FI85288C - Foerfarande foer framstaellning av stabila sulfoadenosyl-l-metionin (same)-salter. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av stabila sulfoadenosyl-l-metionin (same)-salter. Download PDFInfo
- Publication number
- FI85288C FI85288C FI851953A FI851953A FI85288C FI 85288 C FI85288 C FI 85288C FI 851953 A FI851953 A FI 851953A FI 851953 A FI851953 A FI 851953A FI 85288 C FI85288 C FI 85288C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- same
- salts
- water
- methionine
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/911—Microorganisms using fungi
- Y10S435/921—Candida
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/911—Microorganisms using fungi
- Y10S435/94—Saccharomyces
- Y10S435/942—Saccharomyces cerevisiae
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
Description
1 85288
Menetelmä pysyvien sulfoadenosyyli-L-metioniini (SAMe)-suolojen valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä pysyvien sulfoade-5 nosyyli-L-metioniini (SAMe)-suolojen valmistamiseksi, jotka ovat erityisen sopivia farmaseuttiseen käyttöön ja joilla on yleinen kaava: SAMe. 3R( 0 )m( S03H) (I), 10 jossa m voi olla 0 tai 1 ja R on alkyyli, fenyylialkyyli tai dialkyylisukkinat-2-yyli, joissa alkyyliketju(t) on (ovat) suoria tai haarautuneita ja sisältävät 8-18 hiiliatomia, ja erityisesti triheksadekaanisulfonihapon, 15 trioktadekaanisulfonihapon, tritetradekaanisulfonihapon, trilauryylirikkihapon, tridodekyylibentseenisulfonihapon, triundekaanisulfonihapon, tridekaanisulfonihapon SAMe-suolojen valmistamiseksi.
Erityisesti keksinnön kohteena on siis sulfonihap-20 pojen tai pitkäketjuisten rikkihappoestereiden tai diok- tyylisulfosukkinaatin SAMe-suoloja, jotka ovat erityisen sopivia farmaseuttiseen käyttöön suun kautta, sekä niiden valmistusmenetelmä.
Sulfoadenosyyli-L-metioniini (SAMe) on metyyliryh-25 mien biologinen pääluovuttaja, mistä syystä sille on viime aikoina löytynyt tärkeitä terapeuttisia käyttömahdollisuuksia.
Pääongelmia, jotka liittyvät tämän tuotteen suur-mittakaavaiseen käyttöön ovat sen lämmönkestämättömyys 30 jopa ympäristön lämpötilassa sekä sen valmistuksen ja puhdistamisen monimutkaisuus.
Tämä tuote on sentähden ollut lukuisten patenttien kohteena, jotka kohdistuvat sekä uusien pysyvien suolojen valmistukseen että valmistusmenetelmien saamiseen, joita -·· 35 voidaan toteuttaa teollisessa mittakaavassa.
2 85288 Tämän patentin hakija on jättänyt erilaisia patenttihakemuksia, jotka koskevat sekä uusia pysyviä suoloja että valmistusmenetelmiä sulfoadenosyyli-L-metioniinia varten (IT-patentit 1 043 885, 1 002 016, 1 002 036 ja 5 1 054 175; IT-patenttihakemukset 23603A/81 ja 22622A/83).
Nykyisin tunnetut SAMe-suolat ovat erittäin vesiliukoisia, hygroskooppisia, vahvasti happamia ja erityisen sopivia injektoitavia farmaseuttisia valmisteita varten. Näiden suolojen laajaan käyttöön farmaseuttisissa valmis-10 teissä suun kautta annettaviksi liittyy kuitenkin vakavia ongelmia, jotka kytkeytyvät SAMe-suolojen erityisen hygroskooppiseen luonteeseen, mikä tekee vaikeaksi käsitellä niitä sisältäviä jauheita, ja SAMe:n huonoon absorptioon maha-suolistoalueella, mikä ei salli sopivien he-15 maattisten tasojen saavuttamista vaaditun farmakologisen vaikutuksen aikaansaamiseksi.
Tässä mielessä tilanne paranee olennaisesti käyttämällä mahankestäviä valmisteita, jollaisia hakija on jo patentoinut (IT-patenttihakemus 22621A/83).
20 Tilanne on kuitenkin vielä kaukana täydellisestä sikäli, että koearvot eläimillä osoittavat suun kautta annettaessa biokäytettävyyttä 3 %:sta 20 %:iin käytetystä koemallista riippuen.
Nyt on keksitty uusia SAMe-suoloja, jotka ovat py-25 syviä ympäristön lämpötilassa, liukenemattomia veteen ja liukoisia moniin orgaanisiin liuottimiin kuten alkoholei-hin, metanoli/kloroformi-l:l-seoksen, etanoli/kloroformi-l:l-seokseen, asetoniin sekä muihin keskipolaarisiin liuottimiin, jotka sallivat suuren absorption maha-suolis-30 toalueella biokäytettävyyden saavuttamiseksi, joka suun kautta annettaessa on suuruusluokaltaan niinkin suuri kuin 70-80 %.
Nämä edustavat sentähden ihanneratkaisua suun kautta annettaville farmaseuttisille valmisteille, jotka si-: 35 sältävät S-adenosyyli-L-metioniinia, niiden ei-hygroskoop- 3 85288 pisen luonteen ja suuren absorption ansiosta maha-suolistoalueella.
On myös keksitty, että näitä SAMe-suoloja voidaan saada uudella menetelmällä, jolla on huomattavia etuja 5 yksinkertaisuudessa ja taloudellisuudessa tunnettuihin menetelmiin verrattuina.
Uusia pysyviä SAME-suoloja luonnehditaan seuraaval-la yleisellä kaavalla: 10 SAMe. 3R( O )B( S03H) (I), jossa m voi olla 0 tai 1 ja R on alkyyli, fenyylialkyyli tai dialkyylisukkinat-2-yyli, joissa alkyyliketju(t) on (ovat) suoria tai haarautuneita ja sisältävät 8-18 15 hiiliatomia.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten SAMe-suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että a) lähtöhiiva, joka on Saccharomyces cerevisiae, Torulopsis utilis, Candida utilis, rikastetaan SAMe:llä 20 lisäämällä metioniinia b) vaiheesta a) saadut solut hajotetaan käsittelemällä niitä ensin vedellä ja etyyliasetaatilla tilavuussuhteessa 1:1 ja sitten 0,1 N - 0,5 N, edullisesti 0,35 N rikkihappoliuoksella ja suodattamalla solulysaatti pyörösuodattimen läpi, jolloin suodos pes-25 tään vedellä, c) vaiheesta b) saatu solulysaatti puhdistetaan ultrasuodatuksella, käyttäen membraaneja, joiden nimellinen cut off on 10 000, d) SAMe-suola seostetaan käsittelemällä solulysaatti jollakin em. hapoista siten, että hapon moolisuhde SAMe:en on 5:1 - 2,5:1, e) saostettu 30 tuote erotetaan painesuodattimen avulla, se pestään tislatulla vedellä ja kuivataan tyhjössä noin 40 eC:n lämpötilassa ja noin 0,5 mm Hg:n jäämäpaineessa.
