IT8319981A1 - Nuovi composti ad attivita' antivirale, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono - Google Patents
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Compositions Of Oxide Ceramics (AREA)
Description
D E S C R I Z I O N E
annessa a domanda di brevetto per INVENZIONE INDUSTRIALE dal titolo:
"COMPOSTI AD ATTIVIT? ANTIVIRALE, PROCEDIMENTO
PER LA LORO PREPARAZIONE E COMPOSIZIONI FARMACEUTICHE CHE LI CONTENGONO"
R I A S S U N T O
Facendo reagire alcuni derivati della purina o il 2-amino-5-bromo-6-met il-4-pirimidinolo, opzionalmente opportunamente protetti, con un opportuno agente ?sterificante, quale il difenilfosforileloruro, l'ossicloruro di fosforo, il fosfonoformil cloruro o il fosfonoa cetil cloruro e, opzionalmente, salificando, si ottengono composti dotati di attivit? antivirale, che sono particolarmente utili quali principi attivi di composizioni farmaceutiche.
D E S C R I Z I O N E
Formano oggetto della presente invenzione nuovi composti ad attivit? antivirale, il procedimento per la loro preparazione e le composizioni farmaceutiche che li cont en gono .
Pi? particolarmente, formano oggetto della presente invenzione i nuovi composti caratterizzati dal fatto che sono i composti aventi formula (I)
in cui R rappresenta il 21-ossi residuo della 9-(2?-idrossietossimet il)guanina, 1'ossi residuo del 2-amino-5-bromo-6-met il-4-pirimidinolo, il 5*-ossi residuo della 9- ? -D-arabinofuranosiladenosina oil 5'-ossi residuo della inosina, X ? il residuo CO o CH^CO ed n ? 0 o 1, o i loro sali farmaceuticamente accettabili, con la condizione che quando n ? 0, R ? soltanto il 2- ossi residuo della 9-(2'-idrossietossimetil)guanina o l'ossi residuo del 2-amino-5-bromo-6-metil-4-pirimidinolo.
La tabella riassuntiva seguente riporta, per ogni gruppo rappresentato da R, la corrispondente formula di struttura, nonch? la sigla per brevit? da qui in poi assegnata ai corrispondenti composti di formula (I).
Sono sali farmaceuticamente accettabili i sali organici ed inorganici non tossici, quali ad esempio i sali con cationi di sodio, di potassio, di calcio, di magnesio, di ammonio, di di- e tri-alchilammine, di dibenzilam ina, di procaina, di betaina, di colina, di carnitina, di N,N-dibenzilamina, di glucamina, di N-metilglucamina , di esametilentetramina, di arginina, di lisina, di prolina e di 2-amino-1-butanolo.
I nuovi composti che formano oggetto della presente invenzione sono dotati di attivit? antivirale; formano pertanto ulteriore oggetto della presente invenzione le composizioni farmaceutiche caratterizzate dal fatto che contengono come principio attivo una quantit? terapeuticamente efficace di uno o pi? composti aventi formula (I), o loro sali farmaceuticamente accettabili, tal quali o in unione con veicolanti, diluenti, solventi e/o eccipienti farmaceuticamente accettabili.
Forma infine oggetto della presente invenzione il procedimento di preparazione dei nuovi composti aventi formula (I), e dei loro sali farmaceuticamente accettabili, caratterizzato dal fatto che opzionalmente si protegge il gruppo aminico dei composti aventi formula (Il)
in cui R ? come sopra definito, mediante formazione dell'd^ -picolinilderivato, si proteggono i gruppi alcolici in 2' e 3* eventualmente presenti in detti composti RH mediante formazione dell'isopropilidenderivato, si fanno reagire detti composti RH, cos? protetti, con opportuno agente esterificante, si rimuovono le protezioni mediante idrolisi e, opzionalmente, si salifica il composto di formula (I) ottenuto.
