JP3009573B2 - アミノアルギニンの分離および身体内の酸化窒素生成を遮断するための用途 - Google Patents

アミノアルギニンの分離および身体内の酸化窒素生成を遮断するための用途

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、少くとも一部分はアメ
リカ予防衛生研究所認可番号ＤＫ３７１１６の下で米国
政府の援助によりなされたものである。米国政府は本発
明に一定の権利を有するものである。本発明は生物学的
酸化窒素生成の新規な阻害剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】数１０年来ニトログリセリンは心臓血管
病の処置における血管拡張剤としてヒトに投与されてき
た。最近、そのように投与されたニトログリセリンが医
薬的に活性な代謝物である酸化窒素に身体内で変換され
ることが示された。さらに極く最近酸化窒素は内皮由来
の弛緩因子(ＥＤＲＦ類)の重要成分である正常な代謝物
としてアルギニンから生成されることが示された。ＥＤ
ＲＦ類は現在血流および血管抵抗の調節に関与すること
について集中的に研究されている。上記の研究に付随し
て、探索が身体内の酸化窒素を遮断する化合物について
行われた。この作用を得るのに用いるために発見された
化合物はＮG−メチル−Ｌ−アルギニンである[パルマ
ー,アール．エム．ジェイ他、ネーチャー(Nature、ロン
ドン)、第３３３巻、６６４−６６６頁、１９８８年]。
モルモットおよびウサギへのＮG−メチル−Ｌ−アルギ
ニンの投与は血圧を増大することが示された(アイサ
カ、ケイ他、バイオケミカル・アンド・バイオフィジイ
ク・リサーチ・コミュニケーション(Biochem. Biophys.
Res. Comm.)、第１６０巻、２号、８８１−８８６頁、
１９８９年４月２８日;ニース、デイー．デイー他、プ
ロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー
・オブ・サイエンス・ユーエスエー(Proc. Natl. Acad.
Sci. USA)、第８６巻、３３７５−３３７８頁、１９８
９年５月)。血管内皮以外に、マクロファージはまた、
それらの細胞死滅および／または細胞増殖抑制機能の成
分である酸化窒素を身体内で生成することが示された
(イエンガー、アール他、プロシーディングス・オブ・
ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・ユー
エスエー(Proc. Natl. Acad. Sci. USA)、第８４巻、６
３７３−６３７３頁、１９８７年９月)。
【０００３】
【発明の構成】本発明は有効成分として、アルギニンか
らの酸化窒素生成の阻害剤を含む、免疫反応抑制剤、お
よび生理学的に活性なＮG−アミノアルギニンまたはそ
の薬理学的に許容可能な酸付加塩を含む酸化窒素合成阻
害剤を提供する。酸化窒素生成の阻害剤は、例えばＮG
−アミノ−Ｌ−アルギニン、ＮG−メチル−Ｌ−アルギ
ニンおよびそれらの医薬として許容される酸付加塩を含
む。炎症反応の一部は免疫反応によって起こるので(ハ
リソン内科書第１１版上巻(１９８９年２月１５日、広
川書店)第２章特に第６５１頁表６２−１標題、第６５
６頁左欄第１２−２１行および第６６２頁右欄下から第
１１−２行、並びに山村雄一著免疫学(１９８２年５月
２０日、中山書店)第２３６頁標題、左欄１２−１４
行)、上記免疫反応抑制剤には免疫反応が炎症反応の一
部である場合も含まれる。
【０００４】生理学的に活性なＮG−アミノアルギニン
(ここで用語ＮGはグアニジノ窒素での置換を示す)およ
