ITUB20155309A1 - Procedimento per la preparazione di abiraterone acetato e suoi intermedi - Google Patents
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Classifications
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Description
“PROCEDIMENTO PER LA PREPARAZIONE DI ABIRATERONE ACETATO E SUOI INTERMEDI”
La presente invenzione si riferisce ad un procedimento per la preparazione di Abiraterone e Abiraterone Acetato in elevata resa e purezza. Un elemento chiave del metodo è l’isolamento di un intermedio cristallino che rende il procedimento particolarmente adatto all’ implementazione su scala industriale.
Sfondo dell’invenzione
Abiraterone Acetato, il cui nome chimico è (3P)-17-(3-piridinil)androsta-5,16-dien-3-il acetato di formula (1), è il pro-farmaco del metabolita attivo Abiraterone (2), un inibitore selettivo dell’enzima CYP17.
Abiraterone Acetato è alla base del nuovo farmaco Zytiga®, formulato in compresse contenenti 250mg di principio attivo e somministrabile oralmente in dose unica giornaliera. In combinazione con prednisone o prednisolone è indicato per il trattamento del carcinoma prostatico metastatico e resistente alla castrazione nei maschi adulti in cui la patologia sia durante o dopo un regime chemioterapico a base di docetaxel.
Numerosi processi sono riportati in letteratura per la preparazione di Abiraterone o suoi derivati. Nella maggior parte dei casi il prodotto di partenza è Prasterone (deidroepiandrosterone).
La preparazione di Abiraterone Acetato è stata originariamente descritta in EP0633893. La sintesi prevede la conversione del carbonile in 17 di deidroepiandrosterone-3-acetato (Prasterone Acetato, 3) nel corrispondente enol triflato (4) per trattamento con anidride trifluorometansolfonica e 2,6-di-i-butil-4-metilpiridina. (Schema 1).
\ F F
Schema 1
L’intermedio triflato è purificato per cromatografia su silice e poi precipitato per cristallizzazione da esano. L’introduzione dell’anello piridinico avviene mediante reazione di Suzuki tra il suddetto triflato e dietil(3-piridil)borano, ottenendo così Abiraterone Acetato (1) grezzo che viene purificato per cromatografia su silice eluendo con una miscela di etere etilico ed etere di petrolio ed infine cristallizzato da esano.
L’impiego di basi più comuni ed economiche di 2,6-di-i-butil-4-metilpiridina è rivendicato nella domanda di brevetto W02006/021777. Con l’impiego di tali basi si limita, inoltre, la formazione di un’impurezza derivante dall’ eliminazione del gruppo estereo in 3, anche se la reazione di formazione dell’intermedio (4) non è completa e l’Abiraterone Acetato grezzo ottenuto dopo la reazione di Suzuki contiene apprezzabili quantitativi di deidroepiandrosterone-3-acetato (3). Tale grezzo può essere purificato per salificazione di (1) con acidi, in particolare con acido metansolfonico, in tert-butil metil etere, come rivendicato in W02006/021776; il sale metansolfonato così ottenuto ha comunque una purezza non molto elevata anche dopo ricristallizzazione da alcol isopropilico (purezza del grezzo <90%, purezza del purificato ca. 96%) e si ottiene con una resa globalmente modesta. Analoghe purificazioni mediante salificazione sono state oggetto di pubblicazione e/o domande di brevetto, ad esempio via solfato (IPCOM000211 139D), fosfato (CN 10273 1605), ossalato (CN 103059090), trifluoroacetato (WO20 13/1 23878).
La domanda di brevetto WO2013/053691 rivendica la preparazione di Abiraterone (2) utilizzando in luogo di Prasterone Acetato (3) il corrispondente formiato (5). Analogamente alla sequenza sopradescritta per (3), il formiato (5) viene convertito nel trillato (6) e quindi nell’ Abiraterone formiato (7), la cui idrolisi in condizioni basiche permette di ottenere Abiraterone (2).
Quest’ultimo può poi essere acetilato ad Abiraterone acetato (1). (Schema 2)
\ F F
2
5 6 7
Schema 2
Un procedimento alternativo per la preparazione di Abiraterone Acetato è descritto in EP0721461. (Schema 3)
HO HO
8 9 10
Schema 3
L’intermedio chiave di questo procedimento è 17-iodo-androsta-5,16-dien-3p-olo (10), ottenuto in due passaggi da deidroepiandrosterone (Prasterone, 8) attraverso l’idrazone (9). La reazione di Suzuki tra il vinil ioduro (10) e il dietil(3-piridil)borano porta alla formazione di Abiraterone (2) che viene poi acetilato a dare Abiraterone Acetato (1).
