CN105801650A - 制备泼尼松龙的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备泼尼松龙的方法，以二羟黄体酮脱氢物为原料，先将11位的α羟基改造为β羟基，再通过碘代、置换等反应得到泼尼松龙及其衍生物，反应式如下：
Description
技术领域
本发明涉及一种化学品的制备方法，尤其涉及一种制备泼尼松龙的方法。
背景技术
泼尼松龙是一类非常重要的皮质激素类药，作用于糖代谢，减轻肌体组织对损害性刺激所产生的病理反应。主要用于各种急性严重细菌感染，各种肾上腺皮质功能不全症等。泼尼松龙的结构式为：
现有技术中关于制备泼尼松龙及其衍生物的几条路线：
1.工艺汇编：醋酸妊娠双烯醇酮经由7步合成氢化可的松，氢化可的松生物发酵脱氢得到泼尼松龙，总收率20%左右。这种传统工艺路线长，收率低，而且由于氢化可的松生物发酵脱氢难以完全转化，且与泼尼松龙性质接近，精制时很难除去，影响了产物的纯度。
2.袁长东等（CN1361108A）以醋酸泼尼松为原料，以盐酸氨基脲为保护基，经四氢铝锂还原，水解制备泼尼松龙。水解反应收率低，副产物多，导致成本高。
3．李金禄等人（CN101397324A）和李竞（CN103387595A）都以17α-羟基-1，4，9-三烯-孕甾-3，20-二酮为起始底物，经过9，11和21位改造，得到泼尼松龙，但其11位β羟基是溴羟反应引入,还需用铬盐等还原剂脱溴，环境不友好。
发明内容
本发明的目的是为解决目前制备泼尼松龙的工艺路线长，收率低，副产物多，成本高及环境不友好的技术问题。
为了解决上述技术问题，本发明提供一种制备泼尼松龙的方法，包括如下步骤：
（1）缩酮保护反应：在反应瓶中加入醇类试剂和原甲酸三乙酯、环己烷和对甲苯磺酸,加热至回流，反应2小时，常压分馏出乙醇-环己烷共沸物，至无溶剂蒸出时补加环己烷，回流1小时，常压分馏出乙醇-环己烷共沸物，至无溶剂蒸出时，加热至100℃，减压蒸馏2小时，降温至室温，得到活性酯，氮气保护待用；氮气保护下，在反应瓶中加入二羟黄体酮脱氢物（1），加入反应溶剂和催化剂，室温下加入活性酯，缓慢加热至一定温度反应一定时间；TLC检测无原料点时停止反应，加入碱液淬灭反应，减压浓缩至无馏分蒸出，倾入冰水水析，抽滤至干，真空烘箱烘干得到缩酮保护产物（2），反应式为
；
（2）氧化反应：在反应瓶中加入缩酮保护产物（2），加入二氯甲烷，搅拌溶解，待用；在另一反应瓶中加入PCC、NaOAc和二氯甲烷，搅拌溶解；于室温下，将缩酮保护产物（2）的二氯甲烷溶液滴入反应瓶中，搅拌反应3小时；TLC检测无原料点时停止反应，将反应液经硅胶过滤除去PCC及无机盐，滤液减压浓缩至干，得到氧化产物（3），反应式为
；
（3）还原反应：于室温下，在反应瓶中加入氧化产物（3），硼氢化钾和甲醇，加热至一定温度，保温反应一定时间；TLC检测无原料点时停止反应，加入10%的盐酸调节反应液pH值至酸性，减压浓缩至无馏分蒸出，倾入冰水水析，抽滤至干，真空烘箱烘干得还原产物（4），反应式为
；
（4）碘代反应：
(a)配制碘液：在单口瓶中加入CaCl2和甲醇，搅拌溶清，避光，加入碘,搅拌30分钟以上，待用；
（b）反应瓶中加入无水CaCl2和甲醇，搅拌溶清，加入还原产物（4）和三氯甲烷，降温至0℃～10℃后加入CaO，避光，降温至一定温度下滴加碘液，滴加完后继续保温反应，TLC检测无原料点时停止反应，滴入20%氯化铵水溶液淬灭反应，减压浓缩，倾入冰水水析，抽滤至干，得到上碘产物（5a+5b），反应式为
；
（5）置换反应：在反应瓶中加入醋酸钾,丙酮，冰醋酸，水，于室温下搅拌15分钟，加入上碘产物（5a+5b），加热至回流，反应3小时，TLC检测无原料点时停止反应，减压浓缩至无馏分蒸出，倒入冰水水析，抽滤至干，真空烘箱烘干得置换产物（6），反应式为
；