Kaavan I mukaisten SAMe-suolojen lisäominaisuudet ja edut ja niiden valmistusmenetelmä käyvät selvemmin ilmi : 35 seuraavasta yksityiskohtaisesta selostuksesta, joka koskee 4 85288 edullisia menettelytapoja menetelmän eri vaiheiden toteuttamiseksi sekä testien tuloksia SAMe-suolan absorptiosta maha-suolistoalueella, ja se annetaan ainoastaan ei-ra-joittavassa valaisemistarkoituksessa.
5 Keksinnön mukainen menetelmä tekee mahdolliseksi edellä mainitun yleisen kaavan I mukaisten SAMe-suolojen saamisen helposti ja taloudellisesti. Koska nämä SAMe-suo-lat ovat veteen liukenemattomia, niitä voidaan saada hyvällä puhtausasteella suoraan seostamalla solulysaateista 10 tai samanarvoisista SAMera sisältävistä fermentoimis-liemistä, käsittelyn avulla sulfonihapoilla tai rikkihapon estereillä tai dioktyylisulfosukkinaatilla, kuten edellä määriteltiin, kaavan I mukaisten SAMe-suolojen saamiseksi .
15 Pitkäketjuisia sulfonihappoja on osittain saata vissa kaupallisesti natriumsuolojensa muodossa tai vaihtoehtoisesti niitä voidaan helposti valmistaa vastaavista bromideista käsittelemällä natriumsulfiitilla seuraavan reaktion mukaisesti: 20 RBr + Na2S03-± RS03Na + NaBr, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä.
25 Pitkäketjuisia rikkihapon estereitä, esimerkiksi natriumlauryylisulfaattia ja dioktyylisulfosukkinaattia on helposti kaupallisesti saatavissa.
Menetelmä toteutetaan seuraavien vaiheiden mukaisesti : 30 a) hiiva rikastetaan SAMe:llä lisäämällä metioniinia hiivojen Saccharomyces cerevisiae, Torulopsis utilis, Candida utilis jne. viljelyihin Schlenkin, Enzymologia 29, 238 (1965) selostamissa olosuhteissa; b) soluhajotus, jota seuraa SAMe-rikastetun liuoksen (solulysaatin) talteenot- 35 to: hajoittaminen suoritetaan käsittelemällä rikastettua 5 85288 hiivaa ensin veden ja etyyliasetaatin liuoksella tilavuus-suhteessa 3:1 - 0,5:1, edullisesti 1,2:1 - 0,8:1; käytetty vesi/etyyliasetaatti-liuosmäärä on 1/20-1/2, edullisesti 1/4-1/5 osaa kosteiden solujen painosta, ja käsittelyä 5 jatketaan 45 minuuttia, edullisesti 30 minuuttia. Sitten lisätään 0,1 M - 0,5 N, edullisesti 0,35 N, rikkihappoa määrässä 1:1 - 0,2:1, edullisesti 0,5:1 - 0,6:1, suhteessa kosteiden solujen painoon. Käsittelyä jatketaan 1-2 tuntia, edullisesti 1,5 tuntia ympäristön lämpötilassa. Täl-10 lä tavalla suoritettu solujen hajottaminen saa aikaan käytännöllisesti katsoen 100 %:isen SAMe:n liukenemisen; c) solulysaatin puhdistaminen: tämä suoritetaan edullisesti saattamalla lysaatti vaiheesta b) ultrasuodatuk- seen käyttäen membraania, jonka nimellinen cut off on 15 10 000, mikä mahdollistaa proteiini tähteiden ja suur- molekyylipainoisten polysakkaridijäännösten poistamisen, jotka muutoin kiinnittyisivät SAMe-saostumaan absorptiolla; d) SAMe-suolan saostaminen: valmistetaan vesipitoinen 20 liuos liuottamalla jokaista moolia kohti SAMe solulysaa- tissa, joka on seostettava, 2,5-5 moolia, edullisesti n.
3,5 moolia vaaditun sulfonihapon natriumsuolaa tai vaaditun rikkihapon esteriä tai dioktyylisulfosukkinaattia vähimmäismäärään tislattua vettä, mahdollisesti kuumentaen : 25 liukenemisen helpottamiseksi, ja jäähdytetään sitten; tämä liuos tehdään happameksi 2 moolilla rikkihappoa moolia kohti seostettavaa SAMe:tä ja lisätään solulysaattiin sellaisena kuin se saatiin edellisistä vaiheista, muodostamaan välittömästi liukenematon SAMe-suola, joka saostuu 30 suhteessa 3 moolia happoa/mooli SAMe. Reaktioseosta pidetään sekoituksenalaisena 30 minuuttia; e) suodattaminen ja kuivaaminen: suodattaminen voidaan suorittaa normaalilaitteistolla ja menetelmillä; se suoritetaan edullisesti painesuodattimellä tai sentrifugilla; 35 tuote pestään varoen tislatulla vedellä ja kuivataan tyh- 6 85288 jössä edullisesti lämpötilassa 20-50 °C alle 1 mm Hg:n j äämätyhj össä.
Toimimalla kuvatun prosessin mukaisesti SAMe:n saanto on 80-95 % ja saatujen SAMe-suolojen puhtaus on 5 keskimäärin 99 %.
Kaavan I mukaiset SAMe-suolat ovat erityisen sopivia käytettäviksi suun kautta annettavissa farmaseuttisissa muodoissa, jotka sisältävät niitä vaikuttavana aineosana, Joko yksinään tai kytkettynä farmaseuttisesti hyväk-10 syttäviin täyteaineisiin ja kiinteisiin apuaineisiin.
Tuote voi esiintyä erilaisissa farmaseuttisissa muodoissa kuten tabletteina, pillereinä, kapseleina, hitaasti vapauttavina kapseleina, hitaasti vapauttavina tabletteina, mahankestävinä tabletteina, pusseina, siirap-15 peina, pikasiirappeina, jatkuvasti vapauttavina siirappeina ja muina farmasiassa normaalisti käytettyinä muotoina .
On myös mahdollista käyttää näitä uusia SAMe-suo-loja farmaseuttisissa muodoissa, jotka ovat ehdottomasti 20 uusia SAME:lie, kuten peräpuikoissa, vaahdoissa tai voiteissa.
Kuten edellä todettiin näiden kaavan I mukaisten SAMe-suolojen pääetu on niiden suuri imeytyminen maha-suo-listo-alueella verrattuna tähän asti tunnettuihin vesi-• · 25 liukoisiin SAMe-suoloihin.
Imeytymistä tutkittiin 110 urospuolisella Sprague Dawley-rotalla, jotka painoivat 210 g ja joita oli pidetty ravinnotta edellisestä illasta lähtien.
Tuotteet annetaan liuoksessa tai 2-%:sessa vesi-30 pitoisessa arabikumisuspensiossa.
