dietil (3-piridil) borano, e depois 0,43 g (0,6 mmol, 2% molar) de cloreto de bis(trifenilfosfina) paláfio (II). Uma solução de 13 g (123 mmol, 4 eq.) de Na2CO3 em 55,2 ml de água purificada foi adicionada à mistura, que foi aquecida para refluxo (65 - 67°C) sob agitação eficaz (mistura bifásica) por um período de 30 minutos a 1 hora (o final da reação foi monitorado por HPLC área%). A mistura foi esfriada até 15 - 20°C, e 138 ml de tolueno e 138 ml de água foram adicionados à mistura, que foi agitada por um período de 10 - 15 minutos. O THF foi removido por concentração em vácuo. A mistura foi filtrada através de um leito de Clarcel®, e as duas camadas foram separadas. A camada aquosa foi lavada com 27,6 ml de tolueno. As camadas orgânicas foram então lavadas com 13,8 ml de água. A camada orgânica foi concentrada a 40 - 45°C em vácuo e 58 ml de metanol e 24,7 g (61,8 mmol, 2,01 eq.) de 10% em peso de NaOH foram adicionados ao produto bruto. A mistura foi aquecida a 70°C por um período de 30 minutos a 1 hora nessa temperatura. A suspensão foi então filtrada e o bolo foi lavado primeiramente com metanol, depois com água e por fim com acetona. O sólido úmido foi seco a 40 - 45°C em vácuo por 5 horas para dar 9,2 g (rendimento 85,5%) de estágio 3 (abiraterona) bruto.
[097] 34,8 ml de CH2Cl2 e 26,1 ml de metanol foram adicionados a 8,7 g (24,9 mmol) de estágio 3 (abiraterona) bruto. A mistura foi aquecida até 40 - 45°C (refluxo), para ter uma solução. O CH2CI2 foi então removido por destilação na pressão atmosférica. A mistura foi esfriada até 0 - 5°C, e depois mantida por 1 hora em 0 - 5°C. A suspensão foi filtrada (filtração rápida) e o bolo foi lavado duas vezes com 4,4 ml de metanol esfriado a 0 - 5°C. O sólido úmido foi seco a 40 - 45°C em vácuo por 5 horas para dar 7,2 g (rendimento da purificação de 82,8%) de estágio 3 (abiraterona) puro. O rendimento global a partir da DHEA foi de cerca de 50%.
[098] 70 ml de THF foram adicionados a 7 g (20 mmol) de estágio 3. 3 g (30 mmol) de trietilamina, 0,12 g (1 mmol) de 4- dimetilaminopiridina (5% molar) e 2,45 g (24 mmol) de anidrido acético foram adicionados à pasta. A pasta foi agitada por 24 horas a 20 - 25°C (a mistura se tornou solução ao fim da reação + IPC HPLC). 49 ml de tolueno e 28 ml de água foram adicionados à mistura, que foi agitada por 1 hora a 20 - 25oC. A mistura foi clareada sobre um bolo de Clarcel®. As duas camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com 3,5 ml de água. A camada orgânica foi concentrada a 40oC em vácuo. 8 ml de etanol e 70 ml de n-heptano foram adicionados ao concentrado. A mistura foi aquecida até 55 - 60oC para se dissolver (a solução estava ainda nebulosa). 0,4 g de carvão ativado com 2S e 0,4 g de Clarcel® foram adicionados à mistura, que foi mantida por 30 minutos em 55 - 60oC antes de ser filtrada a 55 - 60oC. O bolo de Clarcel® no filtro foi lavado duas vezes com 7 ml de etanol. O etanol foi então removido por destilação em vácuo a 40±5°C e arrastamentos de n- heptano. A mistura foi esfriada a 20°C, e depois até 0 - 5°C e mantida por 1 hora nessa temperatura. A suspensão foi filtrada e o bolo foi lavado duas vezes com 8 ml de n-heptano a 0 - 5°C. O sólido úmido foi seco a 50°C em vácuo para dar 6,7 g (rendimento 85,4%) de acetato de abiraterona. O rendimento global a partir da DHEA foi de aproximadamente 43%.
