ES2220664T3 - Granulados estables que contienen s-adenosilmetionina y procedimiento para la preparacion de los mismos. - Google Patents

Granulados estables que contienen s-adenosilmetionina y procedimiento para la preparacion de los mismos.

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ES2220664T3 ES01204863T ES01204863T ES2220664T3 ES 2220664 T3 ES2220664 T3 ES 2220664T3 ES 01204863 T ES01204863 T ES 01204863T ES 01204863 T ES01204863 T ES 01204863T ES 2220664 T3 ES2220664 T3 ES 2220664T3
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Abstract

Un procedimiento para la elaboración de granulados que contienen una sal hidrosoluble de S- adenosilmetionina, caracterizado porque comprende: a) la dispersión simultánea, secuencial o alterna de al menos una disolución de una sal hidrosoluble de SAMe (A) y de una disolución de un agente de recubrimiento (B), en un vehículo de granulación en lecho fluido (C) y b) la granulación en lecho fluido de la mezcla así obtenida a una temperatura no superior a 62ºC.

Description

Granulados estables que contienen S-adenosilmetionina y procedimiento para la preparación de los mismos.
La presente invención trata de un procedimiento de granulación, y más particularmente, trata de un procedimiento de granulación para preparar granulados estables que contienen S-adenosilmetionina.
La S-adenosilmetionina, abreviada SAMe, es un conocido compuesto de fórmula
1
ampliamente usada en terapia, especialmente por sus propiedades antiinflamatorias, y en el tratamiento de enfermedades hepáticas crónicas (Merck Index, 1996, nº 155).
Generalmente se prepara mediante fermentación y se aisla en forma de una sal, como se describe, por ejemplo, en la patente de EE.UU. US4562149.
La molécula se caracteriza por una significativa inestabilidad intrínseca, principalmente debido al ataque intramolecular del ion carboxilato sobre el metileno en posición beta, proporcionando homoserina y metiltioadenosina.
Esta alta inestabilidad, que aparece tanto en estado sólido como ya en una disolución acuosa a temperatura ambiente, hace que el aislamiento, el almacenamiento y la formulación del producto sean particularmente difíciles.
Con objeto de obviar estos problemas de descomposición se han emprendido muchos estudios y se han propuesto numerosas soluciones.
En primer lugar, se descubrió que las sales de SAMe con aniones voluminosos son significativamente más estables. Por lo tanto, se han preparado muchas sales de SAMe, más estables, tanto hidrosolubles, tales como sulfatos, tosilatos (documento US4562149) o policarboxilatos poliméricos (documento EP191133), como liposolubles, tales como, por ejemplo, los sulfosuccinatos de cadena larga descritos en el documento EP162324.
No obstante, las sales hidrosolubles de SAMe comercializadas actualmente, tales como, por ejemplo, el tosilato disulfato o el 1,4-butandisulfonato, son extremadamente higroscópicas y/o sensibles a la humedad, por lo que deben ser almacenadas y tratadas en condiciones ambientales estrictamente controladas, con todas las implicaciones económicas y desventajas tecnológicas consecuentes.
Actualmente, las sales higroscópicas de SAMe se conservan y comercializan a granel como un polvo anhidro, preparado, por ejemplo, mediante liofilización o desecación por pulverización a temperaturas estrictamente controladas, según se describe en el documento EP141914, o en la forma farmacéutica de comprimidos recubiertos. Por el contrario, otras formas farmacéuticas, tales como, por ejemplo, cápsulas, más manejables y baratas, no son posibles porque se dañan rápidamente por la acción deshidratante de la propia sal.
La inestabilidad de la SAMe es acelerada, además de por calentamiento, también por un medio ácido, con lo que el producto, tras su administración, sufre una significativa descomposición a nivel gástrico con una consecuente absorción intestinal variable y una dosis terapéutica incierta. En este caso, por lo tanto, se hace fundamental proteger los comprimidos con una cubierta gastrorresistente, lo que aumenta más los costes y periodos de producción.
Hasta donde nosotros sabemos, debido a todos los anteriores problemas discutidos, la SAMe nunca ha sido formulada como un granulado.
Ahora hemos descubierto sorprendentemente que las sales hidrosolubles de SAMe pueden ser granuladas siempre que sean granulados estables, no higroscópicos y, opcionalmente, gastrorresistentes, con un procedimiento simple, barato y aplicable industrialmente.
Estos granulados son una forma muy ventajosa de almacenamiento y administración de las sales higroscópicas de SAMe, y pueden usarse convenientemente por compresión directa, opcionalmente con la adición de los excipientes adecuados, para elaborar comprimidos simples o recubiertos no higroscópicos, o usarse directamente para el relleno de cápsulas.
