DK161971B - Sulfo-adenosyl-l-methioninsalte, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutisk praeparat indeholdende et eller flere saadanne salte - Google Patents
Sulfo-adenosyl-l-methioninsalte, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutisk praeparat indeholdende et eller flere saadanne salte Download PDFInfo
- Publication number
- DK161971B DK161971B DK215685A DK215685A DK161971B DK 161971 B DK161971 B DK 161971B DK 215685 A DK215685 A DK 215685A DK 215685 A DK215685 A DK 215685A DK 161971 B DK161971 B DK 161971B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- same
- salts
- sulfuric acid
- liters
- methionine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/911—Microorganisms using fungi
- Y10S435/921—Candida
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/911—Microorganisms using fungi
- Y10S435/94—Saccharomyces
- Y10S435/942—Saccharomyces cerevisiae
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
Description
i
DK 161971B
Opfindelsen angår hidtil ukendte stabile sulfo-adenosyl-L-methionin (SAMe) salte.
Mere specielt angår opfindelsen SAMe-salte af visse sul-5 fonsyrer eller svovlsyreestere, der specielt er velegnede til peroral indgift, samt en fremgangsmåde til fremstilling heraf og farmaceutiske præparater indeholdende sådanne salte.
10 Sulfo-adenosyl-L-methionin (SAMe) er hovedansvarlig som den biologiske donor for methylgrupper, hvorfor forbindelsen for nylig har fundet afgørende terapeutiske anvendelser.
15 Hovedproblemerne i forbindelse med anvendelse i stor målestok af denne forbindelse er forbindelsens termiske ustabilitet, endog ved stuetemperatur, og den kendsgerning, at den er vanskelig at fremstille og rense.
20 Adskillige patenter omhandler derfor denne forbindelse rettet mod fremstilling af hidtil ukendte stabile salte og mod fremstillingsmetoder, der kan anvendes i industriel målestok.
25 De salte, der kendes af SAMe, er let opløselige i vand, hygroskopiske, stærkt sure og specielt velegnede til in-jicerbare, farmaceutiske præparater. Imidlertid er den udstrakte anvendelse af disse salte i farmaceutiske præparater til peroral administrering forbundet med en hel 30 række problemer på grund af den særlige hygroskopiske natur af SAMe-saltene, der gør det vanskeligt at håndtere de pulvere, der indeholder disse salte, og problemet med den dårlige SAMe-absorption i mave-tarmkanalen, som bevirker, at der ikke nås de passende blodniveauer for at 35 opnå den ønskede farmakologiske virkning.
DK 161971 B
2
Med hensyn til dette er der sket en væsentlig forbedring ved at anvende gastroresistente præparater, der er omhandlet i EP 136 464. Deri beskrives et farmaceutisk præparat, der som aktiv bestanddel indeholder SAMe-sulfat-p-5 toluen-sulfonat, SAMe-SO^-PTS.
Situationen kræver imidlertid stadigt bedre præparater, fordi forsøgsresultater i dyr viser en biotilgængelighed, der ligger fra 3% til 20% afhængig af den forsøgsmodel, 10 der anvendes ved peroral administrering af et sådant præparat .
Opfindelsen tilvej ebri'nger imidlertid' SAMé-salte, der er stabile ved stuetemperatur, uopløselige i vand og opløse-15 lige i mange organiske opløsningsmidler, som f.eks. alkoholer, 1:1 methanol-chloroform-blanding, 1:1 ethanol-chloroform-blanding, acetone og andre middelpolære opløsningsmidler, hvilket muliggør kraftig absorption i mavetarmkanalen, hvorved der opnås en biotilgængelighed ved 20 peroral administrering af størrelsesordenen 70-80%.
De omhandlede salte er derfor en ideel løsning til perorale, farmaceutiske præparater, der indeholder S-adeno-syl-L-methioninsalte, på grund af deres ikke-hygroskopis-25 ke natur og deres absorption i mave-tarmkanalen.
Opfindelsen tilvejebringer også en hidtil ukendt fremgangsmåde til fremstilling af de omhandlede SAMe-salte, der frembyder betydelige fordele med hensyn til enkelhed 30 og økonomi i forhold til kendte metoder.
SAMe-saltene ifølge opfindelsen har den almene formel SAMe.3R(0)m(S03H) (I) hvor m kan være 0 eller 1, og R er valgt blandt alkyl, alkylphenyl og dialkylsuccinat-2-yl, i hvilke alkyl bety- 35
DK 161971 B
3 der en lineær eller forgrenet alkylgruppe, som indeholder 8-18 carbonatomer.
De omhandlede salte er specielt SAMe-salte af sulfonsyrer 5 eller SAMe-salte af svovlsyreestere eller SAMe-salte af di(2-ethylhexyl)succinat-2-sulfonsyre. Dette særlige sul-fonsyresalt kaldes i det følgende dioctylsulfosuccinat.
Fremgangsmåden til fremstillingen af de omhandlede SAMe-10 salte er ejendommelig ved, at man (a) beriger en udgangs-gær med SAMe, (b) lyserer cellerne og udvinder en vandig opløsning, der er beriget på SAMe (cellelysat), (c) renser cellelysatet ved ultrafiltrering, (d) udfælder SAMe med den nødvendige støkiometriske mængde af en af de 15 nævnte sulfonsyrer eller svovlsyreestere, (e) fraskiller det udfældede produkt, vasker det og tørrer det i vakuum.
Disse og yderligere egenskaber og fordele ved de omhandlede salte af fremgangsmåden til fremstilling heraf frem-20 går nærmere af den detaljerede beskrivelse, der angår foretrukne metoder til udførelse af de forskellige trin i fremgangsmåden, og resultater af forsøgene for absorption af SAMe-salte i mave-tarmkanalen er ligeledes angivet nedenfor.
25
Den omhandlede fremgangsmåde muliggør, at de omhandlede SAMe-salte med den almene formel I kan fås på let og økonomisk måde. SAMe-saltene er uopløselige i vand, de kan opnås med direkte udfældning fra cellelysater eller til-30 svarende forgæringsbouilloner indeholdende SAMe ved hjælp af behandlingen med sulfonsyrer eller svovlsyreestere som beskrevet ovenfor, hvorved der fås de omhandlede SAMe-salte med formlen I.
