JPH0630606B2 - 経口薬剤用に特に適した安定なスルホーアデノシル‐ｌ‐メチオニン塩 - Google Patents

経口薬剤用に特に適した安定なスルホーアデノシル‐ｌ‐メチオニン塩

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JPH0630606B2
JPH0630606B2 JP60102795A JP10279585A JPH0630606B2 JP H0630606 B2 JPH0630606 B2 JP H0630606B2 JP 60102795 A JP60102795 A JP 60102795A JP 10279585 A JP10279585 A JP 10279585A JP H0630606 B2 JPH0630606 B2 JP H0630606B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な安定なスルホ−アデノシル−Ｌ−メチオ
ニン（SAMe）塩に関する。
更に詳細には、本発明は特に経口薬剤用に適したスルホ
ン酸または長鎖硫酸エステルまたはジオクチルスルホス
クシネートのSAMe塩、並びにその製造方法に関する。ス
ルホ−アデノシル−Ｌ−メチオニン（SAMe）はメチル基
の主な生物学的ドナーであり、それ故最近重要な治療上
の応用が見い出されてきた。
上記製品の大規模な用途に関する主な問題は雰囲気温度
でさえ熱的に不安定であること、およびその製造および
精製が複雑であることである。
従って、該製品は新規で安定な塩の製造並びに工業的規
模で実施し得る製造方法の提供の両者に関する多数の特
許の主題とされてきた。
本件出願人は新規な安定な塩並びにスルホ−アデノシル
−Ｌ−メチオニンの製造方法の両者に関する或種の特許
を出願した（イタリア特許第1,043,885号、同第1,002,0
16号、同第1.002,036号および同第1,054,175号、特開昭
５８−４３９９５号）。
現在公知のSAMe塩は全て水に高濃度に可溶であり、吸湿
性で強酸性であり特に注射可能な薬剤処方物として好適
である。しかしながら経口投与用の薬剤処方物に於ける
これらの塩の広範な使用はSAMe塩特有の吸湿性に関連す
る重大な問題を伴ない、これがSAMe塩を含有する粉末の
取り扱いを困難にし、また胃腸系への貧弱な吸収に関連
する重大な問題も伴ない、これが好適な血液水準を所望
の薬理作用を得るのに達しないものにする。
しかしながら、動物試験データが使用した実験モデルの
３％〜２０％の範囲の経口投与による生体利用率を示す
という点に於いて上記の状況は未だ完全とは程遠いもの
である。
今般、本願発明者らは雰囲気温度で安定であり、水不溶
性であり、アルコール、１：１のメタノールとクロロホ
ルムの混合液、１：１のエタノールとクロロホルムの混
合物、アセトンおよびその他の極性溶媒の如き多数の有
機溶媒に可溶性であり、これが胃腸系への高吸収を可能
にし７０〜８０％程度の経口投与による生体利用率に達
せしめるという新規なSAMe塩を見い出した。
従って、これらはその非吸湿性および胃腸系への吸収の
ためＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニンを含有する経口薬
剤処方物の理想溶液を表わす。
本願発明者らまた該SAMe塩が公知の方法よりもかなり簡
便で経済的な利点をもつ新規な方法により得ることが出
来ることを見い出した。
本発明のＳＡＭｅ塩は、一般式 ＳＡＭｅ・3R(O)mSO3H （Ｉ） （式中、ｍは０又は１であり、Ｒはアルキル基、アルキ
ルフェニル基及びジオクチルスクシネート基からなる群
から選ばれ、そのそのアルキル基は８〜１８個の炭素原
子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基である） で示される。
特に、本発明の塩は前記式(I)の範囲内にあるスルホン
酸のSAMe塩、または硫酸エステルのSAMe塩、またはジオ
クチルスルホコハク酸のSAMe塩により構成され、ここで
“ジオクチルスルホコハク酸”という用語は市販品の
“ジオクチルスルホスクシネート”の遊離酸を意味す
る。
本発明のＳＡＭｅ塩の製造方法は、(a)出発酵母をスル
ホ−アデノシル−Ｌ−メチオニン（ＳＡＭｅ）で富化さ
せ、(b)該酵母細胞を溶解させ、そしてＳＡＭｅに富む