（6）水解反应：碱液的配制：在反应瓶中投入甲醇和氢氧化钠，搅拌1小时溶解，备用；在另一反应瓶中加入置换产物（6）和甲醇，搅拌，氮气保护，降温至一定温度下，滴加氢氧化钠-甲醇溶液，保温反应一定时间，TLC检测无原料点时停止反应，加入冰醋酸调节pH，减压浓缩至无馏分蒸出，倾入冰水水析，抽滤至干，真空烘箱烘干得水解产物（7），反应式为
。
进一步地，步骤（1）中所述醇类试剂为乙二醇、1,3-丙二醇和新戊二醇中的一种。
进一步地，步骤（1）中所述反应溶剂为四氢呋喃和四氢吡喃中的一种。
进一步地，步骤（1）中所述催化剂为盐酸、磷酸和高氯酸中的一种。
进一步地，步骤（1）中所述二羟黄体酮脱氢物（1）与活性酯的比例为1W:0.8V～1W:1.2V。
进一步地，步骤（1）中所述二羟黄体酮脱氢物（1）的浓度为0.1～0.5mol/L。
进一步地，所述步骤（1）中，加入所述活性酯后，反应温度为20℃~30℃，反应时间为4~6小时。
进一步地，步骤（1）中所述淬灭反应所用碱液为碳酸氢钠水溶液和三乙胺中的一种，淬灭反应后反应液pH值为8～9。
进一步地，步骤（2）中所述缩酮保护产物（2）的二氯甲烷溶液浓度为0.1～0.5mol/L。
进一步地，步骤（2）中所述缩酮保护产物（2）、PCC和NaOAc的比例为1W:0.75W:0.35W～1W:1.5W:0.5W。
进一步地，步骤（3）中所述氧化产物（3）和硼氢化钾的比例为1W:0.2W～1W:0.5W，氧化产物（3）的甲醇溶液浓度为0.1～0.2mol/L。
进一步地，步骤（3）中所述反应温度为40℃～50℃,反应时间为3～5小时。
进一步地，步骤（4）中所述还原产物（4）与碘的比例为1W:0.8W～1W:1.2W。
进一步地，步骤（4）中所述反应温度为-5℃～10℃，反应时间4-6小时。
进一步地，步骤（5）中所述上碘产物（5a+5b）、醋酸钾、冰醋酸和水的比例为1W:0.5W:0.05V:0.05V～1W:1.5W:0.5V:0.5V。
进一步地，步骤（5）中所述上碘产物（5a+5b）的丙酮溶液浓度为0.1～0.5mol/L。
进一步地，步骤（6）中所述氢氧化钠-甲醇溶液浓度为0.3～0.7mol/L。
进一步地，步骤（6）中所述置换产物（6）的浓度为0.05～0.15mol/L；置换产物（6）与氢氧化钠的比例为1W:0.03W～1W:0.1W。
进一步地，步骤（6）中所述反应温度5℃～10℃，反应时间2～5小时。
不同于现有的泼尼松龙生产工艺，本发明首次以二羟黄体酮脱氢物1为原料，先将11位的α羟基改造为β羟基，再通过碘代、置换等反应得到泼尼松龙及其衍生物。不但提高了最终产物的选择性，降低了产物的杂质含量，并使其符合糖皮质激素类药品的色度标准，而且工艺路线短，收率高，成本低。
附图说明
图1是实施例1中水解产物7的HPLC图谱；
图2是泼尼松龙标准品的HPLC图谱；
图3是泼尼松龙标准品定标实施例1中水解产物7的HPLC图谱。
具体实施方式
现在结合实施例对本发明作进一步详细的说明，本发明的应用并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通都将落入本发明的保护范围。
下述实施例中，第一步的缩酮保护反应的反应式均为：
；
第二步的氧化反应的反应式均为：
；
第三步的还原反应的反应式均为：
；
第四步的碘代反应的反应式均为：
；
第五步的置换反应的反应式均为：
；
第六步的水解反应的反应式均为：
。
实施例1
第一步，乙二醇保护反应：在2000mL反应瓶中加入乙二醇（150mL,2.70mol）和原甲酸三乙酯（300mL,1.80mol）、环己烷600mL和对甲苯磺酸（1.5g,9.48mmol）,加热至回流，反应2小时，常压分馏出乙醇-环乙烷共沸物，至无溶剂蒸出时补加环己烷300mL，回流1小时，常压分馏出乙醇-环乙烷共沸物，至无溶剂蒸出时，加热至100℃，减压蒸馏2小时，降温至室温，得到活性酯，氮气保护待用。氮气保护下，在500mL反应瓶中加入二羟黄体酮脱氢物1（10g，29.1mmol），加入四氢呋喃100mL和浓盐酸10mL，室温下加入活性酯10mL，于25℃反应3小时。TLC（薄层色谱法）检测无原料点时停止反应，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，50℃减压浓缩至无馏分蒸出，倾入冰水100mL水析1小时，抽滤至干，60℃烘箱烘干得到保护产物2（10.73g，27.65mmol），摩尔收率95%，HPLC（HighPerformanceLiquidChromatography,高效液相色谱法）含量96%。