35 Langkædede sulfonsyrer kan delvis fås kommercielt i form af deres natriumsalte, eller alternativt kan de let fremstilles ud fra de tilsvarende bromider ved behandling med
DK 161971 B
4 natriumsulfit efter nedenstående reaktionsskema: RBr + Na2S02 -+ RSO^Na + NaBr 5 hvori R betegner det ovenfor definerede.
Langkædede svovlsyreestere, som f.eks. natriumlaurylsul- fat og dioctylsulfosuccinat, er let tilgængelige kommercielt .
10
Fremgangsmåden udføres efter følgende trin: (a) Gæren beriges med SAMe ved tilsætning af methionin til kulturer af Saccharomyces cerevisiae, Torulopsis 15 utilis, Candida utilis osv. således som f.eks. be skrevet af Schlenk, Enzymologia, 29, 238 (1965).
(b) Cellelyse efterfulgt af udvindelse af en SAMe-rig opløsning (cellelysat): lysen udføres ved at behandle 20 den berigede gær først med en opløsning af vand og ethylacetat i et rumfangsforhold på mellem 3:1 og 0,5:1, og fortrinsvis mellem 1,2:1 og 0,8:1, mængden af vand-ethylacetat-opløsning, der anvendes, er mellem 1/20 og 1/2, og fortrinsvis mellem 1/4 og 1/5 af 25 den fugtige cellevægt, og behandlingen udføres mellem 15 og 45 minutter og fortrinsvis i 30 minutter. Svovlsyre på mellem 0,1 N og 0,5 N og fortrinsvis 0,35 N tilsættes herefter i en mængde på mellem 1:1 og 0,2:1, og fortrinsvis mellem 0,5:1 og 0,6:1 i for- 30 hold til vægten af de fugtige celler. Behandlingen udføres mellem 1 og 2 timer og fortrinsvis i 1,5 timer ved stuetemperatur. Cellelysen udført på denne måde bevirker, at praktisk taget 100% af den tilstedeværende SAMe går i opløsning.
35 (c) Rensning af cellelysat: Denne udføres ved at underkaste lysatet fra trin (b) ultrafiltrering, idet der
DK 161971B
5 fortrinsvis anvendes membraner med en 10.000 nominel afskæring, hvilket bevirker, at proteinrester og høj-molekylære polysaccharidrester, der ellers ville fastgøre sig på SAMe-udfældningen ved adsorption 5 fjernes.
(d) Udfældning af SAMe-saltet: En vandig opløsning fremstilles ved for hvert mol SAMe i cel lely satet, der skal udfældes, at opløse mellem 2,5 og 5 mol og for- 10 trinsvis ca. 3,5 mol af det pågældende sulfonsyrena- triumsalt eller af den pågældende svovl-syreester i mindst mulig mængde destilleret vand, eventuelt ved opvarmning for at lette opløsningen og herefter afkøle denne; opløsningen syrnes med 2 mol svovlsyre pr.
15 mol SAMe, der skal udfældes, og sættes til cellelysa- tet, der er opnået i det foregående trin, hvorved der umiddelbart dannes det uopløselige SAMe-salt, der udfælder i forhold på 3 mol syrer pr. mol SAMe. Reaktionsblandingen omrøres i 30 minutter.
20 (e) Filtrering og tørring: Filtrering kan udføres på normale apparater og ved normale metoder. Fortrinsvis udføres den i trykfilter eller centrifuge. Slutproduktet vaskes forsigtigt med destilleret vand og tør- 25 res i vakuum ved en temperatur på mellem 50 °C og 20 °C, fortrinsvis ved et vakuum på mindre end 1 mm Hg.
Ved at arbejde som beskrevet ovenfor fås SAMe-udbytter på mellem 80% og 95% og med en gennemsnitlig renhed af SAMe- 30 saltene på 99%.
De omhandlede SAMe-salte er specielt velegnede til perorale, farmaceutiske præparater, der indeholder disse som det aktive stof, enten alene eller sammen med farmaceu- 35 tisk acceptable hjælpestoffer og faste hjælpemidler.
DK 161971 B
6
De terapeutiske præparater ifølge opfindelsen til peroral administrering er ejendommelige ved, at de indeholder mindst et sulfo-adenosyl-L-methioninsalt med den ovenfor definerede formel I som aktiv bestanddel.
5
Præparatet kan forefindes i forskellige farmaceutiske former, som f.eks. tabletter, piller, kapsler, kapsler med retarderet frigørelse, tabletter med retarderet frigørelse, gastroresistente tabletter, sugetabletter, si-10 rupper, ekstemporale sirupper, dvs. sirupper, som fremstilles umiddelbart før administrering, sirupper med retarderet frigørelse og andre former, der sædvanligvis anvendes inden for farmacien.
15 Det er også muligt at anvende de omhandlede SAMe-salte i farmaceutiske præparater, der er helt nye for SAMe, som f.eks. suppositorier, cremer eller salver.
Som tidligere angivet er hovedfordelen ved de omhandlede 20 SAMe-salte deres kraftige absorption i mave-tarmkanalen i forhold til de vandopløselige SAMe-salte, der hidtil har været kendt.
Absorptionen blev undersøgt på 110 Sprague Dawley hanrot-25 ter, der vejede 210 g, og som havde fastet siden den forudgående aften.
Forbindelserne administreredes i opløsning eller i en 2% vandig gummi arabicum suspension.
30
For hver forbindelse opereredes 5 rotter under etherbedø-velse for at muliggøre, at den forbindelse, der skulle undersøges, indførtes i den proximale jejunum. Gennemskæringen af væggen lukkedes med ligatur, og dyret blev syet 35 sammen.
DK 161971B
7
Forbindelsen administreredes til yderligere 5 dyr peroralt ved hjælp af en mavesonde.
En blodprøve blev udtaget fra den caudale vene ved begyn-5 delsen af forsøget og 10, 20, 40, 60, 90, 120, 180 og 240 minutter efter administreringen, og SAMe-koncentrationen bestemtes på prøven ved hjælp af den modificerede metode beskrevet af Baldessarini og Kopin (J. Neurochem. 13: 769, 1966).
10
Plasmakoncentrationsværdierne minus begyndelsesværdierne aftegnedes mod tiden, og arealerne under tidskurven til uendelig beregnedes ved hjælp af trapez- og extrapola-tionsmetoden.