Dalla valutazione delle metodiche di sintesi di Abiraterone (2) e Abiraterone acetato (1) descritte nell’arte nota è evidente che nessuno di tali metodi sembra avere caratteristiche ottimali in termini di resa, purezza, operatività, economicità e implementabilità su scala industriale.
In molti casi si formano impurezze che sono difficili da rimuovere; ad esempio quelle qui sotto riportate, il triene (11) e il 3,5-ciclo derivato (12), sono peculiari della sintesi via triflato ed imputabili a impurezze che accompagnano i triflati (4) e (6), che tipicamente vengono utilizzati come grezzi a meno di ricorrere a dispendiose purificazioni cromatografiche su silice.
11
Inoltre la limitata stabilità dei suddetti trillati grezzi 4 e 6 o di loro soluzioni, ne condiziona fortemente la possibilità di stoccaggio e impatta negativamente su programmazione e rendimento dell’impianto produttivo. La preparazione di Abiraterone Acetato (1) può poi richiedere un passaggio di acetilazione, necessario nei casi in cui la sintesi preveda come precursore Abiraterone (2), come ad esempio in WO2013/053691 e WO95/09178, ma previsto anche in sintesi che utilizzano come materiale di partenza Prasterone Acetato (3), ad esempio come riportato in IPCOM000211 139D. I processi di acetilazione descritti non sono soddisfacenti in termini di complessità delle operazioni e/o di rese.
Applicando i metodi di purificazione descritti nell’arte nota è molto difficile ottenere la completa eliminazione delle impurezze presenti, inoltre le procedure sono laboriose e le perdite subite sono molto elevate.
Ne consegue che la scoperta di un procedimento che possa ovviare agli inconvenienti sopra illustrati è altamente auspicabile.
Descrizione delle figure
FIGURA 1: Spettro di diffrazione dei raggi X delle polveri di (14) FIGURA 2: Spettro infrarosso di (14)
FIGURA 3: Spettro ^-NMR di (14)
FIGURA 4: Spettro<53>C-NMR di (14)
FIGURA 5: Spettro<19>F-NMR di (14)
Descrizione delFinvenzione
Inaspettatamente abbiamo trovato che Abiraterone (2) può essere ottenuto in elevate rese e purezza mediante un procedimento, semplice, efficiente e facilmente implementabile su scala industriale, che prevede la protezione dell’idrossile in posizione 3 di Prasterone come trifluoroacetato. Inoltre abbiamo scoperto che un intermedio chiave della sintesi può essere convenientemente isolato come solido cristallino. E’ stato infine individuato un metodo innovativo di acetilazione di Abiraterone (2) ad Abiraterone Acetato (1) che supera le limitazioni dei metodi di acetilazione precedentemente descritti.
Oggetto della presente invenzione è pertanto un procedimento per la preparazione di Abiraterone (2) o di Abiraterone Acetato (1) che comprende i seguenti passaggi (Schema 4):
\ F F
2 1
Schema 4
a) conversione di Prasterone Trifluoroacetato (13) nel triflato (14) b) cristallizzazione opzionale del triflato (14)
c) conversione del triflato (14) in Abiraterone (2)
d) opzionale conversione di Abiraterone (2) in Abiraterone Acetato (1). Un altro oggetto dell’invenzione è un procedimento per la preparazione di Abiraterone Acetato (1) comprendente l’acetilazione di Abiraterone (2) con anidride acetica in assenza di basi o di catalizzatori di acetilazione.
Il composto di formula (14) è nuovo e rappresenta un ulteriore oggetto dell’ invenzione.
Descrizione dettagliata dell’invenzione
a) Conversione di Prasterone Trifluoroacetato (13) nel triflato (14) La reazione di triflazione viene realizzata secondo tecniche note per la conversione di una funzione chetonica in un vinil triflato. Si tratta di metodiche ben conosciute dagli esperti nell’arte e con numerose applicazioni nel campo degli steroidi.