I composti aventi formula RH sono composti noti, dotati di attivit? antivirale; ? stato ora sorprendentemente trovato che i nuovi composti che formano oggetto della presente invenzione presentano una attivit? antivirale significativamente pi? elevata; inoltre, segnatamente sotto forma di sali, possono essere somministrati per via iniettabile.
Le caratteristiche bio-tossicologiche dei nuovi composti che formano oggetto della presente invenzione sono state valutate con particolare riferimento alla tossicit? acuta, alla tollerabilit? locale ed alla attivit? antivirale sia nei confronti dell'Herpes simplex sia nei confronti del virus dell'influenza A e B.
La tossicit? acuta dei nuovi composti che formano oggetto della presente invenzione ? stata indagata in diverse specie di animali per somministrazione orale (os) secondo il metodo di Litchfield e Wilcoxon (J. Pharm.
Exp. Ther. 9^, 99,?13 - 1949).? I risultati ottenuti sono raccolti nella Tabella I.
(segue Tabella I)
Per quanto concerne la tollerabilit? locale, i nuovi composti (200-600 mg/Kg al giorno miscelati nella dieta) sono risultati ben tollerati dalla mucosa gastrica ed enterica di ratto e gatto trattati per 180 giorni consecutivi, in quanto non sono state messe in evidenza alterazioni istologiche trofiche e/o vascolari. Anche nella forma iniettabile (20-30 mg/Kg) i nuovi composti, somministrati sotto forma di sali, sono stati ben tollerati e non hanno causato alcuna necrosi nei tessuti nel situ dell'iniezione. I risultati ottenuti sui cani denotano che i nuovi composti somministrati per via orale alla dose di 200, 400 e 600 mg/Kg non determinano variazioni apprezzabili della pressione arteriosa,della frequenza cardiaca e del tracciato elettrocardiografico,
L'attivit? antivirale dei nuovi composti ? stata studiata in vitro su coltura di fibroblasti della cute dell'orecchio di coniglio (B289) e su coltura di cellule renali di scimmia (1? espianto) nei confronti del virus Herpes simplex tipo I (isolato nell'uomo) che aveva precedentemente subito 6 passaggi in coltura cellulare.? Il titolo del virus era di per le cellule della cute e di per le cellule renali.
Sono state sperimentate concentrazioni dei nuovi composti comprese fra 10 e 500 mcg/ml; ogni diluizione dei nuovi composti ? stata aggiunta in 8 tubi di cellule infettate da 1 ora con DCT50 di virus Herpes simplex tenuti a 37?C.
La moltiplicazione virale ? stata seguita quotidianamente per 5 giorni.' I dati ottenuti dimostrano che una singola somministrazione dei nuovi composti determina una buona riduzione della moltiplicazione del virus Herpes simplex, valutata sia al 4? giorno sul liquido soprastante delle colture cellulari sia al 5? giorno sul liquido sovranatante e sulle cellule congelate e scongelate .
Gli effetti migliori si sono avuti al 4? giorno con concentrazioni dei nuovi composti di 25 mcg/ml. I nuovi composti per somministrazioni ripetute per 5 giorni determinano una notevole riduzione della moltiplicazione del virus Herpes simplex al 5? giorno 'di trattamento; i risultati migliori si sono avuti con concentrazioni dei nuovi composti da 50 a 100 mcg/ml .
Tutti i risultati ottenuti sono superiori rispetto a quelli ottenuti con i corrispondenti composti RH saggiati in quantit? equimolecolari.
Per valutare gli effetti sul virus Herpes simplex "in vivo", sono stati utilizzati conigli maschi New Zealand White del peso di circa 3,2 Kg. Dopo infezione nella cornea mediante scarificazione, gli animali sono stati trattati per via orale (mediante bevuta spontanea di bibitina) con dosi da 50 mg/Kg a 200 mg/Kg dei nuovi composti.' Il trattamento venne iniziato da 2 a 24 ore dopo l'inoculo. I nuovi composti, somministrati per via orale, antagqnizzano la mortalit? da virus Herpes simplex maggiormente quando il trattamento con i nuovi composti ? iniziato 2 ore dopo l'inoculo; L'azione dei nuovi composti ? superiore a quella dei corrispondenti composti RH somministrati in quantit? equimolecolari.