15
De opnåede resultater er angivet i tabel 1, og der ses en betydeligt højere absorption af de omhandlede SAMe-salte i forhold til andre, kemisk nærtstående SAMe-salte.
20 TABEL 1
Arealer under plasmatiske koncentrationskurver (AUC) for SAMe for rotter, der behandledes intestinalt og peroralt med de angivne forbindelser i doser svarende til 100 mg 25 aktiv forbindelse pr. kg legemsvægt. Værdierne betegner gennemsnit af fem observationer.
30 35
DK 161971 B
8 AUC (Nmol.ml ^ x min)
Oral Intestinal
Forbindelse administrering administrering 5 SAMe S04-PTS 990 6700 SI 870 4400 55 950 4900 56 980 6900 S12 9700 25500 10 S14 9800 26800 S16 9600 25300 S18 9400 24100 S012 8900 20800 DSS 8000 18500 15 DBS 7800 17000 hvor: SAMe SO^-PTS = SAMe disulfat-p-toluensulfonat 20 SI = SAMe trimethansulfonat 55 = SAMe tripentansulfonat 56 = SAMe trihexansulfonat S12 = SAMe tridodecansulfonat S14 = SAMe tritetradecansulfonat 25 S16 = SAMe trihexadecansulfonat S18 = SAMe trioctadecansulfonat S012 = SAMe trilaurylsulfat DSS = SAMe tridioctylsulfosuccinat DBS = SAMe tridodecylbenzensulfonat 30
Opfindelsen beskrives nærmere i nedenstående eksempler.
35
DK 161971 B
EKSEMPEL 1 9
Fremstilling af sulfonsyrenatriumsalte med den almene formel RSO^Na 5 80 liter destilleret vand, 10 liter 95% ethanol og 10 liter n-butanol sættes til 27,7 kg (100 mol) 1-bromtetrade-can. 13,9 kg (110 mmol) vandfrit natriumsulfit tilsættes, og blandingen opvarmes 5 dage med tilbagesvaling.
10
Efter omsætningen fortyndes blandingen med 300 liter destilleret vand, der opvarmes indtil fuldstændig opløsning, og herefter henstår blandingen natten over ved 15 °C for at udkrystallisere forbindelsen.
15
Det på denne måde fremstillede tetradecansulfonsyrenatri-umsalt frafiltreres, der vaskes med 50 liter destilleret vand og herefter med 50 liter acetone.
20 Forbindelsen opslæmmes i 50 liter acetone, der opvarmes til 50 °C for at fjerne myristinalkohol, der er dannet under omsætningen, hvorefter materialet henstår for at afkøle, og der frafiltreres. Der vaskes med acetone og tørres under vakuum.
25
Der fås 24 kg tetradecansulfonsyrenatriumsalt (moludbytte ca. 80%) som et krystallinsk hvidt pulver, der er opløseligt i vand i indtil 1% ved 40 °C, hvorved der opnås en klar, farveløs opløsning.
30
Elementæranalyse for C14H29°3SNa:
Beregnet: C 56,0 - H 9,7 - S 10,7 Fundet: C 56,0 - H 9,6 - S 10,6.
35 Under anvendelse af 24,5 kg 1-bromdodecan, og idet der arbejdes på nøjagtig samme måde som beskrevet ovenfor, fås 21,7 kg dodecansulfonsyrenatriumsalt.
DK 161971 B
10
Under anvendelse af 30,5 kg 1-bromhexadecan fås 26,3 kg hexadecansulfonsyrenatriumsalt.
EKSEMPEL 2 5
Fremstilling af SAMe trihexadecansulfonat (S16) 220 liter ethylacetat og 220 liter vand sattes ved stuetemperatur til 1800 kg gær beriget med SAMe (6,88 g/kg) 10 som beskrevet af Schlenk [Enzymologia 29, 283 (1965)].
Efter kraftig omrøring i 30 minutter tilsattes 1000 liter 0,35 N svovlsyre, og omrøringen fortsattes yderligere 1,5 timer.
15
Der filtreredes gennem et roterende filter, der vaskedes med vand, hvorved der opnåedes 2800 liter af en opløsning, der indeholdt 4,40 g/liter SAMe, hvilket svarede til 99,5% af den mængde, der fandtes i udgangsmaterialet.
20 SAMe-opløsningen fremstillet på denne måde (pH 2,5) ledtes til et ultrafiltreringsanlæg, der anvendte rørformede membraner med 10.000 afskæring.
25 Permeatet, der løber gennem membranerne, opsamles i en passende beholder, medens koncentratet kontinuert recirkuleres til et slutrumfang på 200 liter. På dette punkt tilsættes vand, og recirkuleringen fortsættes, indtil SAMe-forbindelsen er fuldstændigt ekstraheret. Der opnås 30 3500 liter ultrafiltreret lysat, der indeholder 12,2 kg SAMe-ion.
35 kg natriumhexadecansulfonat opløses for sig i 2500 liter af ioniseret vand ved 50 °C, og der tilsættes 6 kg 35 koncentreret svovlsyre.
DK 161971 B
11
Denne opløsning sættes til cellelysatet. Der dannes straks et bundfald. Blandingen afkøles til 20 “C, og der omrøres i 30 minutter. Bundfaldet frafiltreres gennem et trykfilter, og der vaskes med 300 liter destilleret vand.
5
Herefter anbringes det i en vakuumtørrer ved 40 °C og 0,5 mm Hg, indtil den tilbageværende fugtighed er mindre end 1% i forbindelsen.
10 Der fås 37 kg hvidt pulver, der ved analyse viser følgende sammensætning: SAMe 30,2%
Hexadecansulfonsyre 69,6% 15 H20 0,2% svarende til saltet SAMe*3 hexadecansulfonat.
Forbindelsen er i form af et hvidt pulver, der er uoplø-20 seligt i vand og kun lidt uopløseligt i methanol, ethanol og acetone. Det er opløseligt i en 2:1 methanol-chloro-form-blanding indtil 5% ved 25 °C, idet der dannes en farveløs opløsning.
25 Tyndtlagskromatografi som beskrevet i Anal. Biochem. 4, 16-28 (1971) viser, at forbindelsen er uden nogen urenheder.
Elementæranalyse for ci5H22N6°5*3C16H34°3S: 30 Beregnet: N 6,4 - C 57,4 - H 9,4 Fundet: N 6,4 - C 57,3 - N 9,4.