第二步，氧化反应：在250mL反应瓶中加入乙二醇保护产物2（10.73g,27.65mmol），加入二氯甲烷119mL，搅拌溶解，待用。在500mL反应瓶中加入PCC（11.92g,55.30mol）、NaOAc（5.24g,64.00mmol）和二氯甲烷200mL，搅拌溶解。于室温下，将乙二醇保护产物2的二氯甲烷溶液滴入反应瓶中，于室温下，搅拌反应3小时。TLC检测无原料点时停止反应，将反应液经硅胶过滤除去PCC及无机盐，滤液减压浓缩至干，氧化产物3（10.03g,25.99mmol），摩尔收率94%，HPLC含量95%。
第三步，还原反应：于室温下，在500mL反应瓶中加入氧化产物3（10.03g,25.99mmol），硼氢化钾（3.36g,62.0mmol）和甲醇220mL，加热至40度，保温反应4小时。TLC检测无原料点时停止反应，反应完全后加入10%的盐酸调节反应液pH至酸性，减压浓缩至无馏分蒸出，倾入冰水50mL水析，抽滤至干，70℃真空烘箱烘干得还原产物4（8.76g,25.47mmol），摩尔收率98%，HPLC含量93%。
第四步，碘代反应；(1)配制碘液：在100mL单口瓶中加入CaCl2（1.93g,17.39mmol）和甲醇20mL，搅拌溶清，避光，加入碘（8.3g,32.68mmol）,搅拌30分钟以上，待用。（2）250mL反应瓶中加入无水CaCl2（0.88g,7.93mmol）、甲醇10mL，搅拌溶清，加入还原产物4（8.76g,25.47mmol），三氯甲烷50mL，降温至0～10℃加入CaO（5.69g,101.61mmol），避光，降温至-5～0℃下滴加碘液，2.5～3小时滴完，滴加完后在-5～0℃继续反应5小时，TLC检测无原料点时停止反应，滴入20%氯化铵水溶液60mL淬灭反应，控制滴速，使反应瓶内温度不超多10℃，约40分钟滴完；0℃减压浓缩2小时，倾入冰水200mL中搅拌1小时，抽滤至干，得到上碘产物5，HPLC含量90%。
第五步，置换反应：在250mL反应瓶中加入醋酸钾（7.0g,71.43mmol）,丙酮100mL，冰醋酸0.88mL，水0.88mL，于室温下搅拌15分钟，加入上碘产物5，加热至回流，反应3小时，TLC检测无原料点时停止反应，50℃减压浓缩至无馏分蒸出，冰水100mL水析1小时，抽滤至干，50℃烘箱烘干得置换产物6（9.93g,24.71mmol），摩尔收率97%，HPLC含量93%。
第六步，水解反应：碱液的配制：在100mL反应瓶中投入甲醇20mL和氢氧化钠（0.44g，11mmol），搅拌约1小时溶解，备用。
在500mL反应瓶中加入置换产物6（9.93g,24.71mmol）和甲醇200mL，搅拌，氮气保护，降温至5～10℃，滴加氢氧化钠-甲醇溶液，滴加温度为5～10℃。滴毕后于5～10℃保温反应3小时，TLC检测无原料点时停止反应，加入冰醋酸调节pH值为6.0～6.2，减压浓缩至无馏分蒸出，倾入冰水50mL水析，抽滤至干，70℃真空烘箱烘干得水解产物7（8.45g,23.47mmol），摩尔收率95%，HPLC含量91%。
实施例2