溶液（細胞溶解液）を回収し、(c)該細胞溶解液を限外
濾過により精製し、(d)該ＳＡＭｅをスルホン酸、硫酸
モノエステル又はジオクチルスルホスクシネートの遊離
酸との塩として沈殿させ、(e)該沈殿生成物を分離し、
洗浄し、そして減圧乾燥することを特徴とする、経口薬
剤用に特に適した一般式 ＳＡＭｅ・3R(O)mSO3H （式中、ｍは０又は１であり、Ｒはアルキル基、アルキ
ルフェニル基及びジオクチルスクシネート基からなる群
から選ばれ、そのそのアルキル基は８〜１８個の炭素原
子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基である） の安定なＳＡＭｅ塩の製造方法である。
本発明のSAMe塩およびその製造方法のこれらのおよびそ
の他の特徴および利点は、本発明の諸段階を実施する好
ましい方法および胃腸系に於けるSAMe塩の吸収に関する
試験結果に関する、後述の詳細な説明により一層明らか
となろう。この詳細な説明は単に説明の目的で示したも
のであり本発明を何ら限定するものではない。
本発明の方法は前記一般式(I)のSAMe塩を容易にしかも
経済的に得ることを可能にする。これに関し、該SAMe塩
は水不溶性であるので、前記のスルホン酸、または硫酸
エステルまたはジオクチルスルホスクシネートによる処
理によりSAMeを含有する細胞溶解液または相当する発酵
ブイヨンから直接沈殿させて式(I)のSAMe塩を得ること
により良好な純度でSAMe塩を得ることが出来る。
長鎖スルホン酸はそれらのナトリウム塩の形態で一部商
業的に入手出来、また次の反応に従って亜硫酸ナトリウ
ムで処理することにより相当する臭化物から容易に製造
し得る。
RBr＋Na2SO3→RSO3Na＋NaBr （式中、Ｒは前記に定義したとおりである） 長鎖硫酸エステル、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよ
びジオクチルスルホスクシネートは商業的に容易に入手
できる。
本発明の方法は次の諸段階で行なわれる。
(a)エンザイモロギア（Enzymologia）２９巻２３８頁
（１９６５年）シュレンク（Schlenk）著に記載の条件
下でサッカロミセスセレビジェ，トルロプシスユチリ
ス，カンジダユチリス等の培地にメチオニンを添加する
ことにより酵母をSAMeで富化させる段階。
(b)細胞溶解に続いてSAMeに富む溶液の回収。
上記溶解は、前記のＳＡＭｅの富化した酵母をまず水と
酢酸エチルとの３：１〜0.5：１、好ましくは1.2：１〜
0.8：１の容積比の溶液で処理することにより行なう。
使用した水−酢酸エチルの溶液の量は含水細胞量の1/20
〜1/2、好ましくは1/4〜1/5であり、処理を１５〜４５
分間、好ましくは３０分間続ける。ついで0.1Ｎ〜0.5
Ｎ、好ましくは0.35Ｎの硫酸を含水細胞重量に対し１：
１〜0.2：１、好ましくは0.5：１〜0.6：１の量で添加
する。上記処理を雰囲気温度で１〜２時間、好ましくは
1.5時間続ける。このようにして行なった細胞溶解は存
在するSAMeの殆ど１００％を溶液中に入らしめる。
(c)細胞溶解液の精製。
これは公称カットオフ（nominal cut-off）10000の膜を
用いて(b)段階からの溶解液を限外ろ過にかけることに
より行なうことが好ましく、これにより蛋白質残渣およ
び高分子量の多糖類残渣を除去せしめる。さもないとこ
れら残渣はSAMe沈殿物上に吸着により固定するであろ
う。
(d)SAMe塩の沈殿。
沈殿すべき、細胞溶解液中のSAMe１モルに対し2.5モル
〜５モル、好ましくは約3.5モルの必要なスルホン酸ナ
トリウム塩、または必要な硫酸エステル、またはジオク
チルスルホスクシネートを最少量の蒸留水に溶解し、溶
解を促進するため場合により加熱し、ついで冷却するこ
とにより水性溶液を調製する。該溶液を、沈殿すべきSA
Me１モル当り２モルの硫酸で酸性にし前記段階から得ら
れた細胞溶解液に添加して不溶性のSAMe塩を直ちに形成
し、この塩はSAMe１モル当り３モルの酸の割合で沈殿す
る。ついで反応混合物を撹拌下に３０分間保つ。
(e)ろ過と乾燥。
ろ過は通常の装置と方法により行なうことが出来る。ろ
過は加圧ろ過器または遠心分離器中で行なうことが好ま
しい。生成物を蒸留水で注意して洗浄し、好ましくは５