Det ultraviolette spektrum af forbindelsen (3 mg i 100 ml 1:1 vand-methanol) viser et absorptionsmaksimum ved 259 35 nm med = 106,7.
Fremstilling af SAMe trioctadecansulfonat (S18) EKSEMPEL 3
DK 161971 B
12 5 Der arbejdes som beskrevet i eksempel 2, hvorved der opnås 3500 liter ultrafiltreret lysat, der indeholder 12,2 kg SAMe-ion.
38 kg natriumoctadecansulfonat opløses i 3400 liter af-10 ioniseret vand ved 50 °C, og der tilsættes 6 kg koncentreret svovlsyre. Fremgangsmåden fra eksempel 2 anvendes, hvorved der fås 40 kg hvidt pulver, der ved analyse viser følgende sammensætning: 15 SAMe 28,5%
Octadecansulfonsyre 71,3% H20 0,2% svarende til saltet SAMe*3 octadecansulfonat.
20
Forbindelsen er i form af et hvidt pulver, der er uopløseligt i vand og i methanol, ethanol og acetone.
Forbindelsen er opløselig i 1:1 methanol-chloroform-blan-25 ding indtil 5% ved 20 °C, idet der dannes en farveløs opløsning. Tyndtlagskromatografi som beskrevet i Anal. Bio-chem. 4, 16-28 (1971) viser, at forbindelsen er uden nogen urenheder.
30 Elementæranalyse for ci5H22N6°5’^C18H38°3S:
Beregnet: N 6,0 - C 59,1 - H 9,7 Fundet: N 6,1 - C 59,2 - N 9,7.
Det ultraviolette spektrum for forbindelsen (3 mg i 100 35 ml af en blanding af 10% chloroform, 60% methanol og 30% vand) viser et absorptionsmaksimum ved 259 nm med « 100,3.
Fremstilling af SAMe tritetradecansulfonat (S14)
DK 161971 B
EKSEMPEL 4 13 5 Fremgangsmåden fra eksempel 2 anvendes, hvorved der opnås 3500 liter ultrafiltreret lysat, der indeholder 12,2 kg SAMe-ion.
32 kg natriumtetradecansulfonat opløses i 2000 liter af-10 ioniseret vand ved 50 °C, og der tilsættes 6 kg koncentreret svovlsyre.
Fremgangsmåden fra eksempel 2 anvendes, hvorved der opnås 34 kg hvidt pulver, der ved analyse viser følgende sam-15 mensætning: SAMe 32,3%
Tetradecansulfonsyre 67,5% H20 0,2% 20 svarende til saltet SAMe*3 tetradecansulfonat.
Forbindelsen er i form af et hvidt pulver, der er uopløseligt i vand og opløseligt i methanol eller ethanol ind-25 til 5% under dannelse af en farveløs opløsning.
Tyndtlagskromatografi som beskrevet i Anal. Biochem. 4, 16-28 (1971) viser, at forbindelsen er uden nogen urenheder.
30
Elementæranalyse for ci5H22N6°5*^C14H30°3S:
Beregnet: N 6,8 - C 55,6 - H 9,1 Fundet: N 6,8 - C 55,5 - N 9,2.
35 Det ultraviolette spektrum for forbindelsen (3 mg i 100 ml 1:1 vand-methanol) viser et absorptionsmaksimum ved 259 nm med = 114.
EKSEMPEL 5
Fremstilling af SAMe tridodecansulfonat (S12)
DK 161971B
14 5 Der arbejdes som beskrevet i eksempel 2, hvorved der fås 3500 liter ultrafiltreret lysat indeholdende 12,2 kg SAMe-ion.
Lysatet indstilles til pH 6 ved tilsætning af 2 N NaOH.
10 Der fremstilles en søjle indeholdende 200 liter Amberli-te® CG50 harpiks i H+-formen, der omhyggeligt vaskes med destilleret vand.
Lysatet ledes gennem harpikssøjlen med en hastighed på 15 600 liter/time, der holdes konstant under hele behandlin gen. 200 liter destilleret vand, 400 liter 0,1 M eddikesyre og 200 liter destilleret vand ledes herefter igennem efter hinanden. SAMe-forbindelsen elueres med 500 liter 0,25 N svovlsyre.
20 På denne måde fås 500 liter eluat, der indeholder 11,5 kg SAMe-ion.
23,5 kg natriumdodecansulfonat opløses i 1000 liter af-25 ioniseret vand ved 40 °C, og der tilsættes 4,5 kg koncentreret svovlsyre.
Til den fremstillede opløsning sættes eluatet, der indeholder SAMe. Der dannes straks et bundfald.
30
Blandingen afkøles til 20 "C og omrøres i 30 minutter.
Bundfaldet frafiltreres i et trykfilter og vaskes med 300 liter destilleret vand. Der tørres i vakuum ved 0,5 mm Hg 35 ved 40 °C, indtil restfugtigheden i produktet er mindre end 1%.
DK 161971 B
15
Der fås 30,3 kg hvidt pulver, der ved analyse viser følgende sammensætning: SAMe 34,6% 5 Dodecansulfonsyre 65,2% H20 0,2% svarende til saltet SAMe*3 dodecansulfonat.
10 Forbindelsen fås i form af et hvidt pulver, der er uopløseligt i vand og opløseligt i methanol, ethanol og iso-propanol indtil 5% under dannelse af en farveløs væske.
Tyndtlagskromatografi som beskrevet i Anal. Biochem. 4, 15 16-28 (1971) viser, at forbindelsen er uden nogen urenhe der.
Elementæranalyse for ci5H22N6°5*3C12H26°3S:
Beregnet: N 7,3 - C 53,3 - H 8,7 20 Fundet: N 7,4 - C 53,3 - N 8,8.
Forbindelsens ultraviolette spektrum (3 mg i 100 ml 1:1 vand-methanol) viser et absorptionsmaksimum ved 250 nm med ® 122,3.
25 EKSEMPEL 6
Der arbejdes som beskrevet i eksempel 5, hvorved der fås 500 liter eluat, der indeholder 11,5 kg SAMe-ion.