第一步，丙二醇保护反应：（1）在2000mL反应瓶中加入1,3-丙二醇（150mL,2.08mol）、原甲酸三乙酯（150mL,0.90mol）、环己烷400mL和对甲苯磺酸（1.5g,8.71mmol）,加热至回流，反应2小时，常压分馏出乙醇-环己烷共沸物，至无溶剂蒸出时补加环己烷200mL，回流1小时，常压分馏出乙醇-环己烷共沸物，至无溶剂蒸出时，加热至100℃，减压蒸馏2小时，降温至室温，得到活性酯，氮气保护待用。（2）氮气保护下，在500mL反应瓶中加入二羟黄体酮脱氢物1（10g，29.1mmol），四氢呋喃291mL和磷酸10mL，室温下加入活性酯12mL，30℃反应6小时。TLC检测无原料点时停止反应，加入饱和碳酸氢钠水溶液，调节反应液pH至8～9，50℃减压浓缩至无馏分蒸出，倾入100mL冰水水析搅拌1小时，抽滤至干，60℃真空烘箱烘干得到丙二醇保护产物2（10.53g，26.19mmol），摩尔收率90%，HPLC含量91%；
后续步骤同实施例1。
实施例3
第一步，新戊二醇保护反应：（1）在2000mL反应瓶中加入新戊二醇（150mL,1.53mol）、原甲酸三乙酯（450mL,2.70mol）、环己烷800mL和对甲苯磺酸（4.5g,26.13mmol）,加热至回流，反应2小时，常压分馏出乙醇-环己烷共沸物，至无溶剂蒸出时补加环己烷400mL，回流1小时，常压分馏出乙醇-环己烷共沸物，至无溶剂蒸出时，加热至100℃，减压蒸馏2小时，降温至室温，得到活性酯，氮气保护待用。（2）氮气保护下，在250mL反应瓶中加入二羟黄体酮脱氢物1（10g，29.1mmol），四氢吡喃60mL和高氯酸10mL，室温下加入活性酯8mL，20℃反应4小时。TLC检测无原料点时停止反应，加入三乙胺，调节反应液pH至8～9，50℃减压浓缩至无馏分蒸出，倾入100mL冰水水析搅拌1小时，抽滤至干，60℃真空烘箱烘干得到新戊二醇保护产物2（11.51g，26.77mmol），摩尔收率92%，HPLC含量92%；
后续步骤同实施例1。
实施例4
第二步，氧化反应：（1）在500mL反应瓶中加入乙二醇保护产物2（10.73g,27.65mmol）和276mL二氯甲烷，搅拌溶解，待用。（2）在1000mL反应瓶中加入PCC（8.05g,37.34mmol）、NaOAc（3.76g,45.86mmol）和二氯甲烷200mL，搅拌溶解。于室温下，将乙二醇保护产物2的二氯甲烷溶液滴入反应瓶中，搅拌反应3小时。TLC检测无原料点时停止反应，将反应液经硅胶过滤除去PCC及无机盐，滤液50℃减压浓缩至干，得氧化产物3（9.61g,24.89mmol），摩尔收率90%，HPLC含量90%；
其他步骤同实施例1。
实施例5
第二步，氧化反应：（1）在100mL反应瓶中加入乙二醇保护产物2（10.73g,27.65mmol）和55mL二氯甲烷，搅拌溶解，待用。（2）在500mL反应瓶中加入PCC（16.10g,74.69mmol）、NaOAc（5.37g,65.42mmol）和二氯甲烷200mL，搅拌溶解。于室温下，将乙二醇保护产物2的二氯甲烷溶液滴入反应瓶中，搅拌反应3小时。TLC检测无原料点时停止反应，将反应液经硅胶过滤除去PCC及无机盐，滤液50℃减压浓缩至干，得氧化产物3（9.82g,25.44mmol），摩尔收率92%，HPLC含量93%；
其他步骤同实施例1。
实施例6
第三步，还原反应：于室温下，在500mL反应瓶中加入氧化产物3（10.03g,25.99mmol），硼氢化钾（2.01g,41.48mmol）和甲醇260mL，加热至40℃，保温反应5小时。TLC检测无原料点时停止反应，加入10%的盐酸水溶液调节反应液至酸性，减压浓缩至无馏分蒸出，倾入50mL冰水水析1小时，抽滤至干，70℃真空烘干得还原产物4（8.49g,24.69mmol），摩尔收率95%，HPLC含量91%；
其他步骤同实施例4。
实施例7
第三步，还原反应：于室温下，在250mL反应瓶中加入氧化产物3（10.03g,25.99mmol），硼氢化钾（5.02g,92.87mmol）和甲醇130mL，加热至50℃，保温反应3小时。TLC检测无原料点时停止反应，加入10%的盐酸水溶液调节反应液至酸性，减压浓缩至无馏分蒸出，倾入50mL冰水水析1小时，抽滤至干，70℃真空烘干得还原产物4（8.67g,25.21mmol），摩尔收率97%，HPLC含量92%；