０℃〜２０℃の温度で１mmHg未満の残留圧力で減圧乾燥
する。
前記方法に従って操作することにより、SAMeの収率は８
０％〜９５％、得られるSAMe塩の純度は平均９９％であ
る。
本発明のSAMe塩は、それらを活性成分として単独である
いは製薬上許容し得る賦形剤および固体助剤と組合せて
含有する経口薬剤形態の使用に特に適している。
上記生成物は錠剤、プリル、カプセル、除放性カプセ
ル、除放性錠剤、抗胃液性（gastroresistant）錠剤、
香粉、シロップ、エクステンポラネアス シロップ（ex
temporaneous syrups）、除放性シロップおよびその他
調剤に通常使用される形態の如き、種々の薬剤形態で提
供し得る。
また座薬、クリームまたは軟膏の如きSAMeについては全
く新しい薬剤形態で上記の新規SAMe塩を使用することも
可能である。
前記の如く、本発明の新規SAMe塩の主な利点は現在まで
公知の水溶性SAMeと較べ胃腸系への吸収が大きいことで
ある。
上記の吸収を、前夜から断食させた１１０匹の体重２１
０ｇの雌のスプラグドウレーラットで検討した。
上記生成物は溶液または２％アラビアゴム水性懸濁液中
で投薬した。
各生成物につき、５匹のラットをエーテル麻酔して手術
して検討物質を近位空腸に導入させる。切開壁部を結紮
により閉じ、ラットを縫合する。
上記生成物を胃消息子により別の５匹のラットに経口投
薬する。
投薬開始時、投薬後１０分，２０分，４０分，６０分，
９０分，１２０分および２４０分に血液試料を尾静脈か
ら採取し、バルデサリーニ（Baldessarini）とコピン
（Kopin）の修正方法によりSAMe濃度を上記試料につき
測定する（J.Neurochem，１３巻７６９頁１９６６
年）。血漿濃度値から初期値を引いた値を時間に対して
プロットし、無限までの時間曲線下の面積を菱形および
曲線推定法（trapezium and curve extrapolation meth
od）により計算する。
得られた結果を表１に示す。表１は本発明のSAMe塩がそ
の他のSAMe塩よりもかなり高吸収であることを示す。
本発明のSAMe塩の製造方法及び該塩で調剤した薬剤処方
物の実施例を以下に示すが、これら実施例は説明のため
のものであり本発明を何ら限定するものではない。
実施例１ 一般式RSO3Naのスルホン酸ナトリウム塩の製造 蒸留水８０、９５％エタノール１０およびｎ−ブタ
ノール１０を１−ブロモテトラデカン27.7kg（１００
モル）に添加する。無水亜硫酸ナトリウム13.9kg（１１
０モル）を添加し、混合物を還流下に５日間加熱する。
反応完結時に混合物を蒸留水３００で希釈し、完全に
溶解するまで加熱し、生成物を１５℃で一夜放置し結晶
化させる。
上記のようにして得たデトラデカンスルホン酸ナトリウ
ム塩をろ別し、蒸留水５０で洗浄しついでアセトン５
０で続けて何回かに分けて洗浄する。
上記生成物をアセトン５０中に懸濁させ、５０℃に加
熱し反応中に形成したミリスチックアルコール（myrist
ic alcohol）を抽出し、冷却しろ別する。これをアセト
ンで洗浄し減圧乾燥する。
水に４０℃で１％まで可溶性で透明な無色溶液を与える
結晶性白色粉末としてテトラデカンスルホン酸ナトリウ
ム塩２４kgを得る（モル収率約８０％）。
元素分析：C14H29O3SNa １−ブロモドデカン24.5kgを使用し前記と同様に操作し
てドデカンスルホン酸ナトリウム塩21.7kgを得る。
１−ブロモヘキサデカン30.5kgを使用し、ヘキサデカン
スルホン酸ナトリウム26.3kgを得る。
最後に、１−ブロモオクタデカン33.3kgを使用してオク
タデカンスルホン酸ナトリウム塩28.5kgを得る。
実施例２ SAMeトリヘキサデカンスルホネート（Ｓ１６）の製造 シレンク（Schlenk）〔エンザイモロギア（Enzymologi
a）２９巻283頁（1965年）〕に従って、酢酸エチル２２
０および水２２０を、SAMe(6.88g／kg）で増菌した
酵母１８００kgに雰囲気温度で添加する。
エネルギー撹拌３０分後に、0.35Ｎの硫酸１０００を
添加し、更に1.5時間撹拌を続ける。
これを回転ろ過器でろ過し水洗して出発原料中に存在す
るSAMeの99.5％に相当するSAMe4.40ｇ／を含有する溶
液２８００を得る。
このようにして得たSAMe溶液（pH2.5）を10,000カット