[099] Uma solução de 45 g (156 mmol) de dihidroisoandrosterona em 225 ml (5 l/Kg) de ácido fórmico 80% foi mantida por 7 horas a 20 - 25°C. O final da reação foi monitorado por HPLC (área% de DHEA). A mistura foi extraída com 90 ml de diclorometano. A camada aquosa foi então lavada duas vezes com 45 ml de diclorometano. A camada orgânica foi lavada com 180 ml de solução de bicarbonato de sódio saturada e então com 45 ml de água. A camada orgânica foi concentrada para dar 49 g (rendimento 99,2%) de formato de DHEA.
[100] A uma solução de 46,6 g (165 mmol, 1,1 eq.) de anidrido trifluorometanosulfônico em 430 ml de CH2Cl2 foram adicionados uma solução de 47,5 g (150 mmol) de formato de DHEA e 16,1 g (150 mmol, 1 eq.) de 2,6-lutidina em 215 ml de CH2Cl2, ao longo de aproximadamente 1 hora, em uma temperatura de 20±2°C. A mistura foi agitada por 1 hora a 20±2°C. A mistura foi esfriada até 10 - 15°C, e uma solução de 16,4 g (195 mmol, 1,3 eq.) de NaHCO3 em 237,5 ml de água foi adicionada à mistura a 10 - 15°C ao longo de 15 - 30 minutos. A mistura foi agitada por ao menos 1 hora a 20 - 25°C. As camadas foram então separadas e a camada orgânica foi lavada duas vezes com uma solução de 190 ml de água e 3,5 g (75 mmol) de ácido fórmico 99% e então duas vezes com 47,5 ml de água. A camada orgânica foi concentrada em vácuo para dar o composto de triflato bruto. O rendimento molar calculado com o ensaio HPLC do produto bruto foi de 65% a partir da DHEA.
[101] A uma solução de 41 g (91,4 mmol) de composto de triflato 100% em 287 ml de THF foram adicionados 14,8 g (100,5 mmol, 1,1 eq.) de dietil (3-piridil) borano, e então 1,3 g (1,83 mmol, 2% molar) de cloreto de bis(trifenilfosfina) paládio. Uma solução de 38,7 g (365,6 mmol, 4 eq.) de Na2CO3 em 164 ml de água purificada foi adicionada à mistura, a qual foi aquecida para refluxo (65 - 67°C) sob agitação eficaz (mistura bifásica) ao longo de um período de 30 minutos a 1 hora. A mistura foi esfriada a 15 - 20°C, e 328 ml de tolueno e 328 ml de água foram adicionados à mistura, que foi agitada por um período de 10 - 15 minutos. O THF foi removido por concentração em vácuo. A mistura foi filtrada através de um leito de Clarcel®, e as duas camadas foram separadas. A camada aquosa foi lavada com 82 ml de tolueno. As camadas orgânicas foram então lavadas com 41 ml de água. A camada orgânica foi concentrada a 40 - 45°C em vácuo, e 172,5 ml de metanol e uma solução de 19,5 g (184 mmol, 2,01 eq.) de Na2CO3 em 69 ml de água foram adicionados ao produto bruto. A mistura foi aquecida até 70°C por um período de 30 minutos a 1 hora, e então resfriada até 20°C. 207 ml de CH2Cl2 foram então adicionados à mistura, que foi agitada por 5 a 10 minutos e clareada. As duas camadas foram então separadas. A camada aquosa foi lavada com 34,5 ml de CH2Cl2, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 34,5 ml de água. 34,5 ml de metanol foram adicionados à camada orgânica e o CH2Cl2 foi removido por destilação na pressão atmosférica. A mistura foi esfriada até 0 - 5oC, e então mantida por 1 hora a 0 - 5oC. A suspensão foi filtrada (filtração rápida) e o bolo foi lavado duas vezes com 20 ml de metanol esfriado a 0 - 5oC. O sólido úmido foi seco a 40 - 45oC em vácuo para dar 27 g (rendimento 85%) de estágio 3 (abiraterona) puro. O rendimento global a partir da DHEA foi de aproximadamente 54,7%.