Jokaista tuotetta varten leikataan 5 rottaa eet-terinukutuksessa niin, että tutkittava aine laitetaan läheiseen tyhjäsuoleen. Seinän puhkaisu suljetaan sidelan-galla ja eläimet ommellaan.
: 35 Tuotetta annetaan lisäksi 5 eläimelle suun kautta 7 85288 mahakoettimen avulla.
Verinäyte otetaan häntäsuonesta aloitettaessa ja 10, 20, 40, 60, 90, 120, 180 ja 240 minuuttia antamisen jälkeen ja SAMe-väkevyys määritetään näytteestä 5 Baldessarini'in ja Kopin'in (J.Neurochem. 13:769, 1966) muunnetulla menetelmällä.
Alkuarvoja pienemmät plasmaattiset väkevyysarvot merkitään koordinaatistoon aikaa vastaan ja pinta-alat aikakäyrien alapuolella äärettömyyteen lasketaan puoli-10 suunnikas- ja käyrän ekstrapolointimenetelmällä.
Saadut tulokset on annettu taulukossa 1 ja ne osoittavat huomattavasti suurempaa imeytymistä kaavan I mukaisille SAMe-suoloille kuin muille SAMe-suoloille.
8 85288
Taulukko 1
Pinta-alat SAMe:n plasmaattisten väkevyyskäyrien (AUC) alapuolella rotille, joita on käsitelty suolensi-säisesti ja suun kautta luetelluilla tuotteilla annoksel-5 la, joka vastaa 100 mg aktiivista vaikutusainetta/kg kehon painoa. Tulokset edustavat viiden havainnon keskiarvoa.
AUE (Nmoolia.ml'1 xmin)
Tuote Antaminen suun kautta Antaminen suolen sisäisesti 10 SAMe SO.-PTS 990 6700 SI 870 4400 55 950 4900 56 980 6900 S12 9700 25500 15 S14 9800 26800 S16 9600 25300 S18 9400 24100 S012 8900 20800 DSS 8000 18500 20 SB12 7800 17000 jossa: SAMe S04-PTS = SAMe-disulfaatti-p-tolueenisulfonaatti SI = SAMe tri-metaanisulfonaatti S5 = SAMe tri-pentaanisulfonaatti .25 S6 = SAMe tri-heksaanisulfonaatti S12 = SAMe tri-dodekaanisulfonaatti S14 = SAMe tri-tetradekaanisulfonaatti S16 = SAMe tri-heksadekaanisulfonaatti S18 = SAMe tri-oktadekaanisulfonaatti 30 S012 = SAMe tri-lauryylisulfaatti DSS = SAMe tri-dioktyylisulfosukkinaatti SB12 SAMe tri-dodekyylibentseenisulfonaatti
Valaisevia, mutta ei-rajoittavia, esimerkkejä mene-35 telmästä kaavan I mukaisten SAMe-suolojen valmistamiseksi 9 85288 ja farmaseuttisista valmistemuodoista, joita näillä suoloilla on valmistettu, annetaan seuraavassa.
Esimerkki 1
Sulfonihappo-natriumsuolojen , joilla on yleinen 5 kaava RSO,Na, valmistus 80 1 tislattua vettä, 10 1 95-%:sta etanolia ja 10 1 n-butanolia lisätään 27,7 kg:aan (100 mooliin) 1-bromi-tetradekaania. Lisätään 13,9 kg (110 moolia) vedetöntä natriumsulfaattia ja seosta kuumennetaan palautusjäähdyt-10 täen 5 päivää.
Reaktion päätyttyä seos laimennetaan 300 1:11a tislattua vettä, kuumennetaan kunnes on tapahtunut täydellinen liukeneminen ja tuotteen annetaan kiteytyä yli yön 15 °C:ssa.
15 Tällä tavalla saatu tetradekaanisulfonihappo-nat- riumsuola suodatetaan erilleen, pestään 50 1:11a tislattua vettä ja sitten 50 1:11a asetonia peräkkäisissä annoksissa.
Tuote suspendoidaan 50 ml:aan asetonia, kuumenne-20 taan 50 °C:seen reaktion aikana muodostuneen myristiini-alkoholin uuttamiseksi, annetaan jäähtyä ja suodatetaan. Tuote pestään asetonilla ja kuivataan tyhjössä.
Saadaan 24 kg tetradekaanisulfonihapon natriumsuo-laa (moolinen saanto n. 80 %) kiteisenä valkoisena jau-25 heena, joka liukenee veteen 1 %:iin asti 40 °C:ssa antaen kirkkaan värittömän liuoksen.
Alkuaineanalyysi: C14H2903SNa
%C %H %S
30 Laskettu: 56,0 9,7 10,7 Löydetty: 56,0 9,6 10,6 Käyttäen 24,5 kg 1-bromidodekaania ja toimien tarkalleen samalla tavalla kuin edellä selostettiin saadaan 35 21,7 kg dodekaanisulfonihapon natriumsuolaa.
ίο 85288 Käyttäen 30,5 kg 1-bromiheksadekaania saadaan 26,3 kg heksadekaanisulfonihapon natriumsuolaa.
Lopuksi, käyttäen 33,3 kg 1-bromioktadekaania saadaan 28,5 kg oktadekaanisulfonihapon natriumsuolaa.
5 Esimerkki 2 SAMe-triheksadekaanisulfonaatin (S16) valmistus 220 1 etyyliasetaattia ja 220 1 vettä lisätään ympäristön lämpötilassa 1800 kg:aan hiivaa, joka on rikastettu SAMe:llä (6,88 g/kg) Schlenk'in mukaisesti.
10 [Enzymologia 29, 283 (1965)].
30 minuutin voimakkaan sekoittamisen jälkeen lisätään 1000 1 0,35 N rikkihappoa ja sekoittamista jatke+ taan vielä 1,5 tuntia.
Panos suodatetaan pyörivän suodattimen läpi, jota 15 pestään vedellä antamaan 2800 1 liuosta, joka sisältää 4,40 g/1 SAMe, mikä vastaa 99,5 % lähtöaineessa läsnäolevasta SAMeista.
Tällä tavalla saatu SAMe-liuos (pH 2,5) syötetään ultrasuodatuslaitokseen, jossa käytetään putkimembraaneja, 20 joiden cut off on 10 000.
Membraanit läpäissyt aines kerätään sopivaan astiaan, kun taas väkevöitettä kierrätetään jatkuvasti 200 l:n lopputilavuuteen. Tässä vaiheessa lisätään tislattua vettä ja kierrättämistä jatketaan kunnes SAMe on täydelli-25 sesti uuttunut. Saadaan 3500 1 ultrasuodatettua lysaattia, joka sisältää 12,2 kg SAMe-ionia.
35 kg natriumheksadekaanisulfonaattia liuotetaan erikseen 2500 l:aan deionisoitua vettä 50 °C:ssa ja lisätään 6 kg väkevää rikkihappoa.