オフの管状膜を用いる限外ろ過装置に供給する。
上記膜から出る浸透液を好適な容器に回収し、一方濃縮
物を連続的に再循環して最終容量２００とする。この
時点で、蒸留水を添加し再循環を続けSAMeを完全に抽出
する。SAMeイオン12.2kgを含有する限外ろ過した細胞溶
解液3500を得る。
別途、ヘキサデカンスルホン酸ナトリウム35kgを脱イオ
ン水２５００に５０℃で溶解し、濃硫酸６kgを添加す
る。
かくして得られた溶液を上記細胞溶解液に添加する。沈
殿が直ちに形成する。混合物を２０℃に冷却し撹拌下に
３０分間置く。沈殿を加圧ろ過器でろ別し、蒸留水３０
０で洗浄する。
これを、生成物の残留含水量が１％未満になるまで４０
℃で0.5mmHgの残留圧力で減圧乾燥器中に置く。
白色粉末３７kgを得る。これは分析によれば次の組成を
有する。
SAMe 30.2％ ヘキサデカンスルホン酸 69.6％ H2O 0.2％ これはSAMe．３ヘキサデカンスルホネート塩に相当す
る。
上記生成物は水に不溶性でメタノール、エタノールおよ
びアセトンにわずかに可溶性の白色粉末の形態である。
これは２：１のメタノール−クロロホルム混合液に２５
℃で５％まで可溶性であり無色の溶液を形成する。
アナル・バイオケミ（Anal.Biochem．）４巻１６〜２８
頁（１９７１年）に従う薄層クロマトグラフィーによれ
ば生成物は不純物を含まない。
元素分析：C15H22N6O5S・3C16H34O3S 生成物の紫外線スペクトル（１：１の水−メタノール１
００ｍ中３mg）はE1％＝106.7で259nmで最大吸収を示
す。
実施例３ SAMeトリオクタデカンスルホネート（Ｓ１８）の製造 実施例２の操作に従ってSAMeイオン12.2kgを含有する限
外ろ過した細胞溶解液３５００を得る。
オクタデカンスルホン酸ナトリウム３８kgを脱イオン水
３４００に５０℃で溶解し、濃硫酸６kgを添加する。
実施例２の操作に従って白色粉末４０kgを得る。これは
分析によれば、SAMe．３オクタデカンスルホネート塩に
相当する次の組成を有している。
SAMe 28.5％ オクタデカンスルホン酸 71.3％ H2O 0.2％ 上記生成物は水に不溶性でメタノール、エタノールおよ
びアセトンに不溶性の白色粉末の形態である。
上記生成物は１：１のメタノール−クロロホルム混合液
に２０℃で５％まで可溶性であり無色の溶液を形成す
る。アナル・バイオケミ（Anal.Biochem．）４巻，１６
〜２８頁（１９７１年）による薄層クロマトグラフィー
によれば上記生成物は不純物を含まない。
元素分析：C15H22N6O5S・3C18H38O3S 上記生成物（クロロホルム１０％，メタノール６０％，
水３０％の混合液１００ｍ中３mg）の紫外線スペクト
ルはE1％＝100.3で２５９nmで最大吸収を示す。
実施例４ SAMeトリテトラデカンスルホネート（Ｓ１４）の製造 実施例２の操作に従ってSAMeイオン12.2kgを含有する限
外ろ過した細胞溶解液３５００を得る。
テトラデカンスルホン酸ナトリウム３２kgを脱イオン水
２０００に５０℃で溶解し、濃硫酸６kgを添加する。
実施例２の操作に従って白色粉末３４kgを得る。その分
析によればSAMe．３テトラデカンスルホネートに相当す
る次の組成を有している。
SAMe 32.3％ テトラデカンスルホン酸 67.5％ H2O 0.2％ 上記生成物は水に不溶性でメタノールまたはエタノール
に５％まで可溶性であり無色の溶液を形成する白色粉末
の形態である。
アナル・バイオケミ（Anal.Biochem．）４巻，１６〜２
８頁（１９７１年）による薄層クロマトグラフィーによ
れば上記生成物は不純物を含まない。
元素分析：C15H22N6O5S・3C14H30O3S 上記生成物（１：１の水−メタノール１００ｍ中３m
g）の紫外線スペクトルはE1％＝１１４で２５９nmで最
大吸収を示す。
実施例５ SAMeトリドデカンスルホネート（Ｓ１２）の製造 実施例２の操作に従ってSAMeイオン12.2kgを含有する限
外ろ過した細胞溶解液３５００を得る。
上記細胞溶解液を、2NNaOHを添加することによりpH６に
調節した。蒸留水で注意深く洗浄したＨ+形のアンバー
ライト（Amberlite）CG５０樹脂２００を含有するカ
ラムをつくる。
上記細胞溶解液を、全操作中一定に保った600／時間
の流量で上記樹脂カラムに通す。ついで蒸留水２００ｍ