[102] 280 ml de THF foram adicionados a 28 g (80,1 mmol) de estágio 3. 12,2 g (120,1 mmol) de trietilamina, 0,49 g (4 mmol) de 4- dimetilaminopiridina (5% molar) e 9,8 g (96,1 mmol) de anidrido acético foram adicionados à pasta. A pasta foi agitada por 24 horas a 20 - 25oC (a mistura tornou-se solução ao fim da reação + IPC HPLC). 196 ml de tolueno e 112 ml de água foram adicionados à mistura, que foi agitada por 1 hora a 20 - 25oC. A mistura foi clareada sobre um bolo de Clarcel®. As duas camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com 14 ml de água. A camada orgânica foi concentrada a 40oC em vácuo. 28 ml de etanol e 252 ml de n-heptano foram adicionados ao concentrado. A mistura foi aquecida até 55 - 60oC para se dissolver (a solução estava ainda nebulosa). 1,4 g de carvão ativado com 2S e 1,4 g de Clarcel® foram adicionados à mistura, que foi mantida por 30 minutos em 55 - 60oC antes de ser filtrada a 55 - 60oC. O bolo de Clarcel® no filtro foi lavado duas vezes com 28 ml de etanol. O etanol foi então removido por destilação em vácuo a 40±5°C e arrastamentos de n-heptano. A mistura foi esfriada a 20°C, e depois até 0 - 5°C e mantida por 1 hora nessa temperatura. A suspensão foi filtrada e o bolo foi lavado duas vezes com 28 ml de n-heptano a 0 - 5°C. O sólido úmido foi seco a 50°C em vácuo para dar 26,7 g (rendimento 85%) de acetato de abiraterona. O rendimento global a partir da DHEA foi de 46,5% em peso.
[103] Um teste comparativo adicional foi realizado para demonstrar os principais aprimoramentos da invenção. De acordo com os Exemplos 5 a 8 da invenção, a abiraterona foi preparada começando-se a partir de dehidroisoandrosterona-3-formato (formato de DHEA) monitorando-se a taxa de conversão, os rendimentos e a decomposição de trieno da etapa de triflação. As mesmas condições de reação (etapas: a a d) foram, então, aplicadas ao derivado de dehidroisoandrosterona-3-acetato (acetato de DHEA) correspondente. Os resultados comparativos são relatados nas tabelas a seguir: Tabela1
Tabela 2
[104] Decorre prontamente da Tabela 1 que, começando-se a partir do novo formato de DHEA intermediário da fórmula (V) e seguindo- se o procedimento descrito no trabalho experimental de acordo com a invenção, obteve-se abiraterona com rendimento e pureza mais elevadas em comparação com os métodos da técnica anterior.
[105] Como mencionado acima, deve ser observado que os referidos resultados foram obtidos por cristalização direta da abiraterona; nenhuma purificação cromatográfica nem isolamento de sal adicional foram necessários.
[106] Além disso, os resultados nas Tabelas 1 e 2 mostram como o novo derivado 3-formil da fórmula (V), em comparação com o 3-acetil mais comum, nas mesmas condições de reação que foram melhoradas de acordo com a presente invenção, permite a obtenção de abiraterona pura com rendimentos parcial e global claramente mais elevados. Particularmente, a etapa (a) de triflação ocorreu com alta taxa de conversão ao se manter a impureza de trieno em um nível bem baixo. A referida pureza do composto de triflato bruto da fórmula (VI) é adequada para o isolamento de abiraterona altamente pura por cristalização direta a partir do solvente alcoólico; mais uma vez, nenhum isolamento de sais intermediários foi necessário.