30 Näin saatu liuos lisätään solulysaattiin. Muodostuu välittömästi sakka. Seos jäähdytetään 20 °C:seen ja sekoi- ____ tetaan 30 minuuttia. Sakka suodatetaan erilleen painesuo- dattimen läpi ja pestään 300 1:11a tislattua vettä.
Se pannaan sitten tyhjökuivuriin 40 °C:ssa ja 0,5 ... 35 mm Hg:n jäämäpaineeseen kunnes tuotteen jäämäkosteus on il 8 5 2 8 8 alle 1 %.
Saadaan 37 kg valkoista jauhetta, jolla analyysin mukaan on seuraava koostumus: 5 SAme 30,2% heksadekaanisulfonihappo 69,6% h20 0,2%, mikä vastaa SAMe. 3-heksadekaanisulfonaatti-suolaa.
10 Tuote on valkoisen jauheen muodossa, joka on veteen liukenematon ja niukasti liukoinen metanoliin, etanoliin, ja asetoniin. Se liukenee 2:1 metanoli/kloroformi-seokseen 5 %:iin asti 25 °C:ssa muodostaen värittömän liuoksen.
Ohutlevykromatografia julkaisun Anal. Biochem. 4, 15 16-28 (1971) mukaisesti osoittaa, että tuote on vapaa kai kesta epäpuhtaudesta.
Alkuaineanalyysi: C15H22N605S. 3C16H3403S
20 %N %C %H
Laskettu: 6,4 57,4 9,4 Löydetty: 6,4 57,3 9,4
Ultraviolettispektri tuotteelle (3 mg 100 ml:ssa 25 1:1 vesi/metanoli osoittaa absorptiomaksimia 259 nm:ssä, jolloin E2% = 106,7.
Esimerkki 3 SAMe-trioktadekaanlsulfonaatin (S18) valmistus Seurataan esimerkin 2 menettelyä 3500 l:n ultra-30 suodatettua lysaattia saamiseksi, joka sisältää 12,2 kg SAMe-ionia.
38 kg natriumoktadekaanisulfonaattia liuotetaan 340 l:aan deionisoitua vettä 50 °C:ssa ja lisätään 6 kg väkevää rikkihappoa. Seurataan esimerkin 2 menettelyä anta-35 maan 40 kg valkoista jauhetta jolla analyysin mukaan on i2 3 5 2 88 seuraava koostumus: SAMe 28,5% oktadekaanisulfonihappo 71,3% 5 H20 0,2%, mikä vastaa SAMe.3-oktadekaanisulfonaatti-suolaa.
Tuote on valkoisen jauheen muodossa, joka on liukenematon veteen sekä metanoliin, etanoliin ja asetoniin.
10 Se liukenee 1:1 metanoli/kloroformi-seokseen 5 %:iin asti 20 °C:ssa muodostaen värittömän liuoksen. Ohutlevykromatografia julkaisun ANal. Biochem. 4, 16-28 (1971) mukaisesti osoittaa, että tuote on vapaa kaikesta epäpuhtaudesta.
15
Alkuaineanalyysi : C15H22N605S. 3C18H3803S
%N %C %H
Laskettu: 6,0 59,1 9,7 Löydetty: 6,1 59,2 9,7 20
Ultraviolettispektri tuotteelle (3 mg 100 ml:ssa seosta, jossa on 10 % kloroformia, 60 % metanolia, 30 vettä) osoittaa absorptiomaksimia 259 nm:ssä, jolloin El% = 100,3.
25 Esimerkki 4 SAMe tritetradekaanisulfonaatin (S14) valmistus Seurataan esimerkin 2 menettelyä 3500 l:n ultrasuo-datettua lysaattia saamiseksi, joka sisältää 12,2 kg SAMe-ionia.
30 32 kg natriumtetradekaanisulfonaattia liuotettiin 2000 l:aan deionoitua vettä 50 °C:ssa ja lisätään 6 kg väkevää rikkihappoa.
Seurataan esimerkin 2 menettelyä antamaan 34 kg valkoista jauhetta, jolla analyysin mukaan on seuraava 35 koostumus: i3 8 52 88 SAMe 32,3% tetradekaanisulfonihappo 67,5% H20 0,2%, 5 mikä vastaa SAMe.3-tetradekaanisulfonaatti-suolaa.
Tuote on valkoisen jauheen muodossa, joka on liukenematon veteen ja liukoinen metanoliin tai etanoliin 5 %:iin asti muodostaen värittömän liuoksen.
Ohutlevykromatografia julkaisun Anal. Biochem. 4. 10 16-28 (1971) mukaisesti osoittaa tuotteen olevan vapaan kaikesta epäpuhtaudesta.
Alkuaineanalyysi: C15H22N605S. 3C14H3O03S
%N %C %H
Laskettu: 6,8 55,6 9,1 15 Löydetty: 6,8 55,5 9,2
Ultraviolettispektri tuotteelle (3 mg 100 ml:ssa 1:1 vesi/metanolia) osoittaa absorbtiomaksimia 259 nm:ssä, jolloin Ex% = 114.
20 Esimerkki 5 SAMe-tridodekaanisulfonaatin (S12) valmistus Seurataan esimerkin 2 menettelyä 3500 l:n ultrasuo-datettua lysaattia saamiseksi, joka sisältää 12,2 kg SAMe-ionia.
25 Lysaatin pH asetetaan arvoon 6 lisäämällä 2 N NaOH.
Valmistetaan pylväs, joka sisältää 200 1 Amberlite CG50 hartsia H*-muodossa, joka on huolellisesti pesty tislatplla vedellä.
Lysaattia viedään hartsipylvään läpi nopeudella 600 30 1/h, mikä pidetään vakiona koko prosessin ajan. Sitten pylvään läpi viedään peräkkäin 200 1 tislattua vettä, 400 1 0,1 M etikkahappoa ja 200 1 tislattua vettä. SAMe eluoi-daan 500 1:11a 0,25 N rikkihappoa.
Tällä tavalla saadut 500 1 eluaattia sisältää 11,5 35 kg SAMe-ionia.
i4 85288 23,5 kg natriumdodekaanisulfonaattia liuotetaan 1000 l:aan deionoitua vettä 40 °C:ssa ja lisätään 4,5 kg väkevää rikkihappoa.
Näin saatu liuos lisätään eluaattiin, joka sisäl-5 tää SAMein. Muodostuu välittömästi sakka.
Seos jäähdytettiin 20 “Ciseen ja sekoitetaan 30 minuuttia.
Sakka suodatetaan erilleen painesuodattimella ja pestään 300 ml:11a tislattua vettä. Se kuivataan tyhjökui-10 vurissa 40 °C:ssa 0,5 mm Hgin jäämäpaineessa kunnes tuotteen jäämäkosteus on alle 1 %.
Saadaan 30,3kg valkoista jauhetta, jolla analyysin mukaan on seuraava koostumus: SAMe 34,6% 15 dokekaanisulfonihappo 65,2% H20 0 , 2% mikä vastaa SAMe.3-dodekaanisulfonaatti-suolaa.