、0.1Ｍ酢酸４００および蒸留水２００を連続し
て通す。SAMeを0.25Ｎ硫酸５００で溶出する。
このようにして得た溶出物５００はSAMeイオン11.5kg
を含有する。
ドデカンスルホン酸ナトリウム23.5kgを脱イオン水１０
００に４０℃で溶解し、濃硫酸4.5kgを添加する。
かくして得られる溶液を、SAMeを含有する溶出物に添加
する。沈殿が直ちに生ずる。
上記混合物を２０℃に冷却して撹拌下に３０分間保つ。
上記沈殿物を加圧ろ過器でろ別し、蒸留水300で洗浄
する。これを、生成物の残留含水量が１％未満になるま
で0.5mmHgの残留圧力下で４０℃で減圧乾燥器中で乾燥
する。
白色粉末30.3kgを得る。その分析によればこの粉末はSA
Me・３ドデカンスルホネート塩に相当する次の組成を有
する。
SAMe 34.6％ ドデカンスルホン酸 65.2％ 水 0.2％ 上記生成物は水に不溶性でメタノール、エタノールおよ
びイソプロパノールに５％まで可溶性であり無色の溶液
を形成する白色粉末形態である。
アナル・バイオケミ（Anal.Biochem）４巻，１６〜２８
頁（１９７１年）による薄層クロマトグラフィーによれ
ば上記生成物は不純物を含まない。
元素分析：C15H22N6O5S・3C12H26O3S 上記生成物（１：１の水−メタノール１００ｍ中３m
g）の紫外線スペクトルはE1％＝122.3で２５９nmで最大
吸収を示す。
実施例６ SAMeトリラウリルスルフェート（SO12）の製造 実施例５の操作に従ってSAMeイオン11.5kgを含有する溶
出物５００を得る 商業的に入手し得る９０％のラウリル硫酸ナトリウムU.
S.P.27.7kgを蒸留水５００に溶解し、濃硫酸4.5kgを
添加する。
実施例５の操作を続け白色粉末30.6kgを得る。この粉末
は分析によればSAMe．３ラウリルスルフェート塩に相当
する次の組成を有している。
SAMe 33.3％ ラウリル硫酸 66.5％ 水 0.2％ 上記生成物は水に不溶性でメタノールおよびエタノール
に５％まで可溶性で無色の溶液を形成する白色粉末の形
態である。
アナル・バイオケミ（Anal.Biochem．）４巻，１６〜２
８頁（１９７１年）による薄層クロマトグラフィーによ
れば、上記生成物は不純物を含まない。
元素分析：C15H22N6O5S・3C12H26O4S 上記生成物（１：１の水−メタノール１００ｍ中３m
g）の紫外線スペクトルはE1％＝117.4で２５９nmで最大
吸収を示す。
実施例７ SAMeトリドデシルベンゼンスルホネート（SB12）の製造 実施例５の操作に従ってSAMeイオン11.5kgを含有する溶
出物５００を得る。
市販の８５％ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム3
5.5kgを脱イオン水６００に溶解し、濃硫酸4.5kgを添
加する。
“ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム”という用語
は、実験式C18H29O3SNaに相当する次の平均組成を有す
るアルキルベンゼンスルホン酸ナトリウムの混合物の商
品名であることに留意すべきである。
Ｃ10＝５％，Ｃ11＝４５〜５０％，Ｃ12＝３５％，Ｃ13
＝１０〜１５％，Ｃ14＜0.05％ 実施例５の操作に従ってわずかに黄色の粉末３５kgを得
る。この粉末は分析によればSAMe．３ドデシルベンゼン
スルホネート塩に相当する次の組成を有する。
SAMe ３０％ ドデシルベンゼンスルホン酸 69.8％ 水 0.2％ 上記生成物は水に不溶性でメタノールおよびエタノール
に５％まで可溶性であり透明な溶液を形成する黄色粉末
形態である。
アナル・バイオケミ（Anal.Biochem．）４巻，１６〜２
８頁（１９７１年）による薄層クロマトグラフィーによ
れば上記生成物は不純物を含まない。
元素分析：C15H22N6O5S・3C18H30O3S 上記生成物（１：１の水−メタノール１００ｍ中３m
g）の紫外線スペクトルによればE1％＝109で２５９nmで
最大吸収をもつ 実施例８ SAMeトリ“ジオクチルスルホスクシネート”の製造 実施例５の操作に従ってSAMeイオン11.5kgを含有する溶
出物５００を得る。
市販のジオクチルスルホスクシネートナトリウム塩38.5
kgを脱イオン水２０００に４０℃で溶解し、濃硫酸4.