びその医薬的に許容可能な酸付加塩が身体内の酸化窒素
合成のすぐれた阻害剤を構成することが本発明により発
見された。用語「生理学的に活性なＮG−アミノアルギ
ニン」は本明細書でＮG−アミノ−Ｌ−アルギニンおよ
びＮG−アミノ−Ｄ,Ｌ−アルギニンからなる群より選ば
れたＮG−アミノアルギニンを意味するのに用いられ
る。Ｄ,Ｌ−化合物において、ＮG−アミノ−Ｌ−アルギ
ニン部分のみが生理学的に活性である。
【０００５】ＮG−アミノ−Ｌ−アルギニンはペプチド
の化学的合成に用いられるＮG−ニトロ−Ｌ−アルギニ
ンの還元的脱保護における副産物として報告された。し
かし、上記のものまたは医薬的に純粋な形でのＮG−ア
ミノ−Ｄ,Ｌ−アルギニンの製造および分離についての
報告は知られていない。ここに記載した本発明は上記の
製造および分離を意図している。
【０００６】すなわち、新規であると考えられる本発明
の組成物は、医薬的に純粋な生理学的に活性なＮG−ア
ミノアルギニンまたはその医薬的に許容可能な酸付加塩
である。用語「医薬的に純粋な」は９９.９＋％純度(水を
除いた成分での)意味するために本明細書で用いられ
る。
【０００７】生理学的に活性なＮG−アミノアルギニン
の製造および分離のためのここに記載した本発明の方法
は:(a)ＮG−ニトロ−Ｌ−アルギニンまたはＮG−ニトロ
−Ｄ,Ｌ−アルギニンを還元して生理学的に活性なＮG−
アミノアルギニンおよびアルギニンの混合物を生成する
こと;(b)アルギナーゼにより上記の混合物を処理してそ
の中のアルギニンをオルニチンに変換し生理学的に活性
なＮG−アミノアルギニンおよびオルニチンの混合物を
生成すること;(c)段階(b)により生成される混合物から
医薬的に純粋で生理学的に活性なＮG−アミノアルギニ
ンを分離することの段階を含む。
【０００８】段階(c)の分離は、クロマトグラフィによ
るかまたはフラビアン酸塩としてのＮG−アミノアルギ
ニンの結晶化によって簡単に行われる。阻害を必要とす
る対象における酸化窒素合成の阻害のための本明細書に
記載する方法は、上記の対象に酸化窒素合成を阻害する
量の生理学的に活性なＮG−アミノアルギニンまたはそ
の医薬的に許容可能な酸付加塩を投与することを含む。
用語「対象」はアルギニンからの酸化窒素生成が起るよう
な、ヒトを含んでいる全ての哺乳動物を意味するために
本明細書で用いられる。この方法は予防および治療の用
途を意図している。
【０００９】酸化窒素の生合成、代謝または生理学的役
割を解明するかまたは制御するための、分離した器官、
無傷の細胞、細胞ホモジェネートおよび組織ホモジェネ
ートによる研究を含めたイン ビトロの研究におけるア
ルギニンからの酸化窒素生成の遮断のための本発明の方
法は、上記の器官、細胞、またはホモジェネートを含ん
でいる培地に生理学的に活性なＮG−アミノアルギニン
またはその医薬的に許容可能な酸付加塩を酸化窒素生成
を阻害するのに充分な濃度で添加することを含む。
【００１０】先に示したように、本発明の組成物は医薬
的に純粋で生理学的に活性なＮG−アミノアルギニンま
たはその医薬的に許容可能な酸付加塩が構成する。遊離
塩基形のＮG−アミノ−Ｌ−アルギニンは下記構造式を
有している。
【化１】
【００１１】遊離塩基形のＮG−アミノ−Ｄ,Ｌ−アルギ
ニンは５０％ＮG−アミノ−Ｌ−アルギニンおよび下記
構造式を有している５０％ＮG−アミノ−Ｄ−アルギニ
ンから成っている。
【化２】
【００１２】医薬的に許容可能な酸付加塩は高いｐｋａ
をもつ窒素において最初に生成し、たとえば塩酸、硫
酸、酢酸、グルコン酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸
およびクエン酸付加塩を包含する。それらは当業界では
周知の方法により生成される。
【００１３】次に医薬的に純粋で生理学的に活性なＮG
−アミノアルギニンを製造し、分離する方法を述べる。
ＮG−ニトロアルギニン出発物質は、ＮG−アミノ−Ｌ−
アルギニンの製造の場合ＮG−ニトロ−Ｌ−アルギニン
であり、ＮG−アミノ−Ｄ,Ｌ−アルギニンの製造の場合
ＮG−ニトロ−Ｄ,Ｌ−アルギニンである。ＮG−ニトロ
−Ｌ−アルギニンは既に市販されている。ＮG−ニトロ
−Ｄ,Ｌ−アルギニンはＤ,Ｌ−原料から出発する点を除
いてＮG−ニトロ−Ｌ−アルギニンと同じ方法で製造さ
れる。ＮG−ニトロ−Ｌ−アルギニンが出発物質である
場合、段階(a)の生成物はＮG−アミノ−Ｌ−アルギニン
およびＬ−アルギニンの混合物である。ＮG−ニトロア
ルギニンの還元は適当な還元触媒(たとえば、白金炭
素、酸化白金、パラジウム炭素および還元方法に周知の
他の触媒)の存在下で過剰の水素ガスを用いる溶液中の
反応により容易に行われる。適当な溶媒は水性酸、たと
えば１５％水性酢酸である。還元反応は室温で容易に行
われるが、たとえば０℃−１００℃またはより高い範囲
内にある温度が用いられ得る。加減反応は４０ポンド／
平方インチの圧力で容易に進むが、１−２０００ポンド
／平方インチの範囲内にある圧力で行われ得る。
【００１４】段階(b)において、Ｌ−アルギニンはＬ−
オルニチンに変換されるか、またはＤ,Ｌ−アルギニン
はＤ,Ｌ−オルニチンに変換される。段階(b)のため、段
階(a)の触媒は、たとえば濾過することにより除去さ
れ、溶媒は、たとえば減圧下ロータリー蒸発により除去
される。生成する残留物は水に溶解され、わずかにアル
カリpＨ、たとえば塩基たとえばＮaＯＨの添加による８
−１０の範囲内にあるpＨに調節される。次にアルギナ
ーゼ(市販品を容易に入手できる)が、たとえば０.５−
５mg／ＮG−ニトロアルギニン出発物質gの範囲内にある
濃度で添加される。反応は、たとえば２０℃−４０℃で
８−１２時間、好ましくは３７℃で一晩中の培養により
行われる。反応の終了時にアルギナーゼはたとえば熱変
性および遠心分離または濾過により除去され、生成した
生成物は段階(c)に付される。
【００１５】段階(c)のクロマトグラフィ分離は強酸性
陽イオン交換樹脂(たとえば、水素またはナトリウム塩
の形でのダウェックス５０)および中程度から強い塩基
性溶液、たとえば水と希水酸化アンモニウムとの間に形
成される勾配による溶出により容易に行われる。画分は
集められ、高速液体クロマトグラフィ(以下ＨＰＬＣ)に
より分析される。適当な画分はプールされ、オルニチン
−およびアルギニン−を欠く生成物がたとえばロータリ
ー蒸発により分離される。
【００１６】フラビアン酸塩としてのＮG−アミノアル
ギニンの結晶化を含んでいる段階(c)の実施態様につい
て述べると、これは、pＨが約３.８になるまで、フラビ
アン酸(たとえば、６−１０gms／１００ml)の水溶液を
添加すること、たとえば２−１０℃に冷却することおよ
び、たとえば濾過により生成される黄色沈澱物を集める
ことにより行われる。沈澱物は好ましくＮaＯＨおよび
ＨＣlにより連続的にpＨを上げ下げすることにより再晶
出され、医薬的に純粋なＮG−アミノアルギニンの溶液
は、再結晶したフラビアン酸塩から、強塩基陰イオン交
換樹脂(たとえば、ダウェックス５０)の懸濁物と共に上
記の塩を撹拌して、フラビアン酸を結合し、ＮG−アミ
ノアルギニンを放出することにより製造される。フラビ
アン酸を結合した樹脂は、たとえば濾過することにより
分離される。医薬的に純粋で生理学的に活性なＮG−ア
ミノアルギニン生成物は蒸発することまたは他の方法で
濾液を乾燥することにより固体として回収される。