Tuote on valkoisen jauheen muodossa, joka on liuke-20 nematon veteen ja liukoinen metanoliin, etanoliin ja iso- propanoliin 5 %:iin asti muodostaen värittömän liuoksen.
Ohutlevykromatografia julkaisun Anal. Biochem.4, 16-28 (1971) mukaisesti osoittaa, että tuote on vapaa kaikesta epäpuhtaudesta.
25 Alkuaineanalyysi: C15H22N605S. 3C12H2603S
%N %C %H
Laskettu: 7,3 53,3 8,7 Löydetty: 7,4 53,3 8,8 30 Ultraviolettispektri tuotteelle (3 mg 100 ml:ssa 1:1 vesi/metanolia) osoittaa absorptiomaksimia 259 nm:ssä, jolloin E2% = 122,3.
. Esimerkki 6 SAMe-trilauryylisulfaatin (S012) valmistus ... 35 Seurataan esimerkin 5 menettelyä 500 l:n eluaattia is 8 5 2 8 8 saamiseksi, joka sisältää 11,5 kg SAMe-ionia.
27,7 kg kaupallisesti saatavaa 90-%:ista natrium-lauryylisulfaattia U.S.P. liuotetaan 500 Iraan tislattua vettä ja lisätään 4,5 kg väkevää rikkihappoa.
5 Esimerkin 5 prosessia jatketaan antamaan 30,6 kg valkoista jauhetta, jolla analyysin mukaan on seuraava koostumus: SAme 33,3% lauryylirikkihappo 66,5% 10 H20 0,2% mikä vastaa SAMe.3-lauryylisulfaatti-suolaa.
Tuote on valkoisen jauheen muodossa, joka on veteen liukenematon ja liukenee metanoliin ja etanoliin 5 %:iin 15 asti muodostaen värittömän liuoksen.
Ohutlevykromatografia julkaisun Anal. Biochem. 4, 16-28 (1971) mukaisesti osoittaa, että tuote on vapaa kaikesta epäpuhtaudesta.
20 Alkuaineanalyysi: C15H22N605S. 3C12H2604S
%N %C %H
Laskettu: 7,0 51,2 8,4 Löydetty: 7,0 51,3 8,3 25 Ultraviolettispektri tuotteelle (3 mg 100 ml:ssa 1:1 vesi/metanoli) osoittaa absorptiomaksimia 259 nm:ssä, jolloin Ex% = 117,4.
Esimerkki 7 SAMe.tridodekyylibentseenisulfonaatin (SB12) val-30 mistus
Seurataan esimerkin 5 menettelyä 500 l:n eluaattia saamiseksi, joka sisältää 11,5 kg SAMe-ionia.
35,5 kg kaupallista 85-%:ista natriumdodekyylibent-seenisulfonaattia liuotetaan 600 l:aan deionoitua vettä ja 35 lisätään 4,5 kg väkevää rikkihappoa.
ie 8 5288 (On huomattava, että käsite "natriumdodekyylibent-seenisulfonaatti" on kaupallinen nimi natriumalkyylibent-seenisulfonaattien seokselle, jolla on seuraava koostumus: 5 CI0 = 5%, Cn = 45-50%, C12= 35%, C13 = 10-15%, Cu alle 0,05%, mikä vastaa empiiristä kaavaa C18H2903SNa).
Seurataan esimerkin 5 menettelyä antamaan 35 kg vaalean keltaista jauhetta, jolla analyysin mukaan on seuraava koostumus: 10 SAMe 30% dodekyylibentseenisulfonihappo 69,8% H20 0,2%, mikä vastaa SAMe.3-dodekyylibentseenisulfonaatti-suolaa. 15 Tuote on keltaisen jauheen muodossa, joka on liu kenematon veteen ja liukoinen metanoliin ja etanoliin 5 %:iin asti muodostaen kirkkaan liuoksen.
Ohutlevykromatografia julkaisun Anal. Biochem. 4, 16-28 (1971) mukaisesti osoittaa, että tuote on vapaa kai-20 kesta epäpuhtaudesta.
Alkuaineanalyysi: C15H22N605S. 3C10H3oO3S
%N %C %H
Laskettu: 6,1 60,2 8,1 Löydetty: 6,2 60,1 8,1 25
Ultraviolettispektri tuotteelle (3 mg 100 ml:ssa 1:1 vesi/metanolia) osoittaa absorptiomaksimia 259 nm:ssä, jolloin Ex% = 109.
Esimerkki 8 30 SAMe-tri"dioktyylisulfosukklnaatin" valmistus
Seurataan esimerkin 5 menettelyä 500 l:n eluaattia saamiseksi, joka sisältää 11,5 kg SAMe-ionia.
38,5 kg kaupallista dioktyylisulfosukkinaattinat-riumsuolaa liuotetaan 2000 l:aan deionoitua vettä 40oC:ssa 35 ja lisätään 4,5 kg väkevää rikkihappoa.
17 85288
Esimerkin 5 prosessia jatketaan antamaan 43,5 kg valkoista jauhetta, jolla analyysin mukaan on seuraava koostumus: SAMe 24% 5 dioktyylisulfosukkiinihappo 75,8% H20 0,2%, mikä vastaa SAMe.3-dioktyylisulfosukkinaatti-suolaa.
Tuote on valkoisen jauheen muodossa, joka on 10 on liukenematon veteen ja liukenee metanoliin ja etanoliin 5 %:iin asti muodostaen värittömän kirkkaan liuoksen.
Ohutlevykromatografia julkaisun Anal. Biochem. 4, 16-28 (1971) mukaisesti osoittaa, että tuote on vapaa kaikesta epäpuhtaudesta.
15
Alkuaineanalyysi : C15H22N605S. 3C20H3807S
%N %C %H
Laskettu: 5,0 54,1 8,2 Löydetty: 5,1 54,1 8,3 20
Ultraviolettispektri tuotteelle (3 mg 100 ml:ssa 1:1 vesi/metanolia) osoittaa absorptiomaksimia 259 nm:ssä, jolloin Ej% = 84,4.
Esimerkki 9 25 SAMe-triundekaanisulfonaatin valmistus
Seurataan esimerkin 5 menettelyä 500 l:n eluaattia saamiseksi, joka sisältää 11,5 kg SAMe-ionia.
22,5 kg natriumundekaanisulfonaattia liuotetaan 500 l:aan vettä 40 °C:ssa ja lisätään 4,5 kg väkevää rik-30 kihappoa. Seurataan esimerkin 5 menettelyä antamaan 29 kg valkoista jauhetta, jolla analyysin mukaan on seuraava koostumus: SAMe 36% undekaanisulfonihappo 63,8% 35 H20 0,2%, i8 8 52 88 mikä vastaa SAMe.3.undekaanisulfonaatti-suolaa.