5kgを添加する。
実施例５の操作を続け白色粉末43.5kgを得る。この粉末
は分析によればSAMe・３ジオクチルスルホスクシネート
塩に相当する次の組成を有している。
SAMe ２４％ ジオクチルスルホコハク酸 75.8％ H2O 0.2％ 上記生成物は水に不溶性でメタノールおよびエタノール
に５％まで可溶性で無色透明の溶液を形成する白色粉末
の形態である。
アナル・バイオケミ（Anal.Biochem．）４巻，１６〜２
８頁（１９７１年）による薄層クロマトグラフィーによ
れば、上記生成物は不純物を含まない。
元素分析：C15H22N6O5S・3C20H38O7S 上記生成物（１：１の水−メタノール１００ｍ中３m
g）の紫外線スペクトルはE1％＝84.4で２５９nmで最大
吸収をもつ。
実施例９ SAMeトリウンデカンスルホネートの製造 実施例５の操作に従ってSAMeイオン11.5kgを含有する溶
出物５００を得る。
ウンデカンスルホン酸ナトリウム22.5kgを水５００に
４０℃で溶解し、濃硫酸4.5kgを添加する。
実施例５の操作に従って白色粉末２９kgを得る。この粉
末は分析によればSAMe．３ウンデカンスルホネート塩に
相当する次の組成をもつ。
SAMe ３６％ ウンデカンスルホン酸 63.8％ 水 0.2％ 上記生成物は水に不溶性でメタノールおよびエタノール
に１０％まで可溶性で無色透明の溶液を形成する白色粉
末の形態である。
アナル・バイオケミ．（Anal.Biochem．）４巻，１６〜
２８頁，（１９７１年）の薄層クロマトグラフィーによ
れば上記生成物は不純物を含まない。
元素分析：C15H22N6O5S・3C11H24O3S 上記生成物（１：１の水−メタノール１００ｍ中３m
g）の紫外線スペクトルはE1％＝127で２５９nmで最大吸
収を示す。
実施例１０ SAMeトリデカンスルホネートの製造 実施例５の操作に従ってSAMeイオン11.5kgを含有する溶
出物５００を得る。
デカンスルホン酸ナトリウム21.5kgを脱イオン水４００
に４０℃で溶解し、濃硫酸4.5kgを添加する。実施例
５の操作を続け白色粉末26.6kgを得る。この粉末は分析
によればSAMe．３デカンスルホネート塩に相当する次の
組成を有している。
SAMe 37.5％ デカンスルホン酸 62.3％ 水 0.2％ 上記生成物は水に不溶性でメタノールおよびエタノール
に１０％まで可溶性であり無色透明の溶液を形成する白
色粉末の形態である。
アナル・バイオケミ（Anal.Biochem．）４巻，１６〜２
８頁（１９７１年）による薄層クロマトグラフィーによ
れば、上記生成物は不純物を含まない。
元素分析：C15H22N6O5S・3C10H22O3S 上記生成物（１：１の水−メタノール１００ｍ中３m
g）の紫外線スペクトルは、Ｅ1％＝132で２５９nmで最
大吸収を示す。
実施例１１ 胃可溶性（gastrosluble）錠剤の調剤 １００mgの錠剤は次の成分を含有する。
(a)SAMe S 16 ３３０mg SAMeイオン相当物 １００mg 架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム塩５０mg 微結晶セルロース 合計で５００mgにする量 (b)SAMe S 14 ３０９mg SAMeイオン相当物 １００mg 架橋ポリビニルピロリドン １００mg 塩化ナトリウム １００mg 微結晶セルロース 合計で６００mgにする量 (c)SAMe S 12 ２８８mg SAMeイオン相当物 １００mg 重炭酸ナトリウム ２００mg クエン酸 １００mg 実施例１２ 抗胃液性錠剤の調剤 １００mg錠剤は次の成分を含有する。
(a)SAMe S 16 ３３０mg SAMeイオン相当物 １００mg 架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム塩５０mg 微結晶セルロース 合計で５００mgにする量 セルロースアセトフタレート ２０mg ジエチルフタレート 6.4mg シリコン樹脂 3.6mg (b)SAMe S 14 ３０９mg SAMeイオン相当物 １００mg 架橋ポリビニルピロリドン １００mg 塩化ナトリウム １００mg 微結晶セルロース 合計で６００mgにする量 セルロースアセトフタレート ２０mg ジエチルフタレート 6.4mg シリコン樹脂 3.6mg (c)SAMe S 12 ２８８mg SAMeイオン相当物 １００mg 重炭酸ナトリウム ２００mg クエン酸 １００mg セルロースアセトフタレート ２０mg ジエチルフタレート 6.4mg シリコン樹脂 3.6mg 実施例１３ カプセルの調剤 １００mgカプセルは次の成分を含有する。
(a)SAMe S 18 ３５１mg SAMeイオン相当物 １００mg 乳糖 １００mg ステアリン酸マグネシウム １２mg (b)SAMe SO 12 ３００mg SAMe相当物 １００mg マニトール １００mg 乳糖 ５０mg ステアリン酸マグネシウム １２mg 実施例１４ クロノイド（chronoids）によるカプセルの調剤 クロノイドによる１００mgカプセルは次の成分を含有す
る。
(a)SAMe S 16 ３３０mg SAMeイオン相当物 １００mg 糖クロノイド ２００mg (b)SAMe S 14 ３０９mg SAMeイオン相当物 １００mg 糖クロノイド ２００mg 実施例１５ 座薬の調剤 １００mgの座薬は次の成分を含有する。
(a)SAMe S 14 ３０９mg SAMeイオン相当物 １００mg 座薬物質 合計で2.5ｇになる量 (b)SAMe S 16 ３３０mg SAMeイオン相当物 １００mg 座薬物質 合計で2.5ｇにする量 (c)SAMe S 18 ３５１mg SAMeイオン相当物 １００mg 座薬物質 合計で2.5ｇにする量