【００１７】次に、上記の阻害を必要とする対象に酸化
窒素合成を阻害する量の生理学的に活性なＮG−アミノ
アルギニンまたはその酸付加塩を投与することを含む発
明のイン ビボの方法を述べる。
【００１８】対象の１群は病理学的に低血圧をもつもの
を含む。この群の中の１組は自然発症的低血圧症をもつ
ものである。この群の中の他の組は薬剤誘発低血圧症を
もつものである。この場合に、本発明の方法に従った併
用は、そうでなければ許容不可能な副作用をもつ薬剤の
使用を可能にする。
【００１９】さらにこの群の中の他の組はショック(毒
物ショック症候群を包含している)にかかっているもの
である。速達便により１９８９年９月１３日に提出した
“インヒビション・オブ・システミック・ハイポテンシ
ョン・プロデュースド・バイ・バイオロジック・レスポ
ンス・モデファイアズ"と題するロバート・ジー・キル
ボルン、スティーブン・エス・グロス、オウエン・ダブ
リュー・グリフィスおよびロバート・レヴィの出願を引
用する。キルボルンらの出願は本明細書で請求したもの
を含めた化合物の全身性低血圧症阻害用途を包含する。
【００２０】対象の他の群は、酸化窒素生成の下向き調
節が有用である免疫障害患者、たとえば自己免疫障害患
者、または移植を目的とする治療的免疫抑制患者を含
む。次に投与用量を述べると、これは目的とする効果お
よび個々の対象の敏感性により異なる。たとえば、血圧
を上昇させるには、血圧を効果的に上昇させる量が投与
される。免疫抑制を必要とする疾患には、免疫抑制に有
効な量が投与される。一般に、１０マイクログラム／kg
−１００mg／kg、好ましくは１−１０mg／kgの用量範囲
が有用である。ＮG−アミノ−Ｄ,Ｌ−アルギニンについ
ては、用量はＮG−アミノ−Ｌ−アルギニンについての
倍である。
【００２１】投与は、たとえば経口または非経口経路に
より容易に行われる。生理学的に活性なＮG−アミノア
ルギニンは代表的な賦形剤、香料等と併用して容易に投
与される。以下本明細書でのイン ビトロの方法を述べ
る。代表的な媒質は心臓かん流媒質、組織培養媒質、細
胞または組織のホモジェネートと共に用いられる培養媒
質または精製蛋白質を包含する。処置する器官は代表的
に血管、肺臓または腎臓である。無傷の細胞は血管内皮
細胞またはマクロファージを包含する。ホモジェネート
は、たとえば心臓、血管、神経または他の組織および細
胞からのものであり得る。生理学的に活性なＮG−アミ
ノアルギニンまたはその塩は１ナノモル−３００ミリモ
ルの範囲内にある濃度で媒質に添加される。以下本発明
を実施例により説明する。
【００２２】
【実施例】
実施例Ｉ ４.３８(２０mmol)ＮG−ニトロ−Ｌ−アルギニン(シグ
マ ケミカルズ)を酸化白金０.１gmを含む１５％水性酢
酸２５mlに溶解した。反応を４０ポンド／平方インチＨ
2圧および室温で約６０時間行った。触媒をアルゴン下
で濾過により除去し、濾液を減圧下でロータリー蒸発し
て油状物にした。分析は５５％ＮG−アミノ−Ｌ−アル
ギニンおよび４５％Ｌ−アルギニンを示した。溶液をＮ
aＯＨでpＨ９.５に調節し、アルギナーゼ５mg(１０５０
国際単位)を添加した。生成する溶液を一晩中３７℃で
インキュベートした。この処理の後、溶液はＮG−アミ
ノ−Ｌ−アルギニンおよびＬ−オルニチンを含んでいた
が、Ｌ−アルギニンを含まなかった。５−１０分間１０
０℃に溶液を加熱することによりアルギナーゼを変性
し、濾過により除去した。フラビアン酸水溶液(１００m
l中に６.２８gm)をpＨが約３.８で、沈澱が生成しはじ
めるまで添加した。溶液を一晩中４０℃に冷却して、生
成物の沈澱を完了し、沈澱物を濾過により集めた(約３.