Tuote on valkoisen jauheen muodossa, joka on liukenematon veteen ja liukenee metanoliin ja etanoliin 10 %:iin asti muodostaen värittömän kirkkaan liuoksen.
5 Ohutlevykromatografia julkaisun Anal.Biochem.4, 16-28 (1971) mukaisesti osoittaa, että tuote on vapaa kaikesta epäpuhtaudesta.
Alkuaineanalyysi: C15H22N605S. 3C11H2403S 10 %N %C %H
Laskettu: 7,6 52,1 8,5 Löydetty: 7,6 52,2 8,6
Ultraviolettispektri tuotteelle (3 mg 100 ml:ssa 15 1:1 vesi/metanolia) osoittaa absorptiomaksimia 259 nm:ssä, jolloin Et% = 127.
Esimerkki 10 SAMe-tridekaanlsulfonaatin valmistus
Seurataan esimerkin 5 menettelyä 500 l:n eluaattia 20 saamiseksi, joka sisältää 11,5 kg SAMe-ionia.
21,5 kg natriumdekaanisulfonaattia liuotetaan 400 l:aan deionoitua vettä 40 °C:ssa ja lisätään 4,5 kg väkevää rikkihappoa. Esimerkin 5 prosessia jatketaan antamaan 26,6 kg valkoista jauhetta, jolla on analyysin 25 mukaan seuraava koostumus: SAMe 37,5% dekaanisulfonihappo 62,3% H20 0,2% 30 mikä vastaa SAMe.3-dekaanisulfonaatti-suolaa.
Tuote on valkoisen jauheen muodossa, joka on liukenematon veteen ja liukenee metanoliin ja etanoliin 10 %:iin asti muodostaen kirkkaan värittömän liuoksen.
Ohutlevykromatografia julkaisun Anal. Biochem. 4, 35 16-28 (1971) mukaisesti osoittaa, että tuote on vapaa i9 8 5288 kaikesta epäpuhtaudesta.
Alkuaineanalyysi: C15H22N605S. 3C10H2203S
%N %C %H
5 Laskettu: 7,9 50,8 8,3 Löydetty: 7,8 50,7 8,2
Ultraviolettispektri tuotteelle (30 mg 100 ml:ssa 1:1 vesi/metanolia) osoittaa absorptiomaksimia 259 nmtssä, 10 jolloin Ex% = 132.
Esimerkki 11
Mahaliukoisten tablettien valmistus 100 mg:n tabletti sisältää: a) SAMe S 16 330 mg 15 vastaa SAMe-ionimäärää 100 mg silloitettu karboksimetyyliselluloosa-natriumsuola 50 mg mikrokiteistä selluloosaa lisätty 500 mg:ksi b) SAMe S14 309 mg 20 vastaa SAMe-ionimäärää 100 mg silloitettu polyvinyylipyrrolidoni 100 mg natriumkloridi 100 mg mikrokiteistä selluloosaa lisätty 600 mg:ksi c) SAMe S12 288 mg 25 vastaa SAMe-ionimäärää 100 mg natriumbikarbonaatti 200 mg sitruunahappo 100 mg
Esimerkki 12 30 Mahankestävien tablettien valmistus 100 mg:n tabletti sisältää: a) SAMe S16 330 mg vastaa SAMe-ionimäärää 100 mg silloitettu karboksimetyyliselluloosa-35 natriumsuola 50 mg 20 8 5 2 8 8 mikrokiteistä selluloosaa lisätty 500 mg:ksi selluloosa-asetoftalaatti 20 mg dietyyliftalaatti 6,4 mg silikonihartsi 3,6 mg 5 b) SAMe S14 309 mg vastaa SAMe-ionimäärää 100 mg silloitettu polyvinyylipyrrolidoni 100 mg natriumkloridi 100 mg mikrokiteinen selluloosa lisätty 600 mgrksi 10 selluloosa-asetoftalaatti 20 mg dietyyliftalaatti 6,4 mg silikonihartsi 3,6 mg c) SAMe SI2 288 mg vastaa SAMe-ionimäärää 100 mg 15 natriumbikarbonaatti 200 mg sitruunahappo 100 mg selluloosa-asetoftalaatti 20 mg dietyyliftalaatti 6,4 mg silikonihartsi 3,6 mg 20 Esimerkki 13
Kapselien valmistus 100 mg:n kapseli sisältää: a) SAMe S18 351 mg vastaa SAMe-ionimäärää 100 mg 25 laktoosi 100 mg magnesiumstearaatti 12 mg b) SAMe S012 300 mg vastaa SAMe-ionimäärää 100 mg mannitoli 100 mg 30 laktoosi 50 mg magnesiumstearaatti 12 mg
Esimerkki 14
Kapselien, joissa on kronoldeja, valmistus 100 mg:n kapseli, jossa on kronoideja, sisältää: 35 a) SAMe SI6 330 mg 21 85288 vastaa SAMe-ionimäärää 100 mg sokerikronoideja 200 mg b) SAMe S14 309 mg vastaa SAMe-ionimäärää 100 mg 5 sokerikronoideja 200 mg
Esimerkki 15 Peräpuikkojen valmistus 100 mg:n peräpuikko sisältää: a) SAMe S14 309 mg 10 vastaa SAMe-ionimäärää 100 mg peräpuikkomassaa lisätty 2,5 g:ksi b) SAMe SI6 330 mg vastaa SAMe-ionimäärää 100 mg peräpuikkomassaa lisätty 2,5 g:ksi 15 c) SAMe S18 351 mg vastaa SAMe-ionimäärää 100 mg peräpuikkomassaa lisätty 2,5 g:ksi
Claims (1)
- 22 8 5288 Patenttivaatimus Menetelmä pysyvien sulfoadenosyyli-L-metioniini (SAMe)-suolojen valmistamiseksi, jotka ovat erityisen so-5 pivia farmaseuttiseen käyttöön ja joilla on yleinen kaava: SAMe. 3R( O )B( S03H) (I), 10 jossa m voi olla 0 tai 1 ja R on alkyyli, fenyylialkyyli tai dialkyylisukkinat-2-yyli, joissa alkyyliketju(t) on (ovat) suoria tai haarautuneita ja sisältävät 8-18 hiiliatomia, ja erityisesti triheksadekaanisulfonihapon, trioktadekaanisulfonihapon, tritetradekaanisulfonihapon, 15 trilauryylirikkihapon, tridodekyylibentseenisulfonihapon, triundekaanisulfonihapon, tridekaanisulfonihapon SAMe-suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) lähtöhiiva, joka on Saccharomyces cerevisiae, Torulopsis utilis, Candida utilis, rikastetaan SAMeilla lisäämällä 20 metioniinia b) vaiheesta a) saadut solut hajotetaan käsittelemällä niitä ensin vedellä ja etyyliasetaatilla tilavuussuhteessa 1:1 ja sitten 0,1 N - 0,5 N, edullisesti 0,35 N rikkihappoliuoksella ja suodattamalla solulysaatti pyörösuodattimen läpi, jolloin suodos pestään vedellä, c) 25 vaiheesta b) saatu solulysaatti puhdistetaan ultrasuoda- tuksella, käyttäen membraaneja, joiden nimellinen cut off on 10 000, d) SAMe-suola seostetaan käsittelemällä solulysaatti jollakin em. hapoista siten, että hapon moolisuhde SAMe:en on 5:1 - 2,5:1, e) saostettu tuote erotetaan pai-30 nesuodattimen avulla, se pestään tislatulla vedellä ja kuivataan tyhjössä noin 40 °C:n lämpötilassa ja noin 0,5 mm Hg:n jäämäpaineessa. 