[107] Um teste adicional foi organizado para se investigar o papel do resíduo protetor de 3-formil na etapa (a) de triflação específica. Seguindo-se as condições de reação relatadas na técnica, 1,1 eq. de anidrido tríflico foram adicionados a uma solução de formato de DHEA da fórmula (V) e 1,4 eq. de 2,6-di-tert-butil-metilpiridina em 20 l/Kg de CH2Cl2 por 10 ou 15 minutos. A mistura foi então mantida por 3 horas a 20°C antes de ser resfriada com NaHCO3 saturado para dar um composto bruto da fórmula (VI). As mesmas condições foram então aplicadas ao dehidroisoandrosterona-3-acetato correspondente (acetato de DHEA).
[108] Os resultados comparativos são relatados nas tabelas a seguir: Tabela 3
Tabela 4
[109] Os resultados nas Tabelas 3 e 4 mostram como o novo derivado 3-formil da fórmula (V) permite uma redução drástica da quantidade de impurezas; em especial, a etapa (a) de triflação ocorreu com rendimento e taxa de conversão elevadas ao limitar subprodutos de trieno indesejados. A etapa (a) foi deliberadamente realizada com uma base que a técnica anterior não identifica como a melhor escolha na ativação de esteroide específica de acordo com a invenção; WO 2006/021777, na página 11, Tabela 2, relatou que nas condições de triflação mais comuns uma alta quantidade de impurezas, especialmente 17% de subproduto de trieno, é obtida. Portanto, os dados acima confirmam o papel do resíduo protetor de formato no fornecimento de um perfil de impurezas aprimorado.
Claims (15)
1. Processo de preparação de abiraterona, caracterizado por compreender: a) a triflação de um composto da fórmula:
na presença de uma base para dar um composto da fórmula:
b) o contato do composto bruto da fórmula (VI) com um derivado de 3-piridil borano em condições de acoplamento cruzado de Suzuki para dar o éster de abiraterona 3β-formiloxi da fórmula:
c) a hidrólise do éster de abiraterona 3β-formiloxi bruto da fórmula (VII); e d) o isolamento da abiraterona resultante a partir de um solvente alcoólico.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela etapa (a) ser realizada na presença de uma base selecionada dentre trietilamina, metilimidazol e 2,6-lutidina.
3. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pela etapa (a) ser realizada na presença de 2,6-lutidina.
4. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela etapa (a) ser realizada na temperatura ambiente.
5. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, na etapa (a), o composto da fórmula (V) ser adicionado simultaneamente com 1 equivalente de uma base orgânica e 1,1 equivalente de anidrido tríflico.
6. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, na etapa (b), 1,1 equivalente de derivado de 3-piridilborano ser utilizado em relação ao composto de triflato da fórmula (VI).
7. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela etapa (b) ser realizada na temperatura de refluxo.
8. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela etapa (b) ser realizada na presença de dicloreto de Bis(trifenilfosfina)paládio.
9. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, na etapa (d), o solvente alcoólico ser metanol.
10. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender ainda recuperação de DHEA não reagida da solução alcoólica na etapa (d).
11. Processo de preparação de acetato de abiraterona, caracterizado por compreender: a) a triflação de um composto da fórmula:
na presença de uma base para dar um composto da fórmula:
b) o contato do composto bruto da fórmula (VI) com um derivado de 3-piridil borano em condições de acoplamento cruzado de Suzuki para dar o éster de abiraterona 3β-formiloxi da fórmula:
c) a hidrólise do éster de abiraterona 3β-formiloxi bruto da fórmula (VII); d) o isolamento da abiraterona resultante a partir de um solvente alcoólico; e e) a conversão de abitraterona isolada na etapa (d) em acetato de abiraterona.
12. Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo acetato de abiraterona ser cristalizado a partir de uma solução de hexano e etanol.
13. Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por carvão e resina quelante serem adicionados à referida solução de hexano e etanol de acetato de abiraterona.
14. Composto intermediário usado no processo conforme definido na reivindicação 1, caracterizado por o composto ser (3β)-17-(3- piridinil)-androsta-5,16-dien-3-il formato.
15. Composto intermediário usado no processo conforme definido na reivindicação 1, caracterizado por o composto ser (3β)- formiloxi-androsta-5,16-dien-17-il-trifluorometanosulfonato.
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