L'attivit? antivirale dei nuovi composti nei confronti del virus influenza A e B ? stata studiata in vitro su colture di cellule H e LH con la tecnica dell'emoassorbimento. Sono stati utilizzati virus dai seguenti ceppi: Ar, Hong Kong, B. Maryland. Sono state sperimentate concentrazioni dei nuovi composti comprese fra 20 e 100 mcg/ml; i risultati dimostrano che i nuovi composti hanno una attivit? antivirale nei confronti del virus dell'influenza dei ceppi A e B significativamente superiore a quella dei corrispondenti composti di formula RH saggiati in dosi equimolecolari.
Tutte le sopradescritte caratteristiche e propriet? dei nuovi composti che formano oggetto della presente invenzione li rendono particolarmente utili come principi attivi di composizioni farmaceutiche; formano pertanto ulteriore oggetto della presente invenzione le composizioni farmaceutiche caratterizzate dal fatto che contengono come principio attivo una quantit? terapeuticamente efficace di uno o pi? composti aventi formula (I), o loro sali farmaceuticamente accettabili, tal quali o in unione con veicolanti, diluenti, solventi e/o eccipienti farmaceuticamente accettabili.
Dette composizioni farmaceutiche possono essere formulate in modo da essere somministrabili per via orale, rettale, topica o iniettabile; esse possono presentarsi sia in forma solida, come ad esempio capsule, compresse, con rilascio sia normale sia ritardato e progressivo del principio attivo, polveri e granulati, entrambi anche in bustine monodosi, supposte, creme, gel o pomate, sia in forma liquida, come ad esempio sospensioni o soluzioni, gi? pronte o estemporanee, per uso orale ed oftalmico, e, sterili, per uso iniettabile. I nuovi composti possono essere somministrati in quantit? variabile da 5 a 20 mg/Kg al giorno, preferibilmente da 6 a 15 mg/Kg al giorno.
Essi possono essere somministrati nelle forme orali, ad esempio, in unit? posologiche che contengono 50 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg, 500 mg di principio attivo con adatti veicolanti ed eccipienti farmaceuticamente accettabili; nelle forme iniettabili, ad esempio, in.unit? posologiche contenenti 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 250 mg di principio attivo con adatti veicolanti ed eccipienti farmaceuticamente accettabili; nelle forme per uso topico in pomate, gel o creme al 3% di principio attivo e, nelle forme oftalmiche, all'1.%, 2% o 3% di principio attivo.
Tutte le composizioni farmaceutiche sopradescritte possono essere preparate utilizzando le metodologie ben note al tecnico dell'arte ed eventualmente impiegando veicolanti, diluenti, solventi e/o eccipienti ben noti al tecnico dell'arte; ampiamente esauriente a questo proposito ? il testo "Tecnologia Farmaceutica" S. Casadio, Ed. Cisalpino Goliardica, Milano,? 1972.
I nuovi composti che formano oggetto della presente invenzione possono essere ottenuti, ed anche ci? forma oggetto della presente invenzione, opzionalmente protecj gendo il gruppo,amminico dei composti aventi formula RH (II), in cui R ? come sopra definito, mediante formazione dell' ? -picolinilderivato, proteggendo i gruppi alcoolici in 2' e 3* eventualmente presenti in detti comp?sti RH mediante formazione dell'isopropilidenderivato, facendo reagire detti composti RH, cos? protetti, con opportuno agente esterificante, rimuovendo le protezioni mediante idrolisi e, opzionalmente, salificando il composto di formula (I) ottenuto.