23 8 5 288 Förfarande för framställning av stabila sul-foadenosyl-L-metionin (SAMe)-salter, vilka är speciellt 5 lämpliga för farmaceutiskt bruk och har den allmänna for-meln SAMe. 3R (0) m (S03H) (I), 10. vilken m kan vara 0 eller 1 och R är en alkyl, fenylal-kyl eller dialkylsuckinat-2-yl, i vilka alkylkedjan(ked-jorna) är raka eller förgrenade och innehäller 8-18 kol-atomer, och speciellt SAMe-salter av trihexadekansulfon-syra, trioktadekansulfonsyra, tritetradekansulfonsyra, 15 trilaurylsvavelsyra, tridodekylbensensulfonsyra, triunde-kansulfonsyra, tridekansulfonsyra, känneteck-n a t därav, att a) ett utgängsjäst, som är Saccharomyces cerevisiae, Torulopsis utilis, Candida utilis, anrikas med SAMe genom tillsats av metionin, b) cellerna som erhällits 20 i steg a) sönderdelas genom att de behandlas först med vatten och etylacetat i volymförhällandet 1:1 och sedan med 0,1 - 0,5 N, fördelaktigt 0,35 N svavelsyralösning och cellysatet filtreras genom ett roterande filter, varvid filtratet tvättas med vatten, c) cellysatet som erhällits 25 i steg b) renas medelst ultrafiltrering genom membraner med en nominell cut off av 10 000, d) SAMe-saltet utfälls genom att cellysatet behandlas med nägon av de ovannämnda syrorna, varvid molförhällandet mellan syra och SAMe är 5:1 - 2,5 : 1, e) den utfallna produkten separeras med 30 hjälp av ett tryckfilter, tvättas med destillerat vatten och torkas i vakuum vid en temperatur av cirka 40 °C och ett resttryck av cirka 0,5 mmHg.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT20940/84A IT1173992B (it) | 1984-05-16 | 1984-05-16 | Sali stabili della solfo-adenosil-l-metionina (same) particolarmente idonei per uso farmaceutico orale |
| IT2094084 | 1984-05-16 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI851953A0 FI851953A0 (fi) | 1985-05-16 |
| FI851953L FI851953L (fi) | 1985-11-17 |
| FI85288B FI85288B (fi) | 1991-12-13 |
| FI85288C true FI85288C (fi) | 1992-03-25 |
Family
ID=11174364
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI851953A FI85288C (fi) | 1984-05-16 | 1985-05-16 | Foerfarande foer framstaellning av stabila sulfoadenosyl-l-metionin (same)-salter. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5128249A (fi) |
| EP (1) | EP0162324B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0630606B2 (fi) |
| AT (1) | ATE36541T1 (fi) |
| AU (1) | AU568435B2 (fi) |
| CA (1) | CA1241611A (fi) |
| DE (1) | DE3564436D1 (fi) |
| DK (1) | DK161971C (fi) |
| EG (1) | EG17393A (fi) |
| ES (1) | ES8602939A1 (fi) |
| FI (1) | FI85288C (fi) |
| GR (1) | GR851183B (fi) |
| IE (1) | IE58694B1 (fi) |
| IN (1) | IN162826B (fi) |
| IT (1) | IT1173992B (fi) |
| MX (1) | MX7438E (fi) |
| NO (1) | NO163744C (fi) |
| PT (1) | PT80453B (fi) |
| SU (1) | SU1487816A3 (fi) |
| YU (1) | YU44498B (fi) |
| ZA (1) | ZA853296B (fi) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1173990B (it) * | 1984-05-16 | 1987-06-24 | Bioresearch Spa | Sali stabili della solfo-adenosil-l-metionina (same) particolarmente adatti per uso parenterale |
| IT1177373B (it) * | 1984-12-06 | 1987-08-26 | Bioresearch Spa | Sali della 5'-metiltio-5'-deossiadenosina con acidi solfonici a lunga catena alchilica |
| IT1200589B (it) * | 1985-02-14 | 1989-01-27 | Gibipharma Spa | Derivati naturali attivita farmagologica |
| AU2538588A (en) * | 1987-10-09 | 1989-05-02 | Mario De Rosa | Lipophilic salts of s-adenosyl-l-methionine (sam) with acylated taurine derivatives |
| GB9211779D0 (en) * | 1992-06-03 | 1992-07-15 | Ciba Geigy Ag | Amine salts |
| CA2122342A1 (en) * | 1992-09-04 | 1994-03-17 | Hironori Kawabata | Pharmaceutical composition |
| US6492349B1 (en) | 1993-03-31 | 2002-12-10 | Nutramax Laboratories, Inc. | Aminosugar and glycosaminoglycan composition for the treatment and repair of connective tissue |
| US6255295B1 (en) | 1996-12-23 | 2001-07-03 | Nutramax Laboratories, Inc. | Aminosugar, glycosaminoglycan or glycosaminoglycan-like compounds, and s-adenosylmethionine composition for the protection, treatment, repair, and reduction of inflammation of connective tissue |
| IT1317920B1 (it) * | 2000-10-20 | 2003-07-15 | Univ Roma | S-adenosilmetionina e suoi derivati per il trattamento e laprevenzione della malattia di alzheimer. |
| US6759395B2 (en) | 2000-12-18 | 2004-07-06 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals, Ltd. | Soft-gelatin capsule comprising S-adenosylmethionine and a method for producing the same |
| WO2002049637A1 (en) * | 2000-12-18 | 2002-06-27 | Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Limited | A novel soft-gelatin capsule comprising s-adenosylmethionine and a method for producing the same |
| US6649753B2 (en) | 2001-06-07 | 2003-11-18 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. | Stable salts of S-adenosyl-L-methionine (SAMe) and the process for their preparation |
| WO2002102823A1 (en) * | 2001-06-14 | 2002-12-27 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | Stable salts of s-adenosyl-l-methionine (same) and the process for their preparation |
| ES2220664T3 (es) * | 2001-12-12 | 2004-12-16 | CHEMISTRY & HEALTH INTERNATIONAL B.V. | Granulados estables que contienen s-adenosilmetionina y procedimiento para la preparacion de los mismos. |
| US20050272687A1 (en) * | 2004-06-08 | 2005-12-08 | Hebert Rolland F | Stable S-adenosyl-l-methionine |
| US20090012036A1 (en) * | 2005-05-24 | 2009-01-08 | Hebert Rolland F | Stable S-adenosyl-L-methionine |
| KR101330352B1 (ko) * | 2006-01-17 | 2013-11-15 | 미츠비시 가스 가가쿠 가부시키가이샤 | Ｓ-아데노실-ｌ-메티오닌의 안정화법 및 안정화된 조성물 |
| US20090197824A1 (en) * | 2008-01-31 | 2009-08-06 | Methylation Sciences International Srl | Extended Release Pharmaceutical Formulations of S-Adenosylmethionine |
| US20080206333A1 (en) * | 2007-01-31 | 2008-08-28 | Methylation Sciences International Srl | Extended Release Pharmaceutical Formulations of S-Adenosylmethionine |
| US20090088404A1 (en) * | 2007-01-31 | 2009-04-02 | Methylation Sciences International Srl | Extended Release Pharmaceutical Formulations of S-Adenosylmethionine |
| US20100004191A1 (en) * | 2008-07-01 | 2010-01-07 | Rolland F Hebert | Compositions of S-adenosyl-L-methionine. |
| US20110027342A1 (en) * | 2009-07-28 | 2011-02-03 | Msi Methylation Sciences, Inc. | S-adenosylmethionine formulations with enhanced bioavailability |
| US8329208B2 (en) | 2009-07-28 | 2012-12-11 | Methylation Sciences International Srl | Pharmacokinetics of S-adenosylmethionine formulations |
| JP5877935B2 (ja) | 2012-10-17 | 2016-03-08 | メチレーション・サイエンシーズ・インターナショナル・ソサイアティーズ・ウィズ・リストリクティッド・ライアビリティＭｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｒｌ | Ｓ−アデノシルメチオニンおよび没食子酸エステルを含む組成物 |
| JP6479681B2 (ja) | 2013-01-16 | 2019-03-06 | ヘーベルト サム−イー エルエルシー | Ｓ−アデノシル−ｌ−メチオニンの安定なインドール−３−プロピオネート塩 |
| CN103265595B (zh) * | 2013-05-21 | 2015-12-23 | 南京基准生物科技有限公司 | 一种酿酒酵母发酵液中提取s-腺苷甲硫氨酸的方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE37913B1 (en) * | 1972-08-02 | 1977-11-09 | Bioresearch Sas | Salt of s-adenosyl-l-methionine |
| IE39517B1 (en) * | 1973-06-27 | 1978-10-25 | Bioresearch Sas | Double salts of s-adenosyl-l-methhionine |
| AR221676A1 (es) * | 1974-07-12 | 1981-03-13 | Bioresearch Sas | Procedimiento para la preparacion de sales estables sulfonicas y/o sulfuricas de la s-adenosil-l-metionina,particularmente utiles como donadores especificos de metilo para las reacciones bioquimicas de transferencia del grupo ch3;asi como tambien las reacciones fundamentales en el metabolismo lipilico,protilico y glucidico |
| JPS53107485A (en) * | 1977-02-28 | 1978-09-19 | Yamasa Shoyu Co Ltd | Preparation of s-adenosyl-l-methionine salt |
| GB2064523B (en) * | 1979-12-04 | 1983-06-29 | Kanegafuchi Chemical Ind | Stable composition of s-adenosyl-l-methionine |
| GB2116172B (en) * | 1982-02-25 | 1986-07-09 | Nippon Zeon Co | Microbial cells containing s-adenosyl methionine in high concentrations and process for production of s adenosyl methionine |
| IT1169773B (it) * | 1983-08-24 | 1987-06-03 | Bioresearch Spa | Processo per la produzione di sali stabili della solfo-adenosil-l-metionina |
| JPS60102796A (ja) * | 1983-11-09 | 1985-06-06 | 三洋電機株式会社 | リ−ドレス部品の端子接続方法 |
| IT1173990B (it) * | 1984-05-16 | 1987-06-24 | Bioresearch Spa | Sali stabili della solfo-adenosil-l-metionina (same) particolarmente adatti per uso parenterale |
-
1984
- 1984-05-16 IT IT20940/84A patent/IT1173992B/it active
-
1985
- 1985-04-25 EP EP85105001A patent/EP0162324B1/en not_active Expired
- 1985-04-25 DE DE8585105001T patent/DE3564436D1/de not_active Expired
- 1985-04-25 AT AT85105001T patent/ATE36541T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-05-02 ZA ZA853296A patent/ZA853296B/xx unknown
- 1985-05-06 IN IN346/CAL/85A patent/IN162826B/en unknown
- 1985-05-08 US US06/731,722 patent/US5128249A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-05-08 MX MX8511549U patent/MX7438E/es unknown
- 1985-05-13 PT PT80453A patent/PT80453B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-05-13 IE IE118885A patent/IE58694B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-05-13 CA CA000481420A patent/CA1241611A/en not_active Expired
- 1985-05-14 YU YU801/85A patent/YU44498B/xx unknown
- 1985-05-15 DK DK215685A patent/DK161971C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-05-15 NO NO851963A patent/NO163744C/no unknown
- 1985-05-15 GR GR851183A patent/GR851183B/el unknown
- 1985-05-15 AU AU42517/85A patent/AU568435B2/en not_active Ceased
- 1985-05-15 SU SU85A patent/SU1487816A3/ru active
- 1985-05-16 ES ES543198A patent/ES8602939A1/es not_active Expired
- 1985-05-16 FI FI851953A patent/FI85288C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-05-16 EG EG305/85A patent/EG17393A/xx active
- 1985-05-16 JP JP60102795A patent/JPH0630606B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI85288B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av stabila sulfoadenosyl-l-metionin (same)-salter. | |
| US4990606A (en) | Stable sulpho-adenosyl-L-methionine (SAMe) salts, particularly suitable for parenteral use | |
| FI72118C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara ornitin- och argininsalter. | |
| AU2019350699B2 (en) | Process of making calcium alpha-ketoglutarate | |
| FI77043C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av stabila sulfoadenocyl-l-metioninsalter. | |
| FI80709B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara salter av 5'-metyltio-5'deoxiadenocin med laong alkylkedja innehaollande sulfonsyror. | |
| CN104844604B (zh) | 一种别嘌醇钠的制备方法 | |
| US4313880A (en) | Extractive process for preparing apigenin | |
| KR20040068877A (ko) | 안정한 무정형 암로디핀 캠실레이트, 이의 제조방법 및이를 포함하는 경구투여용 조성물 | |
| KR0177150B1 (ko) | 결정형 발프로산 마그네슘의 제조방법 | |
| AU2017369779B2 (en) | Process for preparing indigo carmine | |
| KR880001815B1 (ko) | 신규의 1-에틸-3-카복시-4-옥소-6,7-메틸렌디옥시-1,4-디하이드로퀴놀린의 2-하이드록시에틸-트리메틸암모늄염의 제조방법 | |
| WO1990000175A1 (en) | Novel ursodeoxycholic acid derivative |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BIORESEARCH S.P.A. |