Operativamente la reazione di triflazione viene tipicamente condotta in presenza di un agente triflante e di una base in un solvente organico.
Gli agenti trillanti preferiti comprendono anidride trifluorometansolfonica o un’immide come A-(2-piridil)triflimmide o Af-feniltriflimmide.
Basi preferite sono ammine terziarie aromatiche come piridina, picolina, lutidina, 4-dimetilammino piridina, 2,6-di-terz-butilpiridina, 2,6-di-terz-butil-4-metilpiridina, o alifatiche come trietilammina, A-metilpirrrolidina, A- metilmorfolina , l,4-diazabiciclo[2.2.2]ottano, oppure basi inorganiche come carbonati di metalli alcalini o alcalino-terrosi.
Solventi preferiti sono idrocarburi, più preferibilmente idrocarburi alogenati come ad esempio cloruro di metilene, 1,1-dicloroetano, 1,2-dicloroetano, clorobutano.
La reazione viene condotta a una temperatura compresa tra -70°C e 30°C, preferibilmente tra -30°C e 20°C, per un tempo di reazione compreso tra 1 e 20 h, preferibilmente tra 3 e 1 Oh.
La conversione è tipicamente maggiore del 90% e la resa molare è maggiore dell’80%.
Al termine della reazione la miscela di reazione è spenta preferibilmente con acqua o soluzioni acquose acide o basiche. La fase organica può essere utilizzata direttamente, tal quale o dopo concentrazione, per lo step successivo, oppure il trillato (14) può essere isolato per cristallizzazione come descritto più avanti.
Condizioni particolarmente preferite per la reazione di triflazione sono le seguenti:
agente trillante: anidride trifluorometansolfonica (equivalenti: da 1,0 a 1,5)
base: picolina (equivalenti: da 0,75 a 1,5)
solvente: cloruro di metilene
Per minimizzare la formazione di impurezze la base è convenientemente aggiunta, tipicamente in un tempo compreso tra 1 e 5 ore, alla miscela di reazione successivamente all’aggiunta di anidride. Operando in queste condizioni è possibile avere sia un’ottimale conversione del Prasterone Trifluoroacetato (13), sia un intermedio trillato (14) di elevata purezza. Abbassando la temperatura di reazione si riduce la formazione delle impurezze.
b) Cristallizzazione opzionale del triflato (14)
Il basso profilo di impurezze della fase organica contenente il triflato (14) permette di isolarlo per cristallizzazione. Dopo concentrazione della fase organica, questi può essere cristallizzato mediante aggiunta di un solvente organico, preferibilmente un alcol come metanolo, o una miscela di solventi. Solitamente il prodotto così ottenuto ha una purezza superiore al 90% e la principale impurezza è Prasterone Trifluoroacetato (13).
Opzionalmente il triflato (14) è ricristallizzato da solventi alcolici, preferibilmente da metanolo. Il prodotto è ottenuto con buone rese e con una purezza molto alta (purezza ca. 99,5%).
Il triflato (14) è un prodotto cristallino caratterizzato dal profilo di diffrazione dei raggi X delle polveri (XRPD), dallo spettro IR e dagli spettri 1H-NMR, 13C-NMR e 19F-NMR riportati nell’esempio 9.
c) Conversione del trillato (14) in Abiraterone (2)
La conversione del triflato (14) in Abiraterone (2) è preferibilmente realizzata in condizioni previste per una condensazione di Suzuki-Miyaura, nota anche come reazione di Suzuki e ben conosciuta agli esperti nell’ arte. Il triflato (14) viene condensato con un derivato 3-piridilboranico o 3-piridilboronico in presenza di un catalizzatore a base di palladio.
Il solvente di reazione comprende una miscela composta da un solvente organico, preferibilmente tetraidrofurano, diossano, metiltetraidrofurano, acetonitrile, toluene, e una soluzione acquosa contenente un bicarbonato, carbonato, idrossido o carbossilato alcalino, come potassio carbonato, sodio carbonato, cesio carbonato, potassio acetato.
Il derivato 3-piridil boranico è preferibilmente un dialchil(3-piridil)borano.
Il derivato 3-piridilboronico è preferibilmente l’acido 3-piridil boronico o un suo estere. Particolarmente preferito è l’impiego del dietil(3-piridil)borano.