Otra ventaja de los granulados en cuestión consiste en la posibilidad de formular la SAMe junto con otros medicamentos activos, con objeto de producir formas farmacéuticas estables y no higroscópicas.
Finalmente, si se usa directamente el granulado gastrorresistente durante la preparación de comprimidos y cápsulas, es posible evitar la etapa de recubrimiento o el uso de cápsulas especiales, con un ahorro significativo de costes y tiempo.
Resumen de la invención
Es por tanto un objeto de la presente invención un procedimiento para la elaboración de granulados que comprende una sal hidrosoluble de S-adenosilmetionina, que comprende:
a)
la dispersión simultánea, secuencial o alterna de al menos una disolución de una sal hidrosoluble de SAMe (A) y de una disolución de un agente de recubrimiento (B), en un vehículo de granulación en lecho fluido (C) y
b)
la granulación en lecho fluido de la mezcla.
Un segundo aspecto de la invención está representado por los granulados, opcionalmente gastrorresistentes, obtenibles mediante el procedimiento anterior.
Un objeto adicional consiste en formas farmacéuticas orales sólidas obtenibles partiendo de los anteriores granulados, y que comprenden dicha sal hidrosoluble de SAMe, sola u opcionalmente asociada con otros medicamentos activos.
Finalmente, el último aspecto de la presente invención consiste en el uso de dichos granulados para la elaboración de composiciones orales, para aplicaciones terapéuticas o alimentarias.
Descripción de la invención
El procedimiento de granulación objeto de la presente invención se realiza en secadores clásicos de lecho fluido, en los que se pulverizan las disoluciones que contienen los medicamentos activos y los excipientes sobre el vehículo inerte, y se secan mediante una corriente de aire caliente.
Generalmente, en estos dispositivos la tasa de preparación de granulados depende de la corriente, la humedad y la temperatura del aire introducido en el sistema, además de la velocidad de adición de las disoluciones.
Mientras que es posible modificar bastante libremente tanto la cantidad de disolvente como la corriente y la humedad del aire, en su lugar es preferible tener un especial cuidado con la temperatura aplicada.
De hecho, debido a la significativa termolabilidad del medicamento activo, es recomendable no calentar el producto por encima de 62ºC, más preferiblemente no por encima de 52ºC. Generalmente, es preferible operar a una temperatura entre 48 y 52ºC, y completar la granulación enfriando la masa, preferiblemente con aire o nitrógeno.
Con la intención de reducir adicionalmente el riesgo de degradación del producto activo, es posible realizar todo el proceso de granulación bajo una atmósfera inerte, por ejemplo, bajo una atmósfera de nitrógeno.
Las sales hidrosolubles de SAMe usables son las sales hidrosolubles lo suficientemente estables en las condiciones del proceso. Entre las sales hidrosolubles, simples o mezcladas, son preferibles los sulfatos, tosilatos, y los 1,4-butandisulfonatos, en las que los aniones son particularmente voluminosos. El tosilato disulfato de SAMe es especialmente preferible debido a su solubilidad. En lo sucesivo, para ser más concisos, las sales hidrosolubles de SAMe se denominarán "sales de SAMe".
La sal de SAMe, según la presente invención, se disuelve en el disolvente elegido, y subsiguientemente, se dispersa en el vehículo.
Generalmente, dado que son productos para uso terapéutico o alimentario, es preferible emplear agua como disolvente de elección. No obstante, es posible sustituir el disolvente acuoso, parcial o totalmente, por otros disolventes compatibles, siempre que se consiga una buena disolución del principio activo.
Con este propósito, puede considerarse la adición de agentes solubilizantes o de tensioactivos.
La concentración de la disolución de la sal de SAMe, preferiblemente de su disolución acuosa, puede variar según diversos parámetros. Por un lado, el uso de disoluciones demasiado diluidas no es recomendable porque aumenta el tiempo de secado y, consecuentemente, el riesgo de degradación del producto, y por otro lado, es necesario permanecer por debajo del límite de solubilidad del producto en la temperatura de pulverización, con objeto de evitar la precipitación de sólidos que podrían obstruir las boquillas de los dispositivos.
La solubilidad del medicamento activo depende de la sal, del disolvente, de la temperatura y de la presencia de otros componentes opcionalmente disueltos. En particular, en el caso de las disoluciones acuosas, se usan concentraciones de la sal de SAMe, preferiblemente del tosilato disulfato, de entre el 10 y el 25% en peso, más preferiblemente de entre el 15 y el 20%.
Con la intención de evitar la degradación del compuesto, esas disoluciones acuosas se preparan en el momento de su uso, o se preparan y mantienen a una temperatura que varía desde -15ºC a +4ºC y se llevan hasta la temperatura de uso, generalmente a aproximadamente +15ºC, justo antes de su uso.