30 27,7 kg kommercielt tilgængeligt 90% natriumlaurylsulfat U.S.P. opløses i 500 liter destilleret vand, og der tilsættes 4,5 kg koncentreret svovlsyre.
35 Der arbejdes videre som beskrevet i eksempel 5, hvorved der fås 30,6 kg hvidt pulver, der ved analyse viser føl gende sammensætning:
DK 161971 B
16 SAMe 33,3%
Laurylsvovlsyre 66,5% H20 0,2% 5 svarende til saltet SAMe*3 laurylsulfat.
Forbindelsen er i form af et hvidt pulver, der er uopløseligt i vand og opløseligt i methanol og ethanol indtil 5% under dannelse af en farveløs opløsning.
10
Tyndtlagskromatografi som beskrevet i Anal. Biochem. 4, 16-28 (1971) viser, at produktet er uden nogen urenheder.
Elementæranalyse for ci5H22N6°5.3C12H2gO^S: 15 Beregnet: N 7,0 - C 51,2 - H 8,4 Fundet: N 7,0 - C 51,3 - N 8,3.
Forbindelsens ultraviolette spektrum (3 mg i 100 ml 1:1 vand-methanol) viser et absorptionsmaksimum ved 259 nm 20 med = 117,4.
EKSEMPEL 7
Fremstilling af SAMe tridodecylbenzensulfonat (SB12) 25
Der arbejdes som beskrevet i eksempel 5, hvorved der fås 500 liter eluat indeholdende 11,5 kg SAMe-ion.
35,5 kg kommercielt 85% natriumdodecylbenzensulfonat op-30 løses i 600 liter afioniseret vand, og der tilsættes 4,5 kg koncentreret svovlsyre.
(Det skal bemærkes, at udtrykket "natriumdodecylbenzen-sulfonat" er det kommercielle navn for en blanding af na-35 triumalkylbenzensulfonater med følgende gennemsnitssam mensætning : t 17
DK 16197 1 B
C10 = 5%, C1X = 45-50%, C12 = 35%, C13 = 10-15%, C14 < 0,05%, svarende til den empiriske formel C28H29°3SNa^.
Der arbejdes som beskrevet i eksempel 5, hvorved der fås 5 35 kg af et svagt gult pulver, der ved analyse viser føl gende sammensætning: SAMe 30%
Dodecylbenzensulfonsyre 69,8% 10 H20 0,2% svarende til saltet SAMe*3 dodecylbenzensulfonat.
Forbindelsen er i form af et gult pulver, der er uopløse-15 ligt i vand og opløseligt i methanol og ethanol indtil 5% under dannelse af en klar opløsning.
Tyndtlagskromatografi som beskrevet i Anal. Biochem. 4, 16-28 (1971) viser, at forbindelsen er uden nogen urenhe-20 der.
Elementæranalyse for C25H22N6°5*3C18H30°3S:
Beregnet: N 6,1 - C 60,2 - H 8,1
Fundet: N 6,2 - C 60,1 - N 8,1.
25
Forbindelsens ultraviolette spektrum (3 mg i 100 ml 1:1 vand-methanol) viser et absorptionsmaksimum ved 259 nm med * 109.
30 EKSEMPEL 8
Fremstilling af SAMe tri-"dioctylsulfosuccinat"
Der arbejdes som beskrevet i eksempel 5, hvorved der fås 35 500 liter eluat indeholdende 11,5 kg SAMe-ion.
DK 161971B
18 38,5 kg kommercielt dioctylsulfosuccinat-natriumsalt opløses i 2000 liter afioniseret vand ved 40 °C, og der tilsættes 4,5 kg koncentreret svovlsyre.
5 Der arbejdes videre som beskrevet i eksempel 5, hvorved der fås 43,5 kg hvidt pulver, der ved analyse viser følgende sammensætning: SAMe 24% 10 Dioctylsulfosuccinat 75,8% H20 0,2% svarende til saltet SAMe’3 dioctylsulfosuccinat.
15 Forbindelsen er i form af et hvidt pulver, der er uopløseligt i vand og opløseligt i methanol og ethanol indtil 5% under dannelse af en farveløs klar opløsning.
Tyndtlagskromatografi som beskrevet i Anal. Biochem. 4, 20 16-28 (1971) viser, at forbindelsen er uden nogen urenhe der.
Elementæranalyse for ci5H22N6°5* SC^qH^qO^S:
Beregnet: N 5,0 - C 54,1 - H 8,2 25 Fundet: N 5,1 - C 54,1 - N 8,3.
Det ultraviolette spektrum af forbindelsen (3 mg i 100 ml 1:1 vand-methanol) viser et absorptionsmaksimum ved 259 nm med = 84,4.
30 EKSEMPEL 9
Fremstilling af SAMe triundecansulfonat 35 Der arbejdes som beskrevet i eksempel 5, hvorved der fås 500 liter eluat indeholdende 11,5 kg SAMe-ion.
DK 161971 B
19 / 22,5 kg natriumundecansulfonat opløses i 500 liter vand ved 40 °C, og der tilsættes 4,5 kg koncentreret svovlsyre.
5 Der arbejdes videre som beskrevet i eksempel 5, hvorved der fås 29 kg hvidt pulver, der ved analyse har følgende sammensætning: SAMe 36% 10 Undecansulfonsyre 63,8% H20 0,2% svarende til saltet SAMe*3 undecansulfonat.
15 Forbindelsen er i form af et hvidt pulver, der er uopløseligt i vand og opløseligt i methanol og ethanol indtil 10% under dannelse af en farveløs klar opløsning.
Tyndtlagskromatografi som beskrevet i Anal. Biochem. 4, 20 16-28 (1971) viser, at forbindelsen er uden nogen urenhe der.
Elementæranalyse for C15H22N6°5 * 3C11H24°3S **
Beregnet: N 7,6 - C 52,1 - H 8,5 25 Fundet: N 7,6 - C 52,2 - N 8,6.
Forbindelsens ultraviolette spektrum (3 mg i 100 ml 1:1 vand-methanol) viser et absorptionsmaksimum ved 259 nm med E,„ = 127.
1% 30 EKSEMPEL 10
Fremstilling af SAMe tridecansulfonat 35 Der arbejdes som beskrevet i eksempel 5, hvorved der fås 500 liter eluat indeholdende 11,5 kg SAMe-ion.