Il catalizzatore è preferibilmente tetrakis trifenilfosfina palladio, bis(trifenilfosfina)palladio dicloruro, oppure palladio acetato o palladio cloruro in presenza di un ligando come trifenilfosfina.
La reazione è tipicamente condotta a caldo, ad una temperatura compresa tra 40°C e la temperatura di riflusso della miscela.
Idonee condizioni di reazione sono ad esempio quelle descritte nei brevetti/domande di brevetto precedentemente citati per il triflato (4).
Una procedura preferita prevede la reazione del triflato (14), isolato o non isolato, grezzo o purificato, con dietil(3-piridil)borano in presenza di bis(trifenilfosfina)palladio dicloruro in una miscela comprendente un solvente organico come tetraidrof urano, acetonitrile o metiltetraidrofurano e una soluzione acquosa di un carbonato alcalino.
Preferibilmente, circa da 1,0 a 1,5 equivalenti di dietil(3-piridil)borano e da 2 a 10 equivalenti di carbonato di sodio o potassio per mole di triflato (14) sono aggiunti alla miscela di reazione. Più preferibilmente, circa da 1,1 a 1,3 equivalenti di dietil(3-piridil)borano e da 3 a 5,5 equivalenti di carbonato di sodio o potassio per mole di triflato (14) sono aggiunti alla miscela di reazione.
La valutazione del rapporto stechiometrico, difficile da effettuare quando i triflati non sono isolabili o non sono isolati, come nel caso dei triflati (3) o (5), risulta particolarmente agevole con il triflato (14), isolabile come solido cristallino, il cui titolo può essere determinato con facilità. Di conseguenza è possibile dosare accuratamente il derivato boranico, con benefici in termini di qualità e resa del prodotto di reazione.
Preferibilmente, il catalizzatore è aggiunto in quantità da 0,001 a 0,020 equivalenti rispetto al triflato (14).
La reazione è condotta preferibilmente a riflusso e il tempo di reazione e di idrolisi va da 1 a 6 ore e più preferibilmente da 2 a 4 ore.
Il prodotto della reazione è Abiraterone (2). Infatti le tipiche condizioni della reazione di Suzuki applicate al triflato (14) causano la simultanea idrolisi del trifluoroacetato in posizione 3 dello steroide. Tipicamente Abiraterone (2) precipita dalla miscela di reazione e può essere recuperato, eventualmente dopo aggiunta di acqua alla miscela di reazione e/o parziale concentrazione della miscela, per semplice filtrazione.
Abiraterone (2) così ottenuto è caratterizzato da un elevato grado di purezza, tipicamente maggiore del 98%. All’occorrenza può essere ricristallizzato da un solvente organico come metanolo, etanolo, isopropanolo, acetonitrile, tetraidrof urano, metiltetraidrof urano, etile acetato, iso-propil acetato, metilene cloruro, o una loro miscela. Il prodotto è ottenuto con buona resa e purezza molto elevata (> 99,5%).
Abiraterone (2) può poi essere convertito ad Abiraterone Acetato (1) in accordo ad uno dei metodi noti. L’acetilazione può, ad esempio, essere realizzata con un agente acetilante come acetile cloruro o anidride acetica in presenza di una base organica come piridina o trietilammina. Abbiamo però sperimentato che queste condizioni non sono soddisfacenti per ottenere Abiraterone Acetato (1) con elevate rese e purezza e soprattutto sono laboriose le operazioni di recupero del prodotto di reazione e V eliminazione della base organica (o suoi sali) utilizzata come accettore di acido in reazione. Questa complicazione può essere compresa tenendo presente che strutturalmente Abiraterone e il corrispondente acetato sono caratterizzati dalla presenza di un gruppo piridinico.
Inaspettatamente abbiamo trovato che Abiraterone (2) può essere acetilato ad Abiraterone Acetato (1) in assenza di basi o di catalizzatori di acetilazione, per semplice trattamento di Abiraterone (2) a caldo con anidride acetica.
Tipiche condizioni di reazione sono le seguenti:
Reattivo: da 1,5 a 20 equivalenti di anidride acetica per mole di Abiraterone. Più preferibilmente, circa da 10 a 15 equivalenti di anidride acetica.
Solvente: senza solvente o in solvente aprotico, ad esempio un estere come etile acetato, metile acetato, isopropile acetato, butile acetato.