El procedimiento de granulación de la presente invención establece la dispersión simultánea, secuencial o alterna de la disolución anterior de la sal de SAMe (A) y de una disolución de un agente de recubrimiento (B).
Los agentes de recubrimiento adecuados según la presente invención son polímeros orgánicos capaces de hincharse y formar una lámina adhesiva, tales como, por ejemplo, quitinas, carrageninos, celulosa y celulosas modificadas químicamente, goma, xantano y otros.
Las hidroxipropil celulosas, en particular las hidroxipropil celulosas que, en una disolución acuosa al 2% en peso, muestran una viscosidad comprendida desde 4 hasta 15 Pa\cdots, tales como, por ejemplo, las comercializadas con el nombre de Pharmacoat y Methocel, son los agentes de recubrimiento preferibles.
La concentración del agente de recubrimiento en disolución, preferiblemente en la disolución acuosa, está comprendida generalmente desde el 5 hasta el 15% en peso, preferiblemente desde el 7 hasta el 10%.
El procedimiento de granulación objeto de la presente invención establece la dispersión de la sal de SAMe (A) y del agente de recubrimiento (B) en un vehículo para su granulación en lecho fluido (C).
Por el término "vehículo para granulación en lecho fluido" se entiende un vehículo inerte farmacéuticamente aceptable, con la granulometría correcta, generalmente desde 50 hasta 500 \mum, preferiblemente desde 100 hasta 200 \mum, para su uso en secadores de lecho fluido, que permite la preparación de granulados adecuados para el almacenamiento y comercialización del medicamento activo, para la administración directa del mismo o para una formulación subsiguiente en forma de cápsulas o comprimidos.
En particular, el granulado final, según su uso, debe tener la fluidez y densidad de masa correctas para rellenar cápsulas, o los requerimientos mecánicos ideales para ser comprimido.
Entre los vehículos usables para preparar los granulados en cuestión pueden nombrarse, como ejemplo, almidón, celulosa y maltodextrina. En el presente procedimiento, la celulosa microcristalina es particularmente ventajosa, especialmente la celulosa comercializada con el nombre de Vivapur 12® o PH101.
Los vehículos de granulación, según la presente invención, pueden opcionalmente contener agua en una cantidad variable. Como ejemplo, en el caso de la celulosa microcristalina comercializada, el porcentaje de agua es de aproximadamente el 4%.
Preferiblemente, en el procedimiento de granulación según la presente invención, las cantidades de la sal hidrosoluble de SAMe (A), del agente de recubrimiento (B) y del vehículo (C) son tales que proporcionan un granulado final que comprende hasta el 60% de la sal hidrosoluble de SAMe (A), desde el 5 hasta el 15% del agente de recubrimiento (B) y desde el 25 hasta el 45% del vehículo (C) en peso con respecto al peso del propio granulado, e incluso más preferiblemente, desde el 48 hasta el 55% en peso de (A).
Además de los componentes mencionados anteriormente, esto es, la sal de SAMe (A), el agente de recubrimiento (B) y el vehículo de granulación en lecho fluido (C), el procedimiento en cuestión puede establecer la adición de otros excipientes farmacéuticos. De hecho, dependiendo del uso subsiguiente del granulado, se elegirán los excipientes adicionales más adecuados y las condiciones operativas ideales. No obstante, es importante subrayar que esos excipientes no son directamente responsables de la estabilidad y la no higroscopicidad de los gránulos, sino que únicamente permiten mejorar algunas propiedades tecnológicas en particular del producto.
Como ejemplo, cuando el granulado preparado según el presente procedimiento se emplea para compresión, puede ser ventajoso añadir un tensioactivo, con objeto de reducir el tiempo de disgregación de los comprimidos finales. Preferiblemente, la dispersión del tensioactivo en el granulado se realiza al final del presente procedimiento de granulación. Los tensioactivos adecuados para ese uso son, por ejemplo, los tensioactivos no iónicos derivados del sorbitano u otros tensioactivos usados habitualmente en la tecnología farmacéutica, y entre ellos, son particularmente adecuados para el presente procedimiento de granulación, el laurilsulfato y el polisorbato 80.
Con la intención de hacer el granulado gastrorresistente, pueden aplicarse los agentes de recubrimiento adecuados, preferiblemente al final del presente procedimiento de granulación. En ese caso, el granulado gastrorresistente será ventajosamente comprimido o usado para el relleno de cápsulas, proporcionando así directamente formas farmacéuticas adecuadas para la administración de la SAMe por vía oral.
Las sustancias de recubrimiento gastrorresistentes adecuadas son, por ejemplo, polímeros acrílicos y lacas de tipo Shellac (Merck Index, 13ª edición, página 8557). En particular, se usan preferiblemente copolímeros de ácido metacrílico con acrilato de etilo, comercializados habitualmente con el nombre de Eudragit®, especialmente Eudragit L®.