DK 161971 B
20 21,5 kg natriumdecansulfonat opløses i 400 liter afioniseret vand ved 40 ‘C, og der tilsættes 4,5 kg koncentreret svovlsyre.
5 Der arbejdes videre som beskrevet i eksempel 5, hvorved der fås 26,6 kg hvidt pulver, der ved analyse viser følgende sammensætning: SAMe 37,5% 10 Decansulfonsyre 62,3% H20 0,2% svarende til saltet SAMe*3 decansulfonat.
15 Forbindelsen er i form af et hvidt pulver, der er uopløseligt i vand og opløseligt i methanol og ethanol indtil 10% under dannelse af en farveløs klar opløsning.
Tyndtlagskromatografi som beskrevet i Anal. Biochem. 4, 20 16-28 (1971) viser, at forbindelsen er uden nogen urenhe der.
Elementæranalyse for ci5H22N6°5 * 3C10H22°3S:
Beregnet: N 7,9 - C 50,8 - H 8,3 25 Fundet: N 7,8 - C 50,7 - N 8,2.
Det ultraviolette spektrum af forbindelsen (3 mg i 100 ml 1:1 vand-methanol) viser et absorptionsmaksimum ved 259 nm med = 132.
30 i 35
Fremstilling af gastroopløsellge tabletter 5 En 100 mg tablet indeholder: EKSEMPEL 11
DK 161971 B
21 (a) SAMe S16 330 mg ækvivalent til SAMe-ion 100 mg
Tværbundet carboxymethyl- X0 cellulose-natriumsalt 50 mg
Mikrokrystallinsk cellulose indtil 500 mg (b) SAMe S14 309 mg ækvivalent til SAMe-ion 100 mg 15 Tværbundet polyvinyl- pyrrolidon 100 mg
Natriumchlorid 100 mg
Mikrokrystallinsk cellulose indtil 600 mg 20 (c) SAMe S12 288 mg ækvivalent til SAMe-ion 100 mg
Natriumcarbonat 200 mg
Citronsyre 100 mg 25 30 35
Fremstilling af gastroresistente tabletter 5 En 100 mg tablet indeholder:
DK 161971 B
22 EKSEMPEL 12 (a) SAMe S16 330 mg ækvivalent til SAMe-ion 100 mg
Tværbundet carboxymethyl- 10 cellulose-natriumsalt 50 mg
Mikrokrystallinsk cellulose indtil 500 mg
Celluloseacetophthalat 29 mg
Diethylphthalat 6,4 mg
Siliconeharpiks 3,6 mg 15 (b) SAMe S14 309 mg ækvivalent til SAMe-ion 100 mg
Tværbundet polyvinyl- pyrrolidon 100 mg 20 Natriumchlorid 100 mg
Mikrokrystallinsk cellulose indtil 600 mg
Celluloseacetophthalat 20 mg
Diethylphthalat 6,4 mg
Siliconeharpiks 3,6 mg 25 (c) SAMe S12 288 mg ækvivalent til SAMe-ion 100 mg
Natriumcarbonat 200 mg
Citronsyre 100 mg 30 Celluloseacetophthalat 20 mg
Diethylphthalat 6,4 mg
Siliconeharpiks 3,6 mg / 35 EKSEMPEL 13
Fremstilling af kapsler 5 En 100 mg kapsel indeholder:
DK 161971 B
23 (a) SAMe S18 351 mg ækvivalent til SAMe-ion 100 mg
Lactose 100 mg 10 Magnesiumstearat 12 mg (b) SAMe S012 300 mg ækvivalent til SAMe-ion 100 mg
Mannitol 100 mg 15 Lactose 50 mg
Magnesiumstearat 12 mg EKSEMPEL 14 20 Fremstilling af kapsler med chronoider
En 100 mg kapsel med chronoider indeholder: (a) SAMe S16 330 mg 25 ækvivalent til SAMe-ion 100 mg
Sukkerchronoider 200 mg (b) SAMe S14 309 mg ækvivalent til SAMe-ion 100 mg 30 Sukkerchronoider 200 mg 35
Fremstilling af suppositorier 5 100 mg suppositorier indeholder:
DK 161971B
EKSEMPEL 15 24 (a) SAMe S14 309 mg ækvivalent til SAMe-ion 100 mg
Suppositoriemasse indtil 2,5 g 10 (b) SAMe S16 330 mg ækvivalent til SAMe-ion 100 mg
Suppositoriemasse indtil 2,5 g 15 (c) SAMe S18 351 mg ækvivalent til SAMe-ion 100 mg
Suppositoriemasse indtil 2,5 g 20 25 30 / 35
Claims (9)
1. Stabile sulfo-adenosyl-L-methionin (SAMe) salte, 5 kendetegnet ved den almene formel SAMe.3R(0)m(S03H) (I) hvor m kan være 0 eller 1, og R er valgt blandt alkyl, 10 alkylphenyl og dxalkylsuccinat-2-yl, i hvilke alkyl betyder en lineær eller forgrenet alkylgruppe, som indeholder 8-18 carbonatomer.
2. Salte ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de 15 består af SAMe-salte af sulfonsyrer eller af SAMe-salte af svovlsyreestere eller SAMe-saltet af di(2-ethylhexyl)-succinat-2-sulfonsyre.