０gm)。固体を１ＭＮaＯＨの滴下により熱湯(１００ml)
に再溶解した。pＨ３.８へのＨＣl溶液の添加はＮG−ア
ミノ−Ｌ−アルギニン−フラビアン酸塩の結晶の形成を
起した。４時間４℃での溶液の冷却後、黄色の結晶を濾
過により集め、逐次無水アルコールおよびエチルエーテ
ルで洗浄した。生成物(２.４gm)は、純度の高いＮG−ア
ミノ−Ｌ−アルギニン−フラビアン酸塩(Ｃ16Ｈ21Ｎ7Ｏ
10Ｓに対する計算値:Ｃ＝３８.２％;Ｈ＝４.２％;Ｎ＝
１９.５％。実験値:Ｃ＝３８.４％;Ｈ＝４.２％;Ｎ＝１
９.５％)であった。モノフラビアン酸塩を１００℃で水
１００mlに懸濁し、ダウェックス１(ＯＨ-)(強塩基イオ
ン交換樹脂)１０gmを添加した。５時間１００℃で撹拌
後、上澄液は透明となり、全ての黄色のフラビアン酸は
ダウェックス１樹脂に結合した。樹脂を濾過により除去
し、澄明な濾液を減圧でロータリー蒸発により濃縮し油
状物にした。油状物をエタノール５０mlに溶解し、エタ
ノールを減圧で蒸発した。エタノールの添加および除去
を再三くり返し、次いでエチルエーテル５０mlを同様に
添加し、除去した。固体状残留物を１２時間Ｐ2Ｏ5で高
真空下で乾燥した。収量は純粋な(９９.９＋％純度)ＮG
−アミノ−Ｌ−アルギニン(出発ＮG−ニトロ−Ｌ−アル
ギニンを基にした３５％の収率)１.２mgであった。
【００２３】実施例II ＮG−ニトロ−Ｌ−アルギニン(４.３８gm)を実施例Ｉに
記載のようにＬ−アルギニンおよびＮG−アミノ−Ｌ−
アルギニンの混合物に還元し、アルギナーゼで処置し
た。アルギナーゼを欠く溶液を乾固するまで蒸発し、乾
燥した残留物を水１０mlに溶解し、生成する溶液をダウ
ェックス５０(Ｈ+)樹脂のカラム(２.５×４５cm)に適用
した。樹脂を水(５００ml)により、次いで水１リットル
と２Ｍ水酸化アンモニウム１リットルとの間に形成した
直線状勾配により洗浄した。２５mlの画分を集め、オル
ニチンおよび／またはＮG−アミノ−Ｌ−アルギニンの
それらの含量について分析した。純粋なＮG−アミノ−
Ｌ−アルギニンを含有している画分をプールし、減圧で
乾固するまでロータリー蒸発した。半結晶性残留物をＰ
2Ｏ5で真空下乾燥した。乾燥後、白色の固体(１.５gm)
は９９.９＋％純度のＮG−アミノ−Ｌ−アルギニンであ
った。
【００２４】実施例III 体重５００gmの雄のハートレイ系モルモットをペントバ
ルビタールナトリウムで麻酔にかけ(５０mg／kg腹腔
内)、気管カニューレを挿入する。左頸動脈をカニュー
レ挿入し、生理学的圧力変換器に連結する。血圧の追跡
をフィジオグラフで表す。心搏拡張期の血圧を生理食塩
水、ＮG−メチル−Ｌ−アルギニン(０.１,１または１０
mg／kg体重)またはＮG−アミノ−Ｌ−アルギニン(０.