Per la preparazione dei nuovi composti aventi formula (I) in cui n ? O, detto opportuno agente esterificante ? il difenilfosforileloruro o l'ossicloruro di fosforo; la reazione viene in questo caso utilmente condotta in piridina anidra e, sempre in questo caso, non ? necessario proteggere il gruppo amminico.
Per la preparazione dei nuovi composti aventi formula (I) in cui n ? 1 ed X ? CO o CH2CO,detto opportuno agente esterificante ? il cloruro dell?acido fosfonofor mico o dell'acido fosfonoacetico, rispettivamente, L'eliminazione per idrolisi del gruppo protettore ?picolinico pu? essere vantaggiosamente effettuata, in condizioni blande, in presenza di ioni rameici; l?iso propilidenderivato viene idrolizzato in ambiente acido, ad esempio con soluzione diluita di acido cloridrico a circa 40?C.
Il composto di formula (I) ottenuto viene purificato ed isolato con le metodologie ben1note al tecnico dell'arte, quali lavaggi e installazioni con opportuni solventi quali ad esempio l'etanolo o l'acetone.
I sali farmaceuticamente accettabili possono essere ottenuti a partire dai composti aventi formula (I) con i metodi usuali ben noti al tecnico dell?arte, ad esempio aggiungendo la base desiderata ad una soluzione del composto di formula (I) ed eliminando il solvente per liofilizzazione o disciogliendo il composto di formula (I) in una soluzione della base desiderata ed eliminando il solvente per liofilizzazione.
Gli esempi seguenti illustrano alcune forme di realizzazione della presente invenzione, senza tuttavia limitarla in alcun modo.
ESEMPIO N: 1 - 9-(2-fosfonoossietossi metil) guanina (AV/G01A).
In un pallone da 500 mi equipaggiato di agitatore, vengono trasferiti 150 mi di palline di vetro, 150 mi di piridina anidra, 28,8 g difenilfosforil cloruro puro e 22,5 g di 9-(2-idrossimetil)guanina: La miscela viene agitata per due ore a temperatura ambiente. Alla fine di questo tempo si aggiungono 150 mi di acqua, si filtra e si evapora a secchezza con l'aiuto del vuoto fino ad ottenere un residuo sciropposo. Questo residuo viene disciolto in 450 mi di acqua e, d?po l'addizione di 140 g di idrato di bario e 0,5 mi di alcool etilico, la miscela viene riscaldata a riflusso per 60 minuti. Si raffredda la soluzione e si fa gorgogliare una forte corrente di anidride carbonica finche la soluzione diventa neutra alla fenoftaleina. La soluzione viene filtrata ed il solido viene lavato sul filtro con tre porzioni di 50 mi di acqua.
I filtrati combinati vengono estratti con 400 mi di etere, per rimuovere il fenolo, e la soluzione acquosa viene evaporata sotto ridotta pressione.? Il residuo viene ripreso con 150 mi di acqua e la soluzione viene diluita con un eguale volume di etanolo e lasciata stare per un?ora.
Il precipitato voluminoso, contenente soprattutto impurezze, viene separato per filtrazione; il solido viene lavato con piccole porzioni di alcool etilico al 50% (100 mi in totale). Si riuniscono le acque madri e a questa soluzione si aggiungono, sotto blanda agitazione e lentamente, 600 mi di alcool etilico al 99%. Il bario che precipita viene filtrato su Buchner e quindi lavato con alcool etilico al 99% ed etere anidro. Il sale si essicca e si pesa.
Il sale di bario essiccato viene sciolto in 50 mi di acqua e si aggiunge lentamente acido solforico diluito in quantit? stechiometriche al bario presente nel sale ottenuto. Si lascia per un?ora a 10?C e quindi si filtra. Il filtrato si evapora con l'aiuto del vuoto. Il residuo si riprende con alcool assoluto, si filtra e si secca. Si ottengono circa 21 g del prodotto desiderato. Le analisi spettroscopiche ne confermano la
struttura.
ESEMPIO N. 2 - Fosfonoacetil cloruro.
14 g di acido fosfonoacetico si trasferiscono in un pallone fornito di refrigerante a ricadere unitamente a 100 mi di cloroformio. Si aggiungono 11,89 g di cloruro di tionile e si riscalda a ricadere per un'ora.
Quindi si evapora a secchezza con l'aiuto del vuoto. Il prodotto che si ottiene si usa tal quale nella successiva sintesi.
ESEMPIO N. 3 - Fosfonoformil cloruro.
Si opera come descritto nell'Esempio N. 2, ma utilizzando 12,8 g di acido fosfonoformico in luogo dell'acido fosfonoacetico.
ESEMPIO N . 4 -
2,25 g di 9-C2-idrossietossimetil)guanina vengono sciolti in 50 mi di tetraidrofunano; si aggiungono 2,05 g di trietilamina e si raffredda a 0 ? 5?C; Lentamente, sotto agitazione ed in circa 60 minuti, si aggiungono 2,58 g di cloruro dell'acido ?-picolinico. Si agita per un'ora facendo alzare la temperatura a 25 ? 30?C. Si filtra la soluzione e con l'aiuto del vuoto si evapora il solvente. Il residuo si riprende con 50 mi di acqua, si acidifica fino a pH 2,0 e si aggiungono 50 mi di acetato di etile. Si agita energicamente, si lasciano separare le fasi; La fase organica si anidrifica con solfato di sodio anidro e quindi si evapore. Si ottengono 2,89 g del prodotto desiderato, Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura.
ESEMPIO Ni. 5 - 9-(2-fosfonoacetossietossimetil)guanina (AV/001B).
4,33 g del composto ottenuto operando come descritto nell'Esempio N. 4 vengono sciolti in 30 mi di piridina. Si aggiungono 1,59 g di fosfonoacetil cloruro. Si lascia per 12 ore a temperatura ambiente, quindi si evapora con l'aiuto del vuoto la piridina. Si aggiungono 50 mi di acqua, 2,5 g di acetato di rame e 4 mi di acido cloridrico all'8%. La miscela si lascia stare sotto agitazione a temperatura ambiente per due ore. Si filtra, si riduce a piccolo volume e si eliminano gli ioni rameici con idrogeno solforato. Si filtra, si porta a piccolo volume e si aggiunge etanolo assoluto. Il precipitato si filtra e si cristallizza ripetutamente con etanolo. Si ottengono 2,1 g di prodotto; le analisi strumentali ne confermano la struttura.
ESEMPIO N. 6 - 9-(2-fosfonoformilossietossimetil )
guanina (AV/001C).
Si opera come descritto nell'Esempio N. 5, ma utilizzando 1,45 g di fosfonoformil cloruro in luogo del fosfonoacetil cloruro.
Si ottengono 2 g del prodotto desiderato. Le analisi strumentali ne confermano la struttura.
ESEMPIO N. 7 - 2-(? -picolinil)amino-5-bromo-4-i_
dnossi-6-metilpiridina.
2,04 g di 2-amino-5-bromo-4-idrossi-6-metilpiridina vengono trasferiti in 30 mi di acqua fredda contenente disciolti 450 mg di idrato sodico.
Alla soluzione mantenuta fredda si aggiungono, a goccia a goccia, 1,26 g di cloruro dell'acido ? -picolinico. Alla fine dell'aggiunta si lascia salire la temperatura a 28 ? 30?C e quindi si agita per 12 ore. Si filtra il precipitato che si lava con acqua; si ottengono 3 g del prodotto desiderato che si cristallizza da metanolo.
I dati spettrofotometrici ne confermano la struttura.
ESEMPIO N. 8 - 2-amino-5-bromo-4-(fosfonoossi)-6-metil piridina (AV/002A).
2,04 g di 2-amino-5-bromo-4-idrossi-6-metil-piridina vengono sciolti in 20 mi di piridina. Si raffredda a - 20?C e, sotto agitazione, si aggiungono lentamente 1,6 g di fosforo ossicloruro sciolto in 10 mi di piridina raffreddata a -20?C. Dopo 30 minuti di agitazione si versa lentamente la soluzione piridinica in 50 mi di soluzione di acido acetico : acqua 1 : 1 preraffreddata a -10?C. Si agita per 15 minuti mantenendo sempre la temperatura a - 10?C. Si filtra il precipitato e lo si lava con acetone. Si ottengono 3 g del prodotto desiderato. Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura.
ESEMPIO N. 9 - 2-amino-5-br omo-4-{fo sfonoacetoss i)-6-me til-pirid ina (AV/002B).
51 opera come descritto nell'Esempio N. 5, ma utilizzando 2,97 g del composto ottenuto nell'Esempio N. 7 in luogo del composto ottenuto nell'Esempio N. 4.
Si ottengono circa 3 g di prodotto; le analisi spettro scopiche ne confermano la struttura.
ESEMPIO N; 10 - 2-amino-5-bromo-4- (fosf onoform ilossi)-6-met il-pi ridina (AV/002C).
Si opera come descritto nell'Esempio N. 9, ma utilizzando 1,45 g di fosfonoformil cloruro in luogo del fosfonoacetil cloruro. Si ottengono 3 g di prodotto; le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura.
ESEMPIO N . 11 - Acetan ide de l la 9- ?-D-arabinofuranosiladenosina.
142 g di acido paratoluensolfonico monoidrato vengono aggiunti, evitando l'introduzione di umidit?, in un pallone contenente 20 g di 9-? -D-arabinofuranosiladenosina sospesa in 4 litri di acetone anidro. La soluzione che si ottiene si agita a 25?C per 1 ora. Si raffredda in bagno di ghiaccio la soluzione e si porta fino a pH 7,7 con soluzione fredda di acetone al 10% di ammoniaca. Il sale di ammonio dell'acido paratoluensolfonico si filtra. La soluzione acetonica si riduce sotto vuoto a piccolo volume.? Il precipitato che si ottiene si filtra e si asciuga; si sospende in 30 mi di acqua a 80?C circa per 10 minuti. La sospensione si raffredda, si filtra ed 11 precipitato che si ottiene si asciuga in stufa a 110?C sottovuoto. Si ottengono circa 20 g .di acetonide; le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura.
ESEMPIO N. ?2 - Acetonide 9-? -D-arabinofuranosil-9H-6-(? -Picolinilamino)purina.
3,07 g dell'acetonide preparato come descritto nell'E-sempio N. 11 vengono sciolti in 50 mi di tetraidrofurano ; si aggiungono 2 g di trietilamina . Si raffredda a 0 ? 5?C e si prosegue come descritto nell'Esempio N. 4. Si ottengono 3,15 g di prodotto; le analisi?spettroscopiche ne confermano la struttura.
ESEMPIO N. 13 - 9- ?-D-arabino-(5'-fosf onoacetossi )furanos il-9H-6-aminopu rina (AV/003B). 4,01 g di un composto ottenuto operando come descritto nell'Esempio N. 13 vengono sciolti in 30 mi di piridina e si aggiungono 1,59 g di fosfonoacetil cloruro Si lascia per 12 ore a temperatura ambiente, quindi si evapora con l'aiuto del vuoto la piridina e si aggiungono 50 mi di acqua, 2,5 g di acetato di rame e 4 mi di acido cloridrico all'8%. La miscela si lascia sta-' re sotto agitazione per due ore a temperatura ambiente e per altre due ore a 40?C; La soluzione viene ridotta a met? volume con l?aiuto del vuoto. Si fa gorgogliare idrogeno solforato per eliminare gli ioni rameici. Si filtra e si porta a secco con l'aiuto del vuoto. Il residuo si cristallizza ripetutamente da etanolo.
Si ottengono 2,5 g di prodotto; le analisi strumentali ne confermano la struttura.
ESEMPIO N, 14 - 9-?-D-arabino-(5-forfonoformiloss i) furanosil-9H-6-aminopurina (AV/003C). Si opera come descritto nell'Esempio N. 13, ma utilizzando 1,45 g di fosfonoformil cloruro in luogo del fosfonoacetilcloruro.
Si ottengono 2,4 g di prodotto; le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura.
ESEMPIO N. 15 - Acetonide dell'inosina.
Si opera come descritto nell'Esempio N. 11, ma utilizzando 20 g di inosina in luogo della 9-? -D-arabinofuranosiladenosina. Si ottengono 20 g di prodotto; le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura.
ESEMPIO N. 16 -? -picolinillacetonide dell'inosina. 3,08 g di acetonide dell'inosina vengono sciolti in 50 mi di tetraidrofurano; si aggiungono 2 g di tr?ietilamino e si prosegue operando come descritto nell?E-sempio N. 4. Si ottengono 3,25 g di prodotto; le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura.
ESEMPIO N17 - (5'-fosfonoacetossi)inosina (AV/004B).
51 opera come descritto nell'Esempio N. 13, ma utilizzando 4,02 g del composto ottenuto operando come descritto nell'Esempio N. 16 in luogo del composto ottenuto operando come descritto nell'Esempio N. 12. Si ottengono 3,01 g di prodotto; le analisi strumentali ne confermano la struttura.
ESEMPIO N. 18 - (5'-fosfonoformilossi)inosina (AV/004C) Si opera come descritto nell?Esempio N. 17, ma utilizzando 1,48 g di fosf?noformil cloruro in luogo del fosfonoacetil cloruro. Si ottengono circa.3 g del prodotto desideratoi Le analisi strumentali ne confermano la struttura.
ESEMPIO N. 19 - Sale di lisina della (5'-fosfonoacetossi)inosina.
0,1 moli di {5?-fosfonoacetossi)inosina vengono sciolti in 50 mi di isopropanolo; si aggiungono 0,2 moli di lisina base, si agita e quindi si aggiunge acetone.
1 II precipitato che si forma si filtra e si asciuga sotto vuoto.
ESEMPIO N. 20 - Sale bisodico della (5*-fosfonoformi tossi ) inosina.
0,1 moli di (5'-fosfonoformilossi)'inosina vengono sciolti in 30 mi di acqua contenente 0,2 moli di NaOH. La soluzione si filtra e si liofilizza.
Bench? l?invenzione sia stata descritta in dettaglio
Claims (20)
1) Nuovi composti caratterizzati dal fatto che sono i composti aventi formula (I)
in cui R rappresenta il 2'-ossi residuo della 9-(2-idrossietoss imetil)guanina, l'ossi residuo del 2-amino-5-bromo-6-me til-4-pirimidinolo, il 5'-ossi residuo della 9- ?-D-arabinofuranosiladenosina o il 5'-ossi residuo della inosina, X ? il residuo CO o CH2CO ed n ? 0 o 1, o i loro sali farmaceuticamente accettabili, con la condizione che quando n ? 0, R ? soltanto il 2'-ossi residuo della 9-C2'-idrossietossimetil)guanina o l'ossi residuo del 2-amino-5-bromo-6-metil-4-pirimidinolo .
2) Nuovo composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che R ? il 2'-ossi residuo della 9-(2'-idrossietossimetil )guanina ed n ? zero.
3) Nuovo composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che R ? il 2'-ossi residuo della 9-(2'-idrossietossimetil)guanina, n ? "I ed X ? CO.
4) Nuovo composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che R ? il 2'-ossi residuo della 9-(2'-idrossietossimetil)guanina, n ? 1 ed X ? CH2CO.
5) Nuovo composto secondo la rivendicazione11, caratterizzato dal fatto che R ? l'ossi residuo del 2-amino-5-bromo-6-metil-4-pirimidinolo ed n ? zero.
6) Nuovo composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che R ? l'ossi residuo del 2-amino-5-bromo-6-metil-4-pirimidind o, n ? 1 ed X ? CO.
7) Nuovo composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che R ? l'ossi residuo del 2-amino-5-bromo-6-metil-4-pirimidinolo, n ? 1 ed X ? CH2CO.
8) Nuovo composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che R ? il 5'-ossi residuo della 9-? -D-arabinofuranosiladenosina, n ? 1 ed X ? CO.
9) Nuovo composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che R ? il 5'-ossi residuo della 9- ?-D-arabinofuranosiladenosina, n ? 1 ed X ? CH2CO.
10) Nuovo composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che R ? il 5?-ossi residuo della inosina, n ? 1 ed X ? CO.
11) Nuovo composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che R ? il 5'-ossi residuo della inosina, n ? 1 ed X ? CH2CO.
12) Nuovo composto secondo una delle precedenti rivendicazioni da 1 a 11, caratterizzato dal fatto'che detto sale farmaceuticamente accettabile ? il sale con cationi di sodio, potassio, calcio, magnesio, ammonio, di-alchilamine , tri-alchilamine, dibenzilamina, pr?caina, betaina, colina, carnitina, N,N-dibenzilamina, glucamina, N-metilglucamina, esametilentetramina, arginina, lisina, prolina e 2-amino-1-butanolo.
13) Composizione farmaceutica, caratterizzata dal fatto che contiene come principio attivo una quantit? terapeuticamente efficace di uno o pi? composti aventi formula (I), come definiti nella rivendicazione 1, e loro sali farmaceuticamente accettabili, tal quali o in unione con veicolanti, diluenti, solventi e/o eccipienti farmaceuticamente accettabili.
14) Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 13, caratterizzata dal fatto che ? formulata come capsula, compressa, sia a rilascio normale sia a rilascio ritardato e progressivo del principio attivo, pomata, unguento, gel, sciroppo o soluzione, anche per uso oftalmico.
15) Procedimento di preparazione dei nuovi composti aventi formula (I), come definiti ne1la rivendicazione 1, e dei loro sali farmaceuticamente accettabili, caratterizzato dal fatto che opzionalmente si protegge il gruppo aminico dei composti aventi formula (II)
in cui R ? come definito nella rivendicazione 1, mediante formazione dell?? -picolinilderivato, si proteggono i gruppi alcolici in 2* e 3' eventualmente presenti in detti composti RH mediante formazione dell'isopro piiidenderivato, si fanno reagire detti composti RH, cos? protetti, con opportuno agente esterificante, si rimuovono le protezioni mediante idrolisi e, opzionalmente, si salifica il composto di formula (I) ottenuto. 16) Procedimento secondo la rivendicazione 15, caratterizzato dal fatto che detto opportuno agente esterificante ? il difenilfosforileloruro, l'ossicloruro di fosforo, il cloruro di fosfonoformile o il cloruro di fosforoacetile.
17) Procedimento secondo una delle rivendicazioni 15 o 16, caratterizzato dal fatto che l' ? -picolinil gruppo viene rimosso per precipitazione del complesso rameico.
18) Procedimento secondo una delle rivendicazioni da 15 a 17, caratterizzato dal fatto che 1'isopropiliden derivato viene idrolizzato a 40?C in ambiente acido.
19) Procedimento di preparazione dei nuovi composti di formula (I), come definiti'nella rivendicazione 1, e dei loro sali farmaceuticamente accettabili, caratterizzato dal fatto che ? sostanzialmente come qui descritto con particolare riferimento agli Esempi dal N. 1 al N. 20.'
20) Composizione farmaceutica contenente come principio attivo uno o pi? nuovi composti secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che ? sostanzialmente come qui descritta.
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|---|---|---|---|
| IT19981/83A IT1194154B (it) | 1983-03-09 | 1983-03-09 | Composti ad attivita' antivirale,procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
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| IT1194154B IT1194154B (it) | 1988-09-14 |
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