Temperatura: da 20°C a 85°C, preferibilmente da 50°C a 75°C. Tempi: da 1 a 20 ore.
Fine reazione: reazione opportunamente monitorata mediante HPLC; conversione tipicamente > 99,5%.
Work-up : il quantitativo di anidride acetica presente a fine reazione può essere convenientemente eliminato o drasticamente ridotto per trattamento a caldo della miscela di reazione con acqua o con un alcol, preferibilmente un alcol primario come metanolo.
La miscela risultante è poi trattata una o più volte, con una soluzione acquosa di un carbonato o bicarbonato alcalino per rimuovere l’acido acetico formatosi in reazione ed eventuali tracce di anidride acetica. La fase organica può poi essere trattata con carbone decolorante e con idonee resine chelanti.
Isolamento: Abiraterone Acetato (1) può essere isolato per semplice filtrazione della soluzione concentrata o il residuo dopo concentrazione può essere cristallizzato da un solvente organico, o miscela di solventi, scelto preferibilmente fra acetonitrile, metanolo, etanolo, alcol isopropilico.
La purezza di Abiraterone Acetato (1) cosi ottenuto è superiore al 99,5 % e tipicamente > 99,8%.
Prasterone Trifluoroacetato (13) è un prodotto noto e può essere preparato mediante tecniche note a partire da Prasterone (deidroepiandrosterone) (8), intermedio commercialmente disponibile e largamente impiegato nella produzione di derivati steroidei.
L’invenzione viene ora ulteriormente illustrata dai seguenti esempi.
Esempio 1 - Sintesi di Prasterone Trifluoroacetato Triflato
Ad una soluzione di Prasterone Trifluoroacetato (100 g) in metilene cloruro (1,8 L) si aggiunge in sequenza anidride trifluorometansolfonica (47 mL) e una soluzione di picolina (26 mL) in metilene cloruro (200 mL) mantenendo la temperatura a -25°C (± 5°C) e si lascia poi in agitazione per ca. 9h. Dopo aver aggiunto acqua (1,5 L), la fase organica è separata e lavata con acqua e con sodio cloruro acquoso. Si concentra sotto vuoto e si aggiunge metanolo (ca. 400 mL) ottenendo un precipitato. Si filtra il solido, si lava con metanolo e si essicca sotto vuoto. Il triflato grezzo così ottenuto (ca. 130g; l’analisi HPLC evidenzia un contenuto di 118 g di triflato puro e 9,6 g di Prasterone Trifluoroacetato) è utilizzabile per la preparazione di abiraterone senza ulteriore purificazione.
Esempio 2 - Sintesi di Abiraterone
In ambiente di gas inerte, ad una soluzione di Prasterone Trifluoroacetato Triflato preparato come descritto nell’esempio 1 (100 g) in tetraidrof urano (1,4 L) si caricano dietil(3-piridil)borano (28 g), bis(trifenifosfina)palladio dicloruro (1,2 g) e una soluzione acquosa di carbonato di sodio 2M (320 mL). La miscela risultante è scaldata a riflusso per ca. 2 h, quindi si raffredda a t.a. e si aggiunge acqua (1,0 L). La sospensione è raffreddata a 0-5°C e filtrata. Dopo essiccamento si ottengono 42g di Abiraterone grezzo (purezza ca. 98%).
Esempio 3 - Sintesi di Abiraterone Acetato
Ad una sospensione di Abiraterone (100 g) in etil acetato (600 mL) si aggiunge anidride acetica (438 g). Si riscalda a riflusso fino a reazione completa (ca. 10 h), quindi si abbassa la temperatura a ca. 50°C e si aggiunge metanolo (230 mL). Si mantiene in agitazione per 2h, si porta a temperatura ambiente e si aggiunge etile acetato (400 mL) ed una soluzione acquosa di carbonato di sodio (1,2 L). Si separano le fasi e si tratta la fase organica con carbone decolorante. Si concentra poi sotto vuoto e si riprende il concentrato con acetonitrile (ca.
500 mL) ottenendo un solido sabbioso, che viene isolato per filtrazione a 0÷5°C ed essiccato sotto vuoto a 40°C per 16 h (ca. 80 g; purezza: 99,8%).