１,１または１０mg／kg体重)の静脈投与によりモニター
する。別個のモルモットを各々の化合物に対して用い
る。薬剤投与５分後、１mg／kgおよび１０mg／kgＮG−
メチル−Ｌ−アルギニンが、それぞれ血圧１０および２
５mmＨgを増大したのに対して生理食塩水および０.１mg
／kgＮG−メチル−Ｌ−アルギニンは血圧に影響を及ぼ
さない(アイサカ、ケイ他、前掲の８８２頁)。０.１,１
および１０mg／kg ＮG−アミノ−Ｌ−アルギニンの投
与５分後、心搏拡張期の血圧は、それぞれ１０,２０お
よび４０mmＨg増大する。
【００２５】実施例IV 血管の弛緩をモルモットの大動脈または肺動脈から取っ
た分離した輪を用いて好便に研究する。上記の輪へのア
セチルコリンの添加はＬ−アルギニンから酸化窒素の合
成を引き起し、生成した酸化窒素は脈管輪の血管緊張力
を制御している平滑筋細胞の弛緩を引き起す。酸化窒素
生成の阻害はアセチルコリンの弛緩作用を減退する。こ
のイン ビトロ系は過度の血管の弛緩により化学的に誘
発した低血圧症を研究するのに好適なモデルである。
【００２６】モルモットの大動脈および肺動脈の輪のア
セチルコリン仲介弛緩に及ぼすＮG−アミノ−Ｌ−アル
ギニンの影響をサクマ、アイ他、プロシーディングス・
オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス
・ユーエスエー第８５巻、８６６４−８６６７頁(１９
８８年)に記載した方法により記載通り測定した。アセ
チルコリンの用量は１０-8−１０-5Ｍの範囲である。Ｎ
G−アミノ−Ｌ−アルギニンを０.３マイクロモル、１０
マイクロモルおよび３０マイクロモルの用量で添加し
た。ＮG−アミノ−Ｌ−アルギニンの無い場合、１０-8,
１０-7,１０-6および１０-5Ｍの用量でのアセチルコリ
ンは、それぞれ約１０％,２３％,４３％および５８％の
弛緩を引き起した。３マイクロモルのＮG−アミノ−Ｌ
−アルギニンが有る場合での同じ実験は０％,０％,５％
および１９％の弛緩を得た。ＮG−アミノ−Ｌ−アルギ
ニンの濃度を１０マイクロモルまたは３０マイクロモル
に増大した場合、１０-6Ｍアセチルコリンにより誘発し
た弛緩の範囲は１％未満で、１０-5Ｍアセチルコリンに
より起った範囲は１０％未満であった。それより低用量
のアセチルコリンは１０マイクロモルまたは３０マイク
ロモルＮG−アミノ−Ｌ−アルギニンのある場合に弛緩
を起さなかった。結果は、アセチルコリン支配の血管の
弛緩が大部分Ｌ−アルギニンからの酸化窒素生成による
もので、ＮG−アミノ−Ｌ−アルギニンによって阻害さ
れることを示す。上記の研究がイン ビボの低血圧症に
対する好適なモデルであるから、結果はまた酸化窒素仲
介血管の弛緩による低血圧を上昇させることについての
ＮG−アミノ−Ｌ−アルギニンのイン ビボの有用性を
示す。
【００２７】同じ研究において、血管輪弛緩の同程度の
阻害を起すのにＮG−アミノ−Ｌ−アルギニンの上にし
た用量よりも５−１０倍高い濃度のＮG−メチル−Ｌ−
アルギニンが必要であった。等モル量のＮG−ニトロ−
Ｄ,Ｌ−アルギニンを実施例ＩまたはIIにおけるＮG−ニ
トロ−Ｌ−アルギニンに置換する場合、純粋なＮG−ア
ミノ−Ｄ,Ｌ−アルギニンを得る。
【００２８】実施例IIIおよびIVにおいて、ＮG−アミノ
−Ｄ,Ｌ−アルギニンを用量または濃度を２倍にしてＮG
−アミノ−Ｌ−アルギニンに置換する場合、実質的に心
搏拡張期の血圧増大の同等の結果および血管輪の弛緩の
阻害を得る。本発明の具体例の多くの変形は当業者に明
らかである。すなわち、本発明の実施態様は請求範囲に
より定義される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 37/06 Ａ６１Ｋ 31/00 ６３７Ｄ 43/00 ６４３Ｂ Ｃ０７Ｃ 281/16 Ｃ０７Ｃ 281/16 (56)参考文献 特表 平５−500659（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/195 A61K 31/00 C07C 281/16

Claims (5)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 アルギニンからの酸化窒素生成の阻害剤
    を有効成分とする、治療を要する免疫反応の抑制剤。
  2. 【請求項２】 自己免疫疾患の患者に使用する、請求項
    １記載の剤。
  3. 【請求項３】 移植を行った患者に使用する、請求項１
    記載の剤。
  4. 【請求項４】 阻害剤がＮG−アミノ−Ｌ−アルギニン
    またはその医薬的に許容可能な酸付加塩である、請求項
    １記載の剤。
  5. 【請求項５】 阻害剤がＮG−メチル−Ｌ−アルギニン
    である、請求項１記載の剤。
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