Un ejemplo adicional de excipientes farmacéuticos adicionales usables en la presente invención está representado por los lubrificantes, tales como estearato magnésico, ácido esteárico, aceites, grasas hidrogenadas, y por agentes fluidificantes tales como talco y sílice, usados habitualmente para mejorar las propiedades reológicas de los polvos y granulados en la preparación de formulaciones sólidas.
La sílice, en particular la sílice coloidal comercializada como Aerosil 200®, es particularmente ventajosa para la preparación, según la presente invención, de granulados empleados para compresión o para el relleno de cápsulas.
En el procedimiento de granulación de la presente invención, dependiendo del subsiguiente uso del granulado y de la forma farmacéutica obtenida del mismo, además de los excipientes anteriormente mencionados, pueden usarse opcionalmente otros excipientes usados habitualmente, tales como, por ejemplo, edulcorantes, por ejemplo, sacarina, aspartamo, ciclamato o similares, pigmentos, componentes de brillo, por ejemplo, mezclas de ácido tartárico y bicarbonato sódico, o agentes saborizantes.
Según el procedimiento de granulación de la presente invención, la dispersión de las disoluciones que contienen, respectivamente, la sal de SAMe (A) y el agente de recubrimiento (B), y, opcionalmente, otros excipientes adicionales, puede ser simultánea, secuencial o alterna.
Las condiciones de la adición de los componentes y de duración de las etapas de pulverización puede variar dependiendo del tipo de granulado deseado y de su uso subsiguiente.
Como ejemplo, la pulverización simultánea de la disolución de SAMe (A) y del agente de recubrimiento (B) da generalmente al granulado una protección capilar que lo hace más resistente a la exposición al aire, y por tanto, particularmente adecuado para el relleno de cápsulas.
En tal caso, los dos componentes y los excipientes opcionales se disolverán en disoluciones separadas, o si son químicamente compatibles, en la misma disolución acuosa.
En el caso de una dispersión secuencial, la disolución del agente de recubrimiento se pulveriza únicamente después de que haya finalizado la adición de la disolución de SAMe en el vehículo. El granulado resultante, caracterizado por una cubierta superficial, más barato y rápido de ubicar, tiene una muy buena capacidad de disgregación que permite su uso directo para la preparación de comprimidos.
A su vez, la adición alterna de la disolución de SAMe(A) y del agente de recubrimiento (B) permite la preparación de un granulado con una estructura estratificada.
En tal caso, seleccionando adecuadamente los excipientes adicionales más adecuados, es posible preparar un granulado de liberación lenta o programada, usable, directamente o después de una formulación adicional, para una administración por vía oral menos frecuente del medicamento activo.
Con respecto a las condiciones de la adición de los otros excipientes opcionalmente usados, es preferible, por ejemplo, dispersar el agente gastrorresistente y el tensioactivo al final de la pulverización de la sal de SAMe, mientras que el agente lubrificante se puede añadir indistintamente en cualquier etapa del proceso, incluso al principio, esto es, directamente sobre el vehículo de granulación.
En conclusión, el nivel de protección del granulado preparado según el presente procedimiento depende de un conjunto de elementos tales como las condiciones de adición de los componentes, la cantidad de agente de recubrimiento usado y la presencia de otros excipientes. La optimización del procedimiento de preparación del granulado en cuestión, dependiendo de su destino, puede conseguirse mediante una adecuada modificación de los parámetros del procedimiento considerados hasta ahora, y en cualquier caso, está comprendida entre las funciones habituales y las capacidades del experto en la materia.
Otro aspecto de la invención está representado por los granulados obtenibles con el presente procedimiento y por las formas farmacéuticas obtenibles mediante los propios granulados.
Estos granulados pueden contener altas cantidades de la sal de SAMe, y generalmente comprenden hasta el 60% de la sal hidrosoluble de SAMe (A), desde el 5 hasta el 15% del agente de recubrimiento (B) y desde el 25 hasta el 45% del vehículo (C), con respecto al peso del propio granulado, incluso más preferiblemente desde el 48 hasta el 55% en peso de (A).
Además, pueden mostrar un contenido de agua residual comprendido generalmente desde el 2 hasta el 3% en peso, que generalmente no deteriora la estabilidad de la sal de SAMe contenida.
El granulado, preparado según el procedimiento en cuestión, está caracterizado por una densidad de masa comprendida generalmente entre 330 y 450 g/l, modificable adecuadamente dependiendo del destino del propio granulado.
Este granulado puede simplemente destinarse al almacenamiento y comercialización del medicamento activo, o puede ser ventajosamente usado para la preparación de diferentes formas farmacéuticas. Por ejemplo, dependiendo de los excipientes adicionales elegidos, el granulado puede ser útil para la preparación de suspensiones orales extemporáneas, opcionalmente efervescentes, de formas orales sólidas, tales como comprimidos efervescentes, masticables o de liberación controlada, incluyendo comprimidos gastrorresistentes o cápsulas. Generalmente, la optimización de estas formulaciones está entre las capacidades normales y el conocimiento del experto en la materia.
Un aspecto adicional de la presente invención está representado por composiciones farmacéuticas que comprenden un granulado de una sal higroscópica de SAMe, preparado con el procedimiento de granulación en cuestión, en combinación con uno o más medicamentos activos diferentes.
En la bibliografía se describen numerosos ejemplos de un uso asociado de SAMe con otros medicamentos activos, por ejemplo, en la prevención y tratamiento de la inflamación del tejido conectivo (documentos WO99/62524 y WO98/48816), del dolor hepático (documento WO99/43336) y en la inhibición de la replicación del HIV (documentos EP827964 y DE19628514).
Sin embargo, hasta donde sabemos, las composiciones farmacéuticas de SAMe asociadas con otros principios activos o alimentos no existen en el mercado, probablemente debido a la baja estabilidad de las sales higroscópicas de SAMe.
Por el contrario, estas composiciones pueden realizarse ventajosamente usando el granulado de SAMe estable y no higroscópico de la presente invención.
Con este propósito, la sal de SAMe y cualquier otro medicamento activo elegido para la asociación, pueden granularse juntos según el presente procedimiento, partiendo de una única disolución o de disoluciones separadas. Alternativamente, en caso de que haya incompatibilidad química entre los medicamentos activos, será posible formular con antelación la sal de SAMe según la presente invención, y subsiguientemente combinar el granulado así obtenido con los otros medicamentos activos en la forma más adecuada. Como ejemplo, se mezclarán diferentes granulados, y la mezcla resultante se usará en preparaciones orales extemporáneas, para la elaboración de comprimidos o para el relleno de cápsulas.
Según una realización preferible del procedimiento de granulación de la presente invención, las disoluciones acuosas de tosilato disulfato de SAMe (A), de Pharmacoat 615 y, opcionalmente, de Aerosil 200, son pulverizadas, simultánea o sucesivamente, sobre el vehículo de celulosa microcristalina en un granulador de lecho fluido, y se granulan a un temperatura no mayor de 52ºC y durante el tiempo necesario para obtener el granulado deseado. Opcionalmente, al final de esta fase preliminar, las disoluciones acuosas que contienen Eudragit L o laurilsulfato se dispersarán en el granulado y continuará la granulación a la temperatura y tiempo ideales.
Finalmente, una vez que ha finalizado la etapa de granulación, se realiza en enfriamiento por aire del granula-
do.
Estos y otros aspectos de la invención se ilustrarán mejor con los siguientes ejemplos.
Ejemplos Preparación del granulado
En los ejemplos descritos a continuación, se usaron los siguientes materiales y dispositivos, que pueden ser sustituidos por materiales o dispositivos equivalentes:
Secadores de lecho fluido:
Hüttlin HKC-50-TJ
Glatt WST 30, de estructura vertical, con pulverizador superior, equipado con una bomba peristáltica. Volumen del lecho: 94 l.
Sales hidrosolubles de SAMe:
Tosilato disulfato de SAMe (PM 766,8, Pliva)
Agentes de recubrimiento:
Hidroxipropilmetil celulosa (Pharmacoat 615, Methocel E4M, Methocel K15M del tipo Premium)
Vehículos para la granulación:
Celulosa microcristalina (del tipo Avicel PH101, Vivapur 12®)
Maltodextrina (Cerestar)
Otros excipientes:
Lubrificantes: sílice coloidal (del tipo Aerosil 200)
Tensioactivos: laurilsulfato sódico, polisorbato 80
Cubiertas gastrorresistentes: polímeros acrílicos y metacrílicos (del tipo Eudragit L)
Ejemplo 1 Preparación de un granulado de SAMe con la adición de un lubrificante (pulverización simultánea)
La disolución acuosa al 10% en peso de tosilato disulfato de SAMe (250 kg, correspondientes a 25 kg de sal de SAMe), mantenida a +4ºC y calentada hasta 15ºC antes de su uso, se transfirió a un recipiente de acero inoxidable de 300 litros equipado con un mezclador impulsor. Se añadieron a la disolución hidroxipropilmetil celulosa (HPMC, Pharmacoat 615) (5 kg), y tras 25' de agitación suave, sílice (Aerosil 200), y la agitación se continuó durante otros 15' hasta la completa disolución de los componentes.
Entonces la disolución se pulverizó durante 13 horas sobre celulosa microcristalina Vivapur® 12 (15 kg) en un granulador de lecho fluido Hüttlin HKC-50-TJ, en el que la temperatura más alta del aire de salida fue 49ºC. Al final de la granulación la temperatura del producto era 48ºC. Entonces el granulado se secó durante 10' más y se enfrió durante 25'. Con una temperatura del aire de salida de 42ºC. El granulado final mostró la siguiente composición porcentual:
Ingredientes % (en peso)
Tosilato disulfato de SAMe 54,3
Pharmacoat 615 10,9
Aerosil 200 2,2
Vivapur® 12 32,6
Total 100,0
con un contenido en agua igual al 2,42% p/p (pérdida durante el secado IR a 105ºC durante 15') y una densidad de 420 g/l.
El rendimiento del procedimiento de granulación fue del 95,43% (teórico: 46,00 kg, experimental: 43,90 kg).
Ejemplo 2 Preparación de un granulado de SAMe (pulverización secuencial)
La disolución acuosa al 20,7% en peso de tosilato disulfato de SAMe (75,7 kg, iguales a 15,68 kg de sal de SAMe), mantenida a -15ºC y calentada hasta 15ºC antes de su uso, se pulverizó sobre celulosa microcristalina (14,852 kg, PH101, humedad del 4,25%) en un granulador de lecho fluido Glatt WST 30, y se granuló durante 8 horas y 40 min a una temperatura máxima del aire de salida igual a 52ºC. La temperatura final del producto fue 44ºC. El granulado se recubrió con Pharmacoat 615 (0,632 kg en una disolución acuosa al 7% en peso) en el mismo dispositivo, durante 1 hora y 10 min, y después se enfrió con aire durante 20' (temperatura del aire de salida después del enfriamiento, 46ºC).
El granulado final mostró la siguiente composición porcentual:
Ingredientes % (en peso)
Tosilato disulfato de SAMe 50,3
Pharmacoat 615 2,0
PH101 47,7
Total 100,0
con un contenido en agua igual al 2,61% p/p (pérdida durante el secado IR a 105ºC durante 15') y una densidad de 330 g/l.
El rendimiento del procedimiento de granulación fue del 96,4% (teórico: 31,16 kg, experimental: 30,04 kg).
Ejemplo 3 Preparación de un granulado de SAMe, con adición de lubrificantes (pulverización secuencial)
En este ejemplo, que es una variante del ejemplo 2, se mezcló directamente Aerosil 200 (0,9 kg) con el vehículo PH101 (13,5 kg) antes de la granulación. Entonces la mezcla se cargó en el granulador y se realizó la granulación en lecho fluido, con la adición secuencial de la sal de SAMe (15 kg de tosilato disulfato de SAMe) y del agente de recubrimiento (0,6 kg de Pharmacoat 615) en las mismas condiciones operativas descritas en el ejemplo 2.
El granulado final mostró la siguiente composición porcentual:
Ingredientes % (en peso)
Tosilato disulfato de SAMe 50,0
Pharmacoat 615 2,0
Aerosil 200 3,0
PH101 45,0
Total 100,0
La presencia de un 3% de Aerosil 200 aumentó la fluidez del granulado final, mejorando la realización en la preparación de los comprimidos.
Ejemplo 4 Preparación de un granulado de SAMe para el relleno de cápsulas
En este ejemplo se usó como vehículo maltodextrina (12 kg) en lugar de celulosa microcristalina, y después continuamos según las condiciones operativas citadas en el ejemplo 2, partiendo de 15 kg de tosilato disulfato de SAMe y 0,9 kg de Pharmacoat 615.
El granulado final mostró la siguiente composición porcentual:
Ingredientes % (en peso)
Tosilato disulfato de SAMe 53,8
Pharmacoat 615 3,2
Maltodextrina 43,0
Total 100,0
La presencia de la maltodextrina mejoró la realización del granulado en la preparación de cápsulas. De hecho, el granulado mostró una densidad de masa de 370 g/l, y podría contener una cantidad mayor de medicamento activo.
Ejemplo 5 Preparación de un granulado para comprimir
Un lote de granulado final, preparado según las condiciones descritas en el ejemplo 1, granulando una disolución acuosa de tosilato disulfato de SAMe (20 kg de una disolución acuosa al 10% en peso), de Pharmacoat 615 (4 kg), Aerosil 200 (0,8 kg) y de Vivapur®12 (12 kg), se pulverizó con una disolución acuosa de laurilsulfato (0,6 kg disueltos en 5 l de agua) durante 20', en la mismas condiciones operativas usadas en el ejemplo 1.