Esempio 4 - Sintesi di Abiraterone Acetato
Una sospensione di Abiraterone (50 g) in anidride acetica (220 g) viene riscaldata a 70°C fino a reazione completa (ca. 8 h), quindi si raffredda a 50°C (± 5°C) e si aggiunge metanolo (150 mL). Si mantiene in agitazione a 50°C per 2h e poi si raffredda a t.a. Si aggiungono etile acetato (350 mL) ed una soluzione acquosa di bicarbonato di sodio (300 mL). Si separano le fasi e si tratta la fase organica con carbone decolorante. Si concentra poi sotto vuoto e si riprende il concentrato con acetonitrile (ca. 250 mL) ottenendo un solido sabbioso, che viene isolato per filtrazione ed essiccato sotto vuoto (ca. 50 g; purezza: 99.8%).
Esempio 5 - Sintesi di Abiraterone
In ambiente di gas inerte, ad una soluzione di Prasterone Trifluoroacetato Triflato preparato come descritto nell’esempio 1 (25 g) in tetraidrofurano (350 mL) si caricano dietil(3-piridil)borano (6,9 g), bis(trifenilfosfina)palladio di cloruro (0,3 g) e una soluzione acquosa di carbonato di sodio 2M (106 mL). La miscela risultante è scaldata a riflusso per ca. 2 h, quindi si raffredda a t.a. e si aggiunge acqua (250 mL). La sospensione è concentrata sotto vuoto a metà volume e poi filtrata. Si ottengono 13g di Abiraterone grezzo (purezza ca. 90%).
Esempio 6 - Sintesi di Abiraterone Acetato
Abiraterone ottenuto come descritto nell’esempio 5 viene acetilato utilizzando la procedura descritta nell’esempio 3. L’ Abiraterone Acetato così ottenuto viene purificato per cristallizzazione da acetonitrile (resa 93% p/p; purezza >99,5%),
Esempio 7 - Sintesi di Prasterone Trifluoroacetato Trillato
La preparazione descritta nell’esempio 1 viene eseguita operando a temperatura di 0 °C (± 5°C) e per un tempo di ca. 6h. Dopo aver aggiunto acqua, la fase organica è separata e lavata con acqua e con sodio cloruro acquoso. Si concentra sotto vuoto e si aggiunge metanolo ed acetonitrile ottenendo un precipitato che viene isolato per filtrazione ed essiccato sotto vuoto. Si ottiene il prodotto del titolo con resa 115% p/p e purezza 97%.
Per ri cristallizzazione da metanolo si ottiene un prodotto di purezza 99,5% Esempio 8 - Sintesi di Prasterone Trifluoroacetato Trillato
Ad una soluzione di Prasterone Trifluoroacetato (50 g) in metilene cloruro (0,8 Lt) si aggiunge in sequenza anidride trifluorometansolfonica (25 mL) a -10°C (± 5°C) e, a porzioni, sodio carbonato (35 g). Si lascia in agitazione per ca. 12h, poi si aggiunge acqua. La fase organica è separata e lavata con acqua e con sodio cloruro acquoso. Si concentra sotto vuoto e si aggiunge metanolo, quindi acetonitrile (rapporto metanolo/acetonitrile 2:1; ca.
300 mL) ottenendo un precipitato. Si filtra il solido, si lava con metanolo e si essicca sotto vuoto (ca. 60 g, purezza >98%).
Esempio 9 - Caratterizzazione di Prasterone Trifluoroacetato Trillato Prasterone Trifluoroacetato Triflato è un prodotto cristallino caratterizzato dal profilo di diffrazione dei raggi X delle polveri (XRPD), dallo spettro IR e dagli spettri 'H-NMR,<!3>C-NMR e<!9>F-NMR di seguito riportati.
XRPD
Il diffrattogramma XRPD è stato ottenuto impiegando la strumentazione e le condizioni di seguito descritte:
Diffrattometro : Bruker D2
Goniometro : teta/teta
Radiazione : CuKa (λ = 1.5419À)
Rivelatore : 1 -dimensionale LYNXEYE
Scansione : continua
Voltaggio : KV 30, mA 10
Intervallo scansione : 2.6- 40° 2Θ
Incremento : 0.02° 2Θ
Tempo per incremento : 53 sec
Lo spettro XRPD è sostanzialmente come riportato in Figura 1 e
comprende i picchi, a valori di angoli 2-teta (2Θ), riportati in tabella.
Tabella
Angolo (2Θ) Intensità (conta) Intensità Relativa (%)
7,26 2795 28,80
8,99 1003 10,33
10,65 335 3,45
11,40 594 6,12
12,25 3297 33,97
12,78 390 4,02
14,53 1239 12,77
16,15 7286 75,07
16,78 1666 17,17
17,71 9705 100,00
18,52 650 6,70
21,12 1457 15,01
21,34 594 6,12
22,90 6112 62,98
24,95 552 5,69
27,12 559 5,76
33,83 929 9,57
IR
Lo spettro IR (pastiglia di KBr all’ 1% ) è stato acquisito in modalità trasmittanza impiegando lo spettrofotometro Perkin Elmer Spectrum 1000 ed è riportato in Figura 2. Esso comprende bande di assorbimento caratteristiche a 2962, 1778, 1741, 1633, 1229 e 1155 cm Λ inter alia.
NMR
Gli spettri NMR sono stati acquisiti con uno spettrometro Varian Mercury 300 impiegando cloroformio deuterato come solvente.
Lo spettro<1>H-NMR è riportato in Figura 3 e mostra, tra gli altri, i seguenti spostamenti chimici δ (ppm): 5.59, m, IH; 5.44, d, J=5.5 Hz, IH; 4.81, m, IH; 1.0-2. 5, m, anello steroideo; 1.00, 1.08, s, 2 CH3.
Lo spettro<i3>C-NMR ( Attaché d Proton Test) è riportato in Figura 4 e mostra, tra gli altri, i seguenti spostamenti chimici δ (ppm): 159, 139, 2 =C; 123.1, 114.6, 2 =CH-; 157, 118, 2 CF3; 78.7, O-CH.
Lo spettro<19>F-NMR è riportato in Figura 5 e mostra, i seguenti spostamenti chimici δ (ppm): 109, 111, 2 CF3.
Claims (4)
- RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione di Abiraterone Acetato (1) comprendente la acetilazione di Abiraterone (2) con anidride acetica in assenza di basi o di catalizzatori di acetilazione.
- 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1 in cui Γ acetilazione di Abiraterone (2) è effettuata in assenza di solvente.
- 3. Procedimento secondo la rivendicazione 1 in cui Γ acetilazione di Abiraterone (2) è effettuata in un solvente aprotico.
- 4. Procedimento secondo la rivendicazione 3 in cui il solvente aprotico è un estere scelto tra etile acetato, metile acetato, isopropile acetato, butile acetato.
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Citations (2)
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---|---|---|---|---|
US6274746B1 (en) * | 2000-08-30 | 2001-08-14 | Padma Marwah | Process for allylic oxidation using metal hypochlorite and alkyl hydroperoxide |
WO2013053691A1 (en) * | 2011-10-10 | 2013-04-18 | Zach System | Process for preparing 17-substituted steroids |
-
2015
- 2015-10-27 IT ITUB2015A005309A patent/ITUB20155309A1/it unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6274746B1 (en) * | 2000-08-30 | 2001-08-14 | Padma Marwah | Process for allylic oxidation using metal hypochlorite and alkyl hydroperoxide |
WO2013053691A1 (en) * | 2011-10-10 | 2013-04-18 | Zach System | Process for preparing 17-substituted steroids |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
GASI ET AL: "Synthesis and biological evaluation of some 17-picolyl and 17-picolinylidene androst-5-ene derivatives", STEROIDS, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, NEW YORK, NY, US, vol. 72, no. 1, 18 January 2007 (2007-01-18), pages 31 - 40, XP005823376, ISSN: 0039-128X, DOI: 10.1016/J.STEROIDS.2006.10.002 * |
GERARD A. POTTER ET AL: "A CONVENIENT, LARGE-SCALE SYNTHESIS OF ABIRATERONE ACETATE [3[beta]-ACETOXY-17-(3-PYRIDYL)ANDROSTA-5,16-DIENE], A POTENTIAL NEW DRUG FOR THE TREATMENT OF PROSTATE CANCER", ORGANIC PREPARATIONS AND PROCEDURES INTERNATIONAL, vol. 29, no. 1, 1 February 1997 (1997-02-01), pages 123 - 128, XP055210361, ISSN: 0030-4948, DOI: 10.1080/00304949709355175 * |
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