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｈ 19/167 (Ｃ１２Ｐ 19/40 Ｃ１２Ｒ 1:645）

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】(a)出発酵母をスルホ−アデノシル−Ｌ−
    メチオニン（ＳＡＭｅ）で富化させ、(b)該酵母細胞を
    溶解させ、そしてＳＡＭｅに富む溶液（細胞溶解液）を
    回収し、(c)該細胞溶解液を限外濾過により精製し、(d)
    該ＳＡＭｅをスルホン酸、硫酸モノエステル又はジオク
    チルスルホスクシネートの遊離酸との塩として沈殿さ
    せ、(e)該沈殿生成物を分離し、洗浄し、そして減圧乾
    燥することを特徴とする、経口薬剤用に特に適した一般
    式 ＳＡＭｅ・3R(O)mSO3H （式中、ｍは０又は１であり、Ｒはアルキル基、アルキ
    ルフェニル基及びジオクチルスクシネート基からなる群
    から選ばれ、そのそのアルキル基は８〜１８個の炭素原
    子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基である） の安定なＳＡＭｅ塩の製造方法。
  2. 【請求項２】出発酵母をメチオニンの添加によってＳＡ
    Ｍｅで富化させることを特徴とする、特許請求の範囲第
    １項記載の製造方法。
  3. 【請求項３】上記の富化された酵母を先ず水及び酢酸エ
    チルの溶液で処理し、次いで０．１〜０．５Ｎ、好まし
    くは０．３５Ｎの硫酸溶液で処理することによって細胞
    の溶解を行うことを特徴とする、特許請求の範囲第１項
    記載の製造方法。
  4. 【請求項４】上記の細胞溶解液を公称カットオフ１０，
    ０００の膜を用いる限外濾過にかけることによって精製
    することを特徴とする、特許請求の範囲第１項記載の製
    造方法。
  5. 【請求項５】上記の細胞溶解液を上記のスルホン酸、硫
    酸モノエステル又はジオクチルスルホスクシネートの遊
    離酸で、上記沈殿物対ＳＡＭｅのモル比が５：１〜２．
    ５：１の範囲、好ましくは３．５：１となるように処理
    することにより安定なＳＡＭｅを沈殿させることを特徴
    とする、特許請求の範囲第１項記載の製造方法。
  6. 【請求項６】上記の沈殿生成物を好ましくは加圧濾過又
    は遠心分離により分離し、蒸留水で洗浄し、好ましくは
    ５０〜２０℃の温度で１mmHg未満の残留圧力で減圧乾燥
    することを特徴とする、特許請求の範囲第１項記載の製
    造方法。
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Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1173990B (it) * 1984-05-16 1987-06-24 Bioresearch Spa Sali stabili della solfo-adenosil-l-metionina (same) particolarmente adatti per uso parenterale
IT1177373B (it) * 1984-12-06 1987-08-26 Bioresearch Spa Sali della 5'-metiltio-5'-deossiadenosina con acidi solfonici a lunga catena alchilica
IT1200589B (it) * 1985-02-14 1989-01-27 Gibipharma Spa Derivati naturali attivita farmagologica
AU2538588A (en) * 1987-10-09 1989-05-02 Mario De Rosa Lipophilic salts of s-adenosyl-l-methionine (sam) with acylated taurine derivatives
GB9211779D0 (en) * 1992-06-03 1992-07-15 Ciba Geigy Ag Amine salts
CA2122342A1 (en) * 1992-09-04 1994-03-17 Hironori Kawabata Pharmaceutical composition
US6492349B1 (en) * 1993-03-31 2002-12-10 Nutramax Laboratories, Inc. Aminosugar and glycosaminoglycan composition for the treatment and repair of connective tissue
US6255295B1 (en) 1996-12-23 2001-07-03 Nutramax Laboratories, Inc. Aminosugar, glycosaminoglycan or glycosaminoglycan-like compounds, and s-adenosylmethionine composition for the protection, treatment, repair, and reduction of inflammation of connective tissue
IT1317920B1 (it) * 2000-10-20 2003-07-15 Univ Roma S-adenosilmetionina e suoi derivati per il trattamento e laprevenzione della malattia di alzheimer.
US6759395B2 (en) 2000-12-18 2004-07-06 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals, Ltd. Soft-gelatin capsule comprising S-adenosylmethionine and a method for producing the same
AU2002228321A1 (en) * 2000-12-18 2002-07-01 Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Limited A novel soft-gelatin capsule comprising s-adenosylmethionine and a method for producing the same
US6649753B2 (en) 2001-06-07 2003-11-18 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. Stable salts of S-adenosyl-L-methionine (SAMe) and the process for their preparation
WO2002102823A1 (en) * 2001-06-14 2002-12-27 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited Stable salts of s-adenosyl-l-methionine (same) and the process for their preparation
ATE264668T1 (de) * 2001-12-12 2004-05-15 Chemistry & Health Int Bv Lagerstabile granulate, die s-adenosylmethionin enthalten, und verfahren zu ihrer herstellung
US20050272687A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-08 Hebert Rolland F Stable S-adenosyl-l-methionine
US20090012036A1 (en) * 2005-05-24 2009-01-08 Hebert Rolland F Stable S-adenosyl-L-methionine
CN101374529B (zh) * 2006-01-17 2012-08-08 三菱瓦斯化学株式会社 使s-腺苷-l-甲硫氨酸稳定化的方法以及稳定化后的组合物
US20090197824A1 (en) * 2008-01-31 2009-08-06 Methylation Sciences International Srl Extended Release Pharmaceutical Formulations of S-Adenosylmethionine
US20090088404A1 (en) * 2007-01-31 2009-04-02 Methylation Sciences International Srl Extended Release Pharmaceutical Formulations of S-Adenosylmethionine
WO2008095142A1 (en) * 2007-01-31 2008-08-07 Methylation Sciences International Srl Extended release pharmaceutical formulations of s-adenosylmethionine
US20100004191A1 (en) * 2008-07-01 2010-01-07 Rolland F Hebert Compositions of S-adenosyl-L-methionine.
US20110027342A1 (en) 2009-07-28 2011-02-03 Msi Methylation Sciences, Inc. S-adenosylmethionine formulations with enhanced bioavailability
US8329208B2 (en) 2009-07-28 2012-12-11 Methylation Sciences International Srl Pharmacokinetics of S-adenosylmethionine formulations
KR101748053B1 (ko) 2012-10-17 2017-06-15 메틸레이션 사이언시즈 인터내셔널 에스알엘 S-아데노실메티오닌 및 갈산 에스테르가 포함된 조성물
ES2824807T3 (es) 2013-01-16 2021-05-13 Hebert Sam E Llc Sales de indol-3-propionato estables de S-adenosil-L-metionina
CN103265595B (zh) * 2013-05-21 2015-12-23 南京基准生物科技有限公司 一种酿酒酵母发酵液中提取s-腺苷甲硫氨酸的方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE37913B1 (en) * 1972-08-02 1977-11-09 Bioresearch Sas Salt of s-adenosyl-l-methionine
IE39517B1 (en) * 1973-06-27 1978-10-25 Bioresearch Sas Double salts of s-adenosyl-l-methhionine
AR221676A1 (es) * 1974-07-12 1981-03-13 Bioresearch Sas Procedimiento para la preparacion de sales estables sulfonicas y/o sulfuricas de la s-adenosil-l-metionina,particularmente utiles como donadores especificos de metilo para las reacciones bioquimicas de transferencia del grupo ch3;asi como tambien las reacciones fundamentales en el metabolismo lipilico,protilico y glucidico
JPS53107485A (en) * 1977-02-28 1978-09-19 Yamasa Shoyu Co Ltd Preparation of s-adenosyl-l-methionine salt
GB2064523B (en) * 1979-12-04 1983-06-29 Kanegafuchi Chemical Ind Stable composition of s-adenosyl-l-methionine
GB2116172B (en) * 1982-02-25 1986-07-09 Nippon Zeon Co Microbial cells containing s-adenosyl methionine in high concentrations and process for production of s adenosyl methionine
IT1169773B (it) * 1983-08-24 1987-06-03 Bioresearch Spa Processo per la produzione di sali stabili della solfo-adenosil-l-metionina
JPS60102796A (ja) * 1983-11-09 1985-06-06 三洋電機株式会社 リ−ドレス部品の端子接続方法
IT1173990B (it) * 1984-05-16 1987-06-24 Bioresearch Spa Sali stabili della solfo-adenosil-l-metionina (same) particolarmente adatti per uso parenterale

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