3. Fremgangsmåde til fremstilling af stabile sulfo-adeno-20 syl-L-methionin (SAMe) salte ifølge krav 1 til peroral farmaceutisk anvendelse, kendetegnet ved, at man (a) beriger en udgangsgær med SAMe, (b) lyserer cellerne og udvinder en vandig opløsning, der er beriget på SAMe (cellelysat), (c) renser cellelysatet ved ultrafil-25 trering, (d) udfælder SAMe med den nødvendige støkiometriske mængde af en af de nævnte sulfonsyrer eller svovlsyreestere, (e) fraskiller det udfældede produkt, vasker det og tørrer det i vakuum.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at udgangsgæren beriges med SAMe ved tilsætning af methionin.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet 35 ved, at cellelysen udføres ved at behandle den berigede gær først med vand og ethylacetat og herefter med en svovlsyreopløsning på mellem 0,1 N og 0,5 N, og fortrins- DK 161971 B vis 0,35 N.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at cellelysatet renses ved ultrafiltrering, idet der 5 anvendes membraner med en nominel afskæring på 10.000.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at det stabile SAMe-salt udfældes ved at behandle cellelysatet med sulfonsyren eller med svovlsyreesteren, 10. en sådan mængde, at det molære forhold mellem det udfældende materiale og SAMe er mellem 5:1 og 2,5:1, og fortrinsvis 3,5:1.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet 15 ved, at det udfældede materiale fraskilles fortrinsvis ved hjælp af et trykfilter eller en centrifuge, og at det vaskes med destilleret vand og tørres under vakuum ved en temperatur fortrinsvis mellem 50 0C og 20 “C og under et resttryk på mindre end 1 mm Hg. 20
9. Terapeutisk præparat til peroral administrering, kendetegnet ved, at det som den aktive bestanddel indeholder mindst ét sulfo-adenosyl-L-methionin-salt ifølge krav 1. 25 30 / 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2094084 | 1984-05-16 | ||
| IT20940/84A IT1173992B (it) | 1984-05-16 | 1984-05-16 | Sali stabili della solfo-adenosil-l-metionina (same) particolarmente idonei per uso farmaceutico orale |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK215685D0 DK215685D0 (da) | 1985-05-15 |
| DK215685A DK215685A (da) | 1985-11-17 |
| DK161971B true DK161971B (da) | 1991-09-02 |
| DK161971C DK161971C (da) | 1992-02-10 |
Family
ID=11174364
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK215685A DK161971C (da) | 1984-05-16 | 1985-05-15 | Sulfo-adenosyl-l-methioninsalte, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutisk praeparat indeholdende et eller flere saadanne salte |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5128249A (da) |
| EP (1) | EP0162324B1 (da) |
| JP (1) | JPH0630606B2 (da) |
| AT (1) | ATE36541T1 (da) |
| AU (1) | AU568435B2 (da) |
| CA (1) | CA1241611A (da) |
| DE (1) | DE3564436D1 (da) |
| DK (1) | DK161971C (da) |
| EG (1) | EG17393A (da) |
| ES (1) | ES543198A0 (da) |
| FI (1) | FI85288C (da) |
| GR (1) | GR851183B (da) |
| IE (1) | IE58694B1 (da) |
| IN (1) | IN162826B (da) |
| IT (1) | IT1173992B (da) |
| MX (1) | MX7438E (da) |
| NO (1) | NO163744C (da) |
| PT (1) | PT80453B (da) |
| SU (1) | SU1487816A3 (da) |
| YU (1) | YU44498B (da) |
| ZA (1) | ZA853296B (da) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1173990B (it) * | 1984-05-16 | 1987-06-24 | Bioresearch Spa | Sali stabili della solfo-adenosil-l-metionina (same) particolarmente adatti per uso parenterale |
| IT1177373B (it) * | 1984-12-06 | 1987-08-26 | Bioresearch Spa | Sali della 5'-metiltio-5'-deossiadenosina con acidi solfonici a lunga catena alchilica |
| IT1200589B (it) * | 1985-02-14 | 1989-01-27 | Gibipharma Spa | Derivati naturali attivita farmagologica |
| AU2538588A (en) * | 1987-10-09 | 1989-05-02 | Mario De Rosa | Lipophilic salts of s-adenosyl-l-methionine (sam) with acylated taurine derivatives |
| GB9211779D0 (en) * | 1992-06-03 | 1992-07-15 | Ciba Geigy Ag | Amine salts |
| CA2122342A1 (en) * | 1992-09-04 | 1994-03-17 | Hironori Kawabata | Pharmaceutical composition |
| US6492349B1 (en) | 1993-03-31 | 2002-12-10 | Nutramax Laboratories, Inc. | Aminosugar and glycosaminoglycan composition for the treatment and repair of connective tissue |
| US6255295B1 (en) | 1996-12-23 | 2001-07-03 | Nutramax Laboratories, Inc. | Aminosugar, glycosaminoglycan or glycosaminoglycan-like compounds, and s-adenosylmethionine composition for the protection, treatment, repair, and reduction of inflammation of connective tissue |
| IT1317920B1 (it) * | 2000-10-20 | 2003-07-15 | Univ Roma | S-adenosilmetionina e suoi derivati per il trattamento e laprevenzione della malattia di alzheimer. |
| US6759395B2 (en) | 2000-12-18 | 2004-07-06 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals, Ltd. | Soft-gelatin capsule comprising S-adenosylmethionine and a method for producing the same |
| AU2002228321A1 (en) * | 2000-12-18 | 2002-07-01 | Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Limited | A novel soft-gelatin capsule comprising s-adenosylmethionine and a method for producing the same |
| US6649753B2 (en) | 2001-06-07 | 2003-11-18 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. | Stable salts of S-adenosyl-L-methionine (SAMe) and the process for their preparation |
| WO2002102823A1 (en) * | 2001-06-14 | 2002-12-27 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | Stable salts of s-adenosyl-l-methionine (same) and the process for their preparation |
| DE60102938T2 (de) * | 2001-12-12 | 2005-03-31 | Chemistry & Health International B.V. | Lagerstabile Granulate, die S-Adenosylmethionin enthalten, und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US20050272687A1 (en) * | 2004-06-08 | 2005-12-08 | Hebert Rolland F | Stable S-adenosyl-l-methionine |
| US20090012036A1 (en) * | 2005-05-24 | 2009-01-08 | Hebert Rolland F | Stable S-adenosyl-L-methionine |