其他步骤同实施例4。
实施例8
第四步，碘代反应；(1)配制碘液：在100mL单口瓶中加入CaCl2（1.93g,17.39mmol）和甲醇20mL，搅拌溶清，避光，加入碘（7.01g,27.60mmol）,搅拌30分钟以上，待用。（2）250mL反应瓶中加入无水CaCl2（0.88g,7.93mmol）、甲醇10mL，搅拌溶清，加入还原产物4（8.76g,25.47mmol），三氯甲烷50mL，降温至0～10℃加入CaO（5.69g,101.61mmol），避光，降温至-5～0℃滴加碘液，2.5～3小时滴完，滴加完后在-5～0℃继续反应6小时，TLC检测无原料点时停止反应，滴入20%氯化铵水溶液60mL淬灭反应，控制滴速，使反应瓶内温度不超多10℃，约40分钟滴完；0℃减压浓缩2小时，倾入冰水200mL中搅拌1小时，抽滤至干，得到上碘产物5，HPLC含量87%；
第五步，置换反应：在500mL反应瓶中加入醋酸钾（6.13g,62.58mmol）,丙酮255mL，冰醋酸0.61mL，水0.61mL，于室温下搅拌15分钟，加入上碘产物5，加热至回流，反应3小时，TLC检测无原料点时停止反应，50℃减压浓缩至无馏分蒸出，100mL冰水水析1小时，抽滤至干，50℃真空烘箱烘干得置换产物6（9.52g,23.69mmol），摩尔收率93%，HPLC含量90%；
其他步骤同实施例5。
实施例8
第四步，碘代反应；(1)配制碘液：在100mL单口瓶中加入CaCl2（1.93g,17.39mmol）和甲醇20mL，搅拌溶清，避光，加入碘（10.51g,41.38mmol）,搅拌30分钟以上，待用。（2）250mL反应瓶中加入无水CaCl2（0.88g,7.93mmol）、甲醇10mL，搅拌溶清，加入还原产物4（8.76g,25.47mmol），三氯甲烷50mL，降温至0～10℃加入CaO（5.69g,101.61mmol），避光，降温至5～10℃滴加碘液，2.5～3小时滴完，滴加完后在5～10℃继续反应4小时，TLC检测无原料点时停止反应，滴入20%氯化铵水溶液60mL淬灭反应，控制滴速，使反应瓶内温度不超多10℃，约40分钟滴完；0℃减压浓缩2小时，倾入冰水200mL中搅拌1小时，抽滤至干，得到上碘产物5，HPLC含量88%；
第五步，置换反应：在500mL反应瓶中加入醋酸钾（21.02g,214.5mmol）,丙酮51mL，冰醋酸7.0mL，水7.0mL，于室温下搅拌15分钟，加入上碘产物5，加热至回流，反应3小时，TLC检测无原料点时停止反应，50℃减压浓缩至无馏分蒸出，100mL冰水水析1小时，抽滤至干，50℃真空烘箱烘干得置换产物6（9.73g,24.20mmol），摩尔收率95%，HPLC含量91%；
其他步骤同实施例6。
实施例9
第六步，水解反应：（1）碱液的配制：在100mL反应瓶中投入甲醇25mL和氢氧化钠（0.30g，7.5mmol），搅拌约1小时溶解，备用。（2）在1000mL反应瓶中加入置换产物6（9.93g,24.71mmol）和甲醇495mL，搅拌，氮气保护，降温至5～10℃，滴加氢氧化钠-甲醇溶液，滴加温度为5～10℃。滴毕后保温反应5小时，TLC检测无原料点时停止反应，加入冰醋酸调节pH值为6.0～6.2，减压浓缩至无馏分蒸出，倾入50mL冰水水析，抽滤至干，70℃真空烘箱烘干得水解产物7（8.18g,22.73mmol），摩尔收率92%，HPLC含量89%；
其他步骤同实施例7。
实施例10
第六步，水解反应：（1）碱液的配制：在100mL反应瓶中投入甲醇35mL和氢氧化钠（0.99g，24.75mmol），搅拌约1小时溶解，备用。（2）在500mL反应瓶中加入置换产物6（9.93g,24.71mmol）和甲醇165mL，搅拌，氮气保护，降温至5～10℃，滴加氢氧化钠-甲醇溶液，滴加温度为5～10℃。滴毕后保温反应2小时，TLC检测无原料点时停止反应，加入冰醋酸调节pH值为6.0～6.2，减压浓缩至无馏分蒸出，倾入50mL冰水水析，抽滤至干，70℃真空烘箱烘干得水解产物7（8.27g,22.98mmol），摩尔收率93%，HPLC含量90%；
其他步骤同实施例8。
对以上各实施例中制得的产物进行质谱检测，质谱：m/z361(M+H+)，与泼尼松龙标准物进行对照，完全符合泼尼松龙的特性，即可证明所得产物为泼尼松龙。
另外，还采用药典法对本发明各实施例制得的产物进行进一步检测，以对实施例1制得的产物进行检测为例，检测结果如下：
图1是本发明实施例1制得的水解产物7的HPLC（HighPerformanceLiquidChromatography,高效液相色谱法）图谱，图2是泼泥松龙标准品的HPLC图谱，图3是泼尼松龙标准品定标实施例1中水解产物7（即泼尼松龙标准品与水解产物7混合）的HPLC图谱，两者为同一个峰，所以判断两者为同一个产物，即进一步证明本发明实施例1所得产物为泼尼松龙。
以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。
Claims (19)
1.制备泼尼松龙的方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）缩酮保护反应：在反应瓶中加入醇类试剂和原甲酸三乙酯、环己烷和对甲苯磺酸,加热至回流，反应2小时，常压分馏出乙醇-环己烷共沸物，至无溶剂蒸出时补加环己烷，回流1小时，常压分馏出乙醇-环己烷共沸物，至无溶剂蒸出时，加热至100℃，减压蒸馏2小时，降温至室温，得到活性酯，氮气保护待用；氮气保护下，在反应瓶中加入二羟黄体酮脱氢物（1），加入反应溶剂和催化剂，室温下加入活性酯，缓慢加热至一定温度反应一定时间；TLC检测无原料点时停止反应，加入碱液淬灭反应，减压浓缩至无馏分蒸出，倾入冰水水析，抽滤至干，真空烘箱烘干得到缩酮保护产物（2），反应式为
；
（2）氧化反应：在反应瓶中加入缩酮保护产物（2），加入二氯甲烷，搅拌溶解，待用；在另一反应瓶中加入PCC、NaOAc和二氯甲烷，搅拌溶解；于室温下，将缩酮保护产物（2）的二氯甲烷溶液滴入反应瓶中，搅拌反应3小时；TLC检测无原料点时停止反应，将反应液经硅胶过滤除去PCC及无机盐，滤液减压浓缩至干，得到氧化产物（3），反应式为
；
（3）还原反应：于室温下，在反应瓶中加入氧化产物（3），硼氢化钾和甲醇，加热至一定温度，保温反应一定时间；TLC检测无原料点时停止反应，加入10%的盐酸调节反应液pH值至酸性，减压浓缩至无馏分蒸出，倾入冰水水析，抽滤至干，真空烘箱烘干得还原产物（4），反应式为
；
（4）碘代反应：
(a)配制碘液：在单口瓶中加入CaCl2和甲醇，搅拌溶清，避光，加入碘,搅拌30分钟以上，待用；
（b）反应瓶中加入无水CaCl2和甲醇，搅拌溶清，加入还原产物（4）和三氯甲烷，降温至0℃～10℃后加入CaO，避光，降温至一定温度下滴加碘液，滴加完后继续保温反应，TLC检测无原料点时停止反应，滴入20%氯化铵水溶液淬灭反应，减压浓缩，倾入冰水水析，抽滤至干，得到上碘产物（5a+5b），反应式为
；
（5）置换反应：在反应瓶中加入醋酸钾,丙酮，冰醋酸，水，于室温下搅拌15分钟，加入上碘产物（5a+5b），加热至回流，反应3小时，TLC检测无原料点时停止反应，减压浓缩至无馏分蒸出，倒入冰水水析，抽滤至干，真空烘箱烘干得置换产物（6），反应式为
；
（6）水解反应：碱液的配制：在反应瓶中投入甲醇和氢氧化钠，搅拌1小时溶解，备用；在另一反应瓶中加入置换产物（6）和甲醇，搅拌，氮气保护，降温至一定温度下，滴加氢氧化钠-甲醇溶液，保温反应一定时间，TLC检测无原料点时停止反应，加入冰醋酸调节pH，减压浓缩至无馏分蒸出，倾入冰水水析，抽滤至干，真空烘箱烘干得水解产物（7），反应式为
。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中所述醇类试剂为乙二醇、1,3-丙二醇和新戊二醇中的一种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中所述反应溶剂为四氢呋喃和四氢吡喃中的一种。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中所述催化剂为盐酸、磷酸和高氯酸中的一种。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中所述二羟黄体酮脱氢物（1）与活性酯的比例为1W:0.8V～1W:1.2V。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中所述二羟黄体酮脱氢物（1）的浓度为0.1～0.5mol/L。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤（1）中，加入所述活性酯后，反应温度为20℃~30℃，反应时间为4~6小时。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中所述淬灭反应所用碱液为碳酸氢钠水溶液和三乙胺中的一种，淬灭反应后反应液pH值为8～9。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）中所述缩酮保护产物（2）的二氯甲烷溶液浓度为0.1～0.5mol/L。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）中所述缩酮保护产物（2）、PCC和NaOAc的比例为1W:0.75W:0.35W～1W:1.5W:0.5W。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（3）中所述氧化产物（3）和硼氢化钾的比例为1W:0.2W～1W:0.5W，氧化产物（3）的甲醇溶液浓度为0.1～0.2mol/L。
12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（3）中所述反应温度为40℃～50℃,反应时间为3～5小时。
13.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（4）中所述还原产物（4）与碘的比例为1W:0.8W～1W:1.2W。
14.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（4）中所述反应温度为-5℃～10℃，反应时间4-6小时。
15.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（5）中所述上碘产物（5a+5b）、醋酸钾、冰醋酸和水的比例为1W:0.5W:0.05V:0.05V～1W:1.5W:0.5V:0.5V。
16.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（5）中所述上碘产物（5a+5b）的丙酮溶液浓度为0.1～0.5mol/L。
17.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（6）中所述氢氧化钠-甲醇溶液浓度为0.3～0.7mol/L。
18.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（6）中所述置换产物（6）的浓度为0.05～0.15mol/L；置换产物（6）与氢氧化钠的比例为1W:0.03W～1W:0.1W。
19.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（6）中所述反应温度5℃～10℃，反应时间2～5小时。
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