El granulado final mostró la siguiente composición porcentual:
Ingredientes % (en peso)
Tosilato disulfato de SAMe 53,5
Pharmacoat 615 10,7
Aerosil 200 2,1
Vivapur ® 12 32,1
Laurilsulfato 1,6
Total 100,0
El granulado así obtenido era particularmente adecuado para la elaboración de comprimidos. El procedimiento descrito en la presente memoria descriptiva podría repetirse, de una forma similar, partiendo de los granulados finales preparados en los ejemplos 2, 3 y 4.
Ejemplo 6 Preparación de un granulado gastrorresistente
Un lote del granulado final, preparado según los ejemplos 1, 2 ó 4, se recubrió con una cubierta gastrorresistente.
Al final de la granulación se dispersó en el granulado una disolución acuosa de Eudragit L y se evaporó en unas condiciones similares a las ya explicadas. El porcentaje de Eudragit, calculado sobre el granulado final, varió desde el 1,5 hasta el 2,5% en peso.
El granulado así obtenido era particularmente adecuado para el relleno de cápsulas.
Ensayo de estabilidad sobre el granulado
Ejemplo 7
(Ejemplo comparativo)
El ensayo se realizó comparando los granulados preparados según los ejemplos 1, 2, 3, 4, 5, y 6 con una mezcla de polvos de referencia (estándar) cuya composición corresponde al producto medicinal que contiene la SAMe actualmente comercializado (comprimidos SAMYR®, de Knoll Pharmaceuticals, que contienen 200 mg de tosilato disulfato de SAMe).
La composición porcentual de la mezcla de referencia es la siguiente:
\newpage
Ingredientes % (en peso)
Tosilato disulfato de SAMe 53,2
D-manitol 39,6
Aerosil 200 2,7
Estearato magnésico 1,8
Bicarbonato sódico 2,7
Total 100,0
Las muestras de los granulados de los experimentos 1, 2, 3, 4, 5, y 6, y de la mezcla de referencia, se prepararon introduciendo 10 g del producto en una bolsa doble de polietileno y sellándola a presión atmosférica. Para cada producto se prepararon 12 muestras y se mantuvieron a una temperatura media de 25ºC y a un porcentaje de humedad relativa igual al 60%. El análisis visual e instrumental (Karl-Fischer y HPLC) de las muestras se realizó cada 2 semanas durante un periodo de tiempo total de 24 semanas, con los siguientes resultados:
Granulados de SAMe
2
Mezcla de referencia
3
Después de sólo 3-4 semanas, en algunos casos incluso menos, las muestras de la mezcla de referencia ya no eran comparables. De hecho, el polvo se transformó en una masa sólida pegajosa y quebradiza, caracterizada por el típico olor desagradable de la metiltioadenosina.
A partir del experimento, es evidente que los granulados preparados según el presente procedimiento tienen unas características de estabilidad y no higroscopicidad claramente mayores que las composiciones de SAMe correspondientes a aquellos disponibles en el mercado.
Preparación de comprimidos y cápsulas Ejemplo 8 Preparación de comprimidos
A una muestra de cada granulado, preparados según los ejemplos 1, 2, 3 y 5, se le añadieron pequeñas cantidades de D-manitol y agentes lubrificantes, y se usaron para evaluar las características de una mezcla para compresión directa. La composición de la mezcla resultante fue la siguiente:
Ingredientes Cantidad (g)
Granulado de SAMe 240
D-manitol 15
Estearato magnésico 4,5
Talco 3,0
Las mezclas se prepararon y comprimieron a presión atmosférica, a una temperatura de 22-26ºC y con una humedad relativa del 50-75%.
Se usó una máquina alternante Ronchi de punzones convexos redondos (12,5 mm) para el ensayo de compresión, aplicando una presión de 3-4 t. Los comprimidos mostraron los siguientes parámetros:
Parámetro Valor medido
Peso medio 0,883 g (teórico 0,875, D.S. 0,01619)
Anchura 7,0-7,3 mm
Dureza(Schleuninger 2E) 39-60 Newton
Tiempo de pH 1 > 1 h
disgregación pH 6,8 < 1 h
Los comprimidos no tenían una cubierta gastrorresistente, pero debido a la especial protección del granulado, sus características correspondían a las de unos comprimidos recubiertos.
Ejemplo 9 Preparación de comprimidos (ejemplo comparativo)
Se realizó un ensayo de compresión en las mismas condiciones ambientales y con la misma máquina del ejemplo 8, usando como mezcla la mezcla de referencia de los polvos descritos en el ejemplo 7.
Tras unos pocos minutos, el producto de referencia era demasiado pegajoso como para ser manipulado, y la máquina de compresión fue detenida con objeto de evitar daños en las partes mecánicas. En conclusión, la mezcla de referencia, correspondiente a las composiciones de SAMe actualmente en el mercado, es demasiado higroscópica como para ser manipulada en una atmósfera estándar.
Ejemplo 10 Preparación de cápsulas
A una muestra de cada granulado, preparado según el ejemplo 4 y el 6, se añadieron pequeñas cantidades de lactosa y agentes lubrificantes, y se usó para evaluar las características de las mezclas en el relleno de cápsulas del tipo Snap-fit.
La composición de las mezclas resultantes fue la siguiente:
\newpage
Ingredientes (mg) Dimensión 00 Dimensión 0 Dimensión 1
Granulado de SAMe 400 25 150
Lactosa 50 30 50
Estearato magnésico 10 10 5
Talco 5 5 2
Total 465 295 207
Peso bruto medio 585,3 390,2 288,5
Las mezclas se prepararon y se usaron en atmósfera estándar, a una temperatura de 22-26ºC y con una humedad relativa del 50-75%.
Se usó una máquina de encapsular compacta del tipo MG2 para la preparación de las cápsulas. Las cápsulas así obtenidas, debido a las propiedades de los granulados preparados según el presente procedimiento, eran más estables que las preparadas usando sales de SAMe no granuladas según el procedimiento de la presente invención.
Preparación de composiciones asociadas
El granulado de SAMe, debido a sus características de estabilidad, puede formularse junto con otros medicamentos activos o nutricéuticos, para la preparación de productos terapéuticos, dietéticos o integradores, según se ilustra en los siguientes ejemplos:
Ejemplo 11 Productos integradores para ancianos
Comprimidos de 500 mg
Granulado de SAMe (título 50%) 200,0 mg
Vitamina E (50%) 10,0 mg
Extr. seco de Ginkgo biloba 20,0 mg
Lactosa 200,0 mg
Celulosa microcristalina 50,0 mg
Talco 10,0 mg
Estearato magnésico 10,0 mg
Ejemplo 12 Producto integrador para incrementar la función hepática
Comprimidos de 500 mg
Granulado de SAMe (título 50%) 200,0 mg
Vitamina B1 0,7 mg
Extr. seco de cardo 50,0 mg
Lactosa 200,0 mg
Celulosa microcristalina 50,0 mg
Talco 10,0 mg
Estearato magnésico 10,0 mg

Claims (15)

1. Un procedimiento para la elaboración de granulados que contienen una sal hidrosoluble de S-adenosilmetionina, caracterizado porque comprende:
a)
la dispersión simultánea, secuencial o alterna de al menos una disolución de una sal hidrosoluble de SAMe (A) y de una disolución de un agente de recubrimiento (B), en un vehículo de granulación en lecho fluido (C) y
b)
la granulación en lecho fluido de la mezcla así obtenida a una temperatura no superior a 62ºC.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicha granulación en lecho fluido se realiza a una temperatura de desde 48 hasta 52ºC.
3. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que la sal hidrosoluble de SAMe (A) es una sal de SAMe, simple o mezclada, elegida entre el sulfato, el tosilato y el 1,4-butandisulfonato.
4. Un procedimiento según la reivindicación 3, en el que dicha sal es tosilato disulfato de SAMe.
5. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que dichas disoluciones son disoluciones acuosas.
6. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que la disolución de la sal hidrosoluble de SAMe (A) tiene una concentración desde el 10 hasta el 25% en peso, preferiblemente desde el 15 hasta el 20% en peso.
7. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que el agente de recubrimiento (B) se elige del grupo que comprende quitinas, carrageninos, celulosa y celulosas modificadas químicamente, goma o xantano.
8. Un procedimiento según la reivindicación 7, en el que el agente de recubrimiento (B) es una hidroxipropilmetil celulosa.
9. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que la disolución del agente de recubrimiento (B) tiene una concentración desde el 5 hasta el 15% en peso, preferiblemente desde el 7 hasta el 10% en peso.
10. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que el vehículo de granulación en lecho fluido (C) se elige entre almidón, celulosa y maltodextrina, preferiblemente, dicho vehículo es celulosa microcristalina.
11. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que el vehículo de granulación en lecho fluido (C) está caracterizado por una granulometría desde 50 hasta 500 \mum, preferiblemente desde 100 hasta 200 \mum.
12. Un procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque comprende una etapa de recubrimiento adicional con un agente de recubrimiento gastrorresistente.
13. Un granulado obtenible según el procedimiento de las reivindicaciones 1 a 12.
14. Un granulado, según la reivindicación 13, que comprende hasta el 60% en peso, preferiblemente desde el 48 hasta el 55% en peso, de una sal hidrosoluble de SAMe (A), el 5-15% en peso de un agente de recubrimiento (B) y el 25-45% en peso del vehículo (C).
15. Composiciones farmacéuticas orales que contienen un granulado según la reivindicación 13.
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