| US8148348B2 (en) * | 2006-01-17 | 2012-04-03 | Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. | Method of stabilizing S-adenosyl-L-methionine and stabilized composition |
| US20090088404A1 (en) * | 2007-01-31 | 2009-04-02 | Methylation Sciences International Srl | Extended Release Pharmaceutical Formulations of S-Adenosylmethionine |
| CA2677053C (en) * | 2007-01-31 | 2016-03-15 | Methylation Sciences International Srl | Extended release pharmaceutical formulations of s-adenosylmethionine |
| US20090197824A1 (en) * | 2008-01-31 | 2009-08-06 | Methylation Sciences International Srl | Extended Release Pharmaceutical Formulations of S-Adenosylmethionine |
| US20100004191A1 (en) * | 2008-07-01 | 2010-01-07 | Rolland F Hebert | Compositions of S-adenosyl-L-methionine. |
| US8329208B2 (en) | 2009-07-28 | 2012-12-11 | Methylation Sciences International Srl | Pharmacokinetics of S-adenosylmethionine formulations |
| US20110027342A1 (en) * | 2009-07-28 | 2011-02-03 | Msi Methylation Sciences, Inc. | S-adenosylmethionine formulations with enhanced bioavailability |
| CN106074589A (zh) | 2012-10-17 | 2016-11-09 | 甲基化物科学国际有限公司 | 包含s‑腺苷甲硫氨酸及没食子酸酯的组合物 |
| EP2945959B1 (en) | 2013-01-16 | 2020-05-13 | Hebert Sam-E LLC | Stable indole-3-propionate salts of s-adenosyl-l-methionine |
| CN103265595B (zh) * | 2013-05-21 | 2015-12-23 | 南京基准生物科技有限公司 | 一种酿酒酵母发酵液中提取s-腺苷甲硫氨酸的方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE37913B1 (en) * | 1972-08-02 | 1977-11-09 | Bioresearch Sas | Salt of s-adenosyl-l-methionine |
| IE39517B1 (en) * | 1973-06-27 | 1978-10-25 | Bioresearch Sas | Double salts of s-adenosyl-l-methhionine |
| AR221676A1 (es) * | 1974-07-12 | 1981-03-13 | Bioresearch Sas | Procedimiento para la preparacion de sales estables sulfonicas y/o sulfuricas de la s-adenosil-l-metionina,particularmente utiles como donadores especificos de metilo para las reacciones bioquimicas de transferencia del grupo ch3;asi como tambien las reacciones fundamentales en el metabolismo lipilico,protilico y glucidico |
| JPS53107485A (en) * | 1977-02-28 | 1978-09-19 | Yamasa Shoyu Co Ltd | Preparation of s-adenosyl-l-methionine salt |
| GB2064523B (en) * | 1979-12-04 | 1983-06-29 | Kanegafuchi Chemical Ind | Stable composition of s-adenosyl-l-methionine |
| GB2116172B (en) * | 1982-02-25 | 1986-07-09 | Nippon Zeon Co | Microbial cells containing s-adenosyl methionine in high concentrations and process for production of s adenosyl methionine |
| IT1169773B (it) * | 1983-08-24 | 1987-06-03 | Bioresearch Spa | Processo per la produzione di sali stabili della solfo-adenosil-l-metionina |
| JPS60102796A (ja) * | 1983-11-09 | 1985-06-06 | 三洋電機株式会社 | リ−ドレス部品の端子接続方法 |
| IT1173990B (it) * | 1984-05-16 | 1987-06-24 | Bioresearch Spa | Sali stabili della solfo-adenosil-l-metionina (same) particolarmente adatti per uso parenterale |
-
1984
- 1984-05-16 IT IT20940/84A patent/IT1173992B/it active
-
1985
- 1985-04-25 AT AT85105001T patent/ATE36541T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-25 DE DE8585105001T patent/DE3564436D1/de not_active Expired
- 1985-04-25 EP EP85105001A patent/EP0162324B1/en not_active Expired
- 1985-05-02 ZA ZA853296A patent/ZA853296B/xx unknown
- 1985-05-06 IN IN346/CAL/85A patent/IN162826B/en unknown
- 1985-05-08 MX MX8511549U patent/MX7438E/es unknown
- 1985-05-08 US US06/731,722 patent/US5128249A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-05-13 IE IE118885A patent/IE58694B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-05-13 CA CA000481420A patent/CA1241611A/en not_active Expired
- 1985-05-13 PT PT80453A patent/PT80453B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-05-14 YU YU801/85A patent/YU44498B/xx unknown
- 1985-05-15 DK DK215685A patent/DK161971C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-05-15 AU AU42517/85A patent/AU568435B2/en not_active Ceased
- 1985-05-15 SU SU85A patent/SU1487816A3/ru active
- 1985-05-15 GR GR851183A patent/GR851183B/el unknown
- 1985-05-15 NO NO851963A patent/NO163744C/no unknown
- 1985-05-16 EG EG305/85A patent/EG17393A/xx active
- 1985-05-16 ES ES543198A patent/ES543198A0/es active Granted
- 1985-05-16 JP JP60102795A patent/JPH0630606B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-05-16 FI FI851953A patent/FI85288C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK161971B (da) | Sulfo-adenosyl-l-methioninsalte, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutisk praeparat indeholdende et eller flere saadanne salte | |
| FI91263B (fi) | Menetelmä atsitromysiinidihydraatin valmistamiseksi | |
| DK167283B1 (da) | Sulfoadenosyl-l-methioninsalt og fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutisk praeparat indeholdende et eller flere saadanne salte | |
| US8481780B2 (en) | Polymorphs of bromfenac sodium and methods for preparing bromfenac sodium polymorphs | |
| US4973678A (en) | Salts of 5'-methylthio-5'-deoxyadenosine with long-alkyl chain sulphonic acids | |
| JP2013508272A (ja) | ブロムフェナクナトリウムの多形体、及び、ブロムフェナクナトリウム多形体の製造方法 | |
| JPS58146560A (ja) | Ｎ―アセチルシステインのサリチル誘導体及びその製造方法並びにこの誘導体を用いた薬剤 | |
| WO2019139869A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising phenylsulfonamides, and their therapeutic applications | |
| CN111018887A (zh) | 一种纯化利福平的方法 | |
| EP0382506B1 (en) | Optically active diastereomer salts of tetrahydro-2-furoic acid | |
| JP6471123B2 (ja) | トリアリールメタン組成物，眼膜染色のための染色組成物 | |
| JPS6241230B2 (da) | ||
| EP0096013B1 (en) | Salts of erythromycin showing a combined therapeutic activity, process for their preparation and pharmaceutical formulations containing them | |
| JP6495430B2 (ja) | ブロムフェナクナトリウムの多形体、及び、ブロムフェナクナトリウム多形体の製造方法 | |
| KR890003843B1 (ko) | 데스옥시프룩토실 세로토닌 및 크레아티닌의 복(複) 황산염의 제조방법 | |
| SU810675A1 (ru) | Способ получени солей -лизина | |
| JPH0517204B2 (da) | ||
| KR20040101711A (ko) | 클라리스로마이신 결정형 ２형의 제조방법 | |
| IT8319981A1 (it) | Nuovi composti ad attivita' antivirale, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |