DE68909501T2 - Hydroxyalkylcystein-Derivate und diese enthaltende Expectoranzien. - Google Patents
Hydroxyalkylcystein-Derivate und diese enthaltende Expectoranzien.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Hydroxyalkylcystein-Derivat und ein Expectoranz, das das Hydroxyalkylcystein-Derivat als aktiven Bestandteil umfaßt.
- Bis heute sind S-(2-Hydroxyethyl)-L-cystein [Journal of Pharmaceutical Sciences, 50, 312 (1961)] und S-(3- Hydroxypropyl)-L-cystein [Biochem. J., 100, 362 (1966)] als Hydroxyakylcystein-Derivate bekannt. Jedoch ist alles, was bezüglich ihrer pharmakologischen Wirkungen berichtet worden ist, daß S-(2-Hydroxyethyl)-L-cystein anti-seborrhoische Wirkung aufweist (DE-OS 22 19 726) und daß S-(3-Hydroxypropyl)- L-cystein gegen Anticholesterinämie und Arteriosklerose wirksam ist (US-Patent Nr. 3,892,852).
- Andererseits werden Cystein-Derivate, wie beispielsweise Carbocystein, N-Acetylcystein, Cysteinethylesterhydrochlorid und dergleichen als Expectoranzien verwendet.
- Die oben beschriebenen Cystein-Derivate sind, wenn sie in Expectoranzien verwendet werden, nicht vollständig zufriedenstellend, insbesondere weisen sowohl N-Acetylcystein als auch das -ethylesterhydrochlorid die Probleme starker Toxizität und chemischer Instabilität auf.
- Deshalb ist die Entwicklung eines Expectoranz, das Stabilität, geringe Nebenwirkungen und Toxizität sowie eine ausgezeichnete Expectoranz-Wirkung besitzt, erwünscht.
- In Anbetracht dieser Umstände synthetisierten die Erfinder der vorliegenden Erfindung eine Anzahl von Verbindungen und überprüften ihre pharmakologischen Wirkungen. Als Ergebnis dieser Untersuchungen wurde gefunden, daß das Hydroxyalkylcystein-Derivat, das durch die folgende Formel (I) dargestellt wird, die obigen Bedingungen erfüllte und eine ausgezeichnete Expectoranz-Wirkung aufwies.
- Demgemäß ist ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, ein Hydroxyalkylcystein-Derivat bereitzustellen, das durch die folgende Formel (I)
- dargestellt wird, in der n eine ganze Zahl von 5 bis 24 darstellt.
- Ein anderer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist es, ein Expectoranz bereitzustellen, das ein durch die Formel (I) dargestelltes Hydroxyalkylcystein-Derivat als aktiven Bestandteil umfaßt.
- Andere Ziele, Merkmale und Vorteile der Erfindung werden anschließend aus der folgenden Beschreibung leichter offenkundig.
- In der Formel (I) oben ist n eine ganze Zahl zwischen 5 und 24, vorzugsweise zwischen 5 und 10 und am bevorzugtesten zwischen 5 und 7.
- Die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung wird durch die Reaktion hergestellt, an der ein substituierter Alkylalkohol (II) und Cystein (III) gemäß der folgenden Reaktionsformel
- beteiligt sind, in welcher X ein Halogenatom, eine Tosyloxy- Gruppe oder eine Methansulfonyloxy-Gruppe darstellt und n eine oben definierte ganze Zahl ist.
- Dieses Verfahren wird durchgeführt, indem man 1 Mol einer Verbindung (III) pro 1-1,2 Mol einer Verbindung (II) über 4-24 Stunden in einem geeigneten Lösungsmittel bei einem pH von ungefähr 9 unter Verwendung eines Alkali bei Raumtemperatur oder, falls erforderlich, unter Erwärmung umsetzt.
- Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid können als Alkali verwendet werden. Wasser, ein Wasser-Methanol-Lösungsmittel oder ein Wasser-Ethanol-Lösungsmittel sind als Lösungsmittel wünschenswert.
- Nachdem die Reaktion beendet ist, wird die Reaktionsmischung mit einem organischen Lösungsmittel (Ether, Ethylacetat, Chloroform, Methylenchlorid oder dergleichen) gewaschen, und der pH der wäßrigen Schicht wird unter Verwendung von Salzsäure oder dergleichen auf zwischen 4 und 5 eingestellt. Falls Kristalle ausfallen, werden sie durch Filtration gesammelt und durch Umkristallisation oder dergleichen gereinigt. In dem Fall, in dem die Kristalle nicht ausfallen, wird die wäßrige Schicht unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wird unter Verwendung von absolutem Methanol oder dergleichen extrahiert. Nach Konzentrieren des Extrakts wird Ether dazugegeben, um Kristalle auszufällen, welche dann durch Umkristallisation oder dergleichen gereinigt werden. Alternativ werden aus dem Rückstand Kristalle mit Aceton erzeugt und dann durch Ionenaustausch-Säulenchromatographie oder durch Umkristallisieren gereinigt. Die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung wird unter Verwendung dieser Verfahren erhalten.
- Anschließend werden experimentelle Beispiele gegeben, um die Expectoranz-Wirkung der Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung zu erläutern. Diese Beispiele werden zur Erläuterung der Erfindung gegeben und sollen dieselbe nicht beschränken.
- Die Expectoranz-Wirkung wurde basierend auf dem Verfahren von Sakuno [Manchurian Medical Journal, 33, 779 (1940)] untersucht.
- Die Testverbindung wurde in einer wäßrigen Lösung von 0,5% Natriumcarboxymethylcellulose (NaCMC) suspendiert oder gelöst. Die Lösung wurde oral mit 500 mg/kg an Kaninchen verabreicht. Zur gleichen Zeit wurde 1 mg/kg einer 0,6%-igen Phenolsulfonphthalein(PSP)-Injektionslösung in die Ohrvene der Kaninchen verabreicht. Dreißig Minuten später wurde die Halsschlagader durchtrennt, und die Kaninchen wurden durch Ausbluten geopfert. Eine Kanüle wurde in die Trachea eingeführt, und eine erwärmte (38ºC) wäßrige Lösung von 5%-igem Natriumbicarbonat (12,5 ml/kg) wurde durch die Kanüle infundiert. Nach Belassen über 10 Minuten wurde die infundierte Lösung langsam herausgezogen und dann wieder infundiert. Dieses Verfahren wurde insgesamt dreimal wiederholt. Die gesammelte Endlösung wurde bei 10000 U/min 30 Minuten bei 4ºC zentrifugiert. Nach Einstellen des pH des so erhaltenen Überstands auf 8,0 mit 1 N Salzsäure wurde die Absorbanz unter Verwendung eines Spektrophotometers bei einer Wellenlänge von 557 nm gemessen, um die Menge an PSP zu bestimmen. Die Menge an PSP wurde in der Kontrollgruppe auf die gleiche Weise wie oben beschrieben gemessen, nachdem man oral 10 ml/kg einer wäßrigen Lösung von 0,5% NaCMC verabreicht hatte. Die Expectoranz-Wirkung der Testverbindung wurde durch die Zuwachsrate der Menge an PSP, die in die Atemwege ausströmte, beurteilt.
- Die Zuwachsrate der PSP-Menge wurde gemäß der folgenden Formel berechnet:
- Zuwachsrate der PSP-Menge (%) = (S-C)/C x 100
- worin S die Menge an PSP in der Testverbindungsgruppe ist und C die Menge an PSP in der Gruppe, der 0,5%-iges NaCMC gegeben worden war (Kontrollgruppe), ist.
- Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 dargestellt. Tabelle 1 Testverbindung PSP-Konzentration ug/ml Zuwachsrate von PSP (%) Verbindung Carbocystein Kontrolle Verbindung 1: S-(5-Hydroxypentyl)-L-cystein Verbindung 2: S-(6-Hydroxyhexyl)-L-cysteinWie aus Tabelle 1 gesehen werden kann, zeigten die Kaninchen, denen die Verbindung (I) gegeben worden war, im Vergleich zur Kontrollgruppe einen signifikanten Zuwachs der Menge an PSP in den Luftwegen, was demgemäß belegt, daß die Verbindungen dieser Erfindung eine ausgezeichnete Expectoranz-Wirkung besitzen.
- Zusätzlich war die Toxizität der Verbindungen der Formel (I) äußerst gering. Insbesondere waren die Werte für akute Toxizität (LD&sub5;&sub0;) der Verbindung (I), in der n = 5 in Formel (I), größer als 10 g/kg, als sie oral an Mäuse oder Ratten verabreicht wurde.
- Wenn die Verbindung (I) als Expectoranz verwendet wird, ist die Dosis verschieden, abhängig von dem Verabreichungsweg oder den Symptomen. Jedoch ist im Fall oraler Verabreichung bei normalen Erwachsenen eine tägliche Verabreichung von 0,1-5 g einmal oder über mehrere Dosen wünschenswert, während bei der nicht-oralen Verabreichung die tägliche Dosis im Bereich von 0,02-1 g, ebenso entweder als Einzeldosis oder über mehrere Dosen gegeben, liegt.
- Das vorliegende Expectoranz kann entweder durch orale oder durch nicht-orale Verabreichung in jedem Typ von Präparaten gegeben werden. Bei der oralen Verabreichung können Formen wie Tabletten, Kapseln, Pulver, Granula, Pastillen oder Flüssigkeiten und dergleichen verwendet werden. Bei nichtoralen Präparaten werden subkutane Injektionen, intramuskuläre oder intravenöse Injektionen, gemischte Transfusions- oder Infusionspräparate, Suppositorien und dergleichen verwendet. Sie können durch allgemein bekannte Verfahren hergestellt werden. Mit anderen Worten können Tabletten, Kapseln, Pulver, Granula oder Pastillen durch Formulieren geeigneter Kombinationen der Verbindung (I) und von Hilfsstoffen, wie beispielsweise Stärke, Mannit, Laktose oder dergleichen, Bindemitteln, wie beispielsweise Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose oder dergleichen, Auflösungsmitteln, wie beispielsweise kristalliner Cellulose, Calciumcarboxymethylcellulose oder dergleichen, Gleitmitteln, wie beispielsweise Talkum, Magnesiumstearat oder dergleichen, und fluiditätssteigernden Mitteln, wie beispielsweise leichter wasserfreier Kieselsäure oder dergleichen, hergestellt werden. Zusätzlich können wäßrige flüssige Präparate und Injektionspräparate durch Verwendung der wasserlöslichen Eigenschaft der Verbindung (I) hergestellt werden. Suppositorien können durch Dispergieren der Verbindung (I) in einem gewöhnlich verwendeten Basismaterial, wie beispielsweise Kakaobutter, synthetischen Fetten und Ölen oder dergleichen, und Verfestigen der Mischung unter Verwendung von herkömmlichen Verfahren hergestellt werden.
- Andere Merkmale der Erfindung werden im Verlauf der folgenden Beschreibung der beispielhaften Ausführungsformen klar, welche zur Erläuterung der Erfindung gegeben werden und diese nicht beschränken sollen.
- Eine kleine Menge Wasser wurde zu 10,0 g (8,26 x 10&supmin;² Mol) L- Cystein gegeben, um eine Suspension herzustellen, und der pH wurde durch Zugabe einer wäßrigen Lösung von 2 N Natriumhydroxid auf 9 eingestellt. Zu dieser Lösung wurden 11,1 g (9,1 x 10&supmin;² Mol) 5-Chlor-1-pentanol gegeben, gefolgt von 4stündigem Rühren bei 60-70ºC. Nach Beendigung der Reaktion wurde dreimal eine Extraktion mit Ether durchgeführt, der pH der wäßrigen Schicht wurde mit 10%-iger Salzsäure auf 4 eingestellt, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde wiederholt mit Aceton gewaschen und dann pulverisiert. Das resultierende Pulver wurde einer Ionenaustauschchromatographie (DOWEX-50W) unterzogen, und die Fraktion, die mit einem 2 N Ammoniakwasser eluierte, wurde gesammelt und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde aus einer Wasser/Ethanol-Mischung umkristallisiert, und 12,7 g (Ausbeute: 74%) farblose Kristalle von S-(5-Hydroxypentyl)-L-cystein (Verbindung Nr. 1) wurden erhalten.
- Fp. 204-207ºC (Zersetzung)
- ¹H-NMR (D&sub2;O + DCl) δ ppm:
- 1,20-1,84 (6H, m), 2,48-2,76 (2H, m), 3,04-3,24 (2H, m), 3,48-3,72 (2H, m) 4,34 (1H, m)
- 10,0 g (8,26 x 10&supmin;² Mol) L-Cystein wurden in einer kleinen Menge Wasser suspendiert, und der pH der Lösung wurde mit einer wäßrigen Lösung von 2 N Natriumhydroxid auf 9 eingestellt. 13,1 g (9,1 x 10&supmin;² Mol) 6-Chlor-1-hexanol wurden dann dazugegeben, und die Lösung wurde 6 Stunden bei 60-70ºC gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde dreimal eine Etherextraktion durchgeführt. Der pH der wäßrigen Schicht wurde mit 10%-iger Salzsäure auf 4,45 eingestellt, und die Lösung wurde über Nacht stehengelassen. Die Kristalle, die ausgefallen waren, wurden filtriert, gespült und aus Wasser umkristallisiert. Das resultierende Material betrug 11,3 g (Ausbeute: 62%) farblose schuppenförmige Kristalle von S-(6-Hydroxyhexyl)-L-cystein, Verbindung Nr. 2 der vorliegenden Erfindung.
- Fp. 207-209ºC (Zersetzung)
- ¹H-NMR (D&sub2;O + DCl) δ ppm:
- 1,00-1,80 (8H, m), 2,40-2,76 (2H, m), 3,04-3,18 (2H, m), 3,40-3,72 (2H, m), 4,20-4,44 (1H, m) [Beispiel 3] 13,2 g (Ausbeute: 64%) farblose Kristalle von S-(8- Hydroxyoctyl)-L-cystein (Verbindung Nr. 3) wurden durch Umsetzen von 10,0 g (8,26 x 10&supmin;² Mol) L-Cystein und 15,42 g (9,1 x 10 Mol) 8-Chlor-1-octanol auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 beschrieben erhalten.
- Fp. 206-208ºC (Zersetzung)
- ¹H-NMR (D&sub2;O + DCl) δ ppin:
- 0,80-1,80 (12H, m), 2,44-2,76 (2H, m), 3,04-3,28 (2H, m), 3,44-3,72 (2H, m), 4,20-4,48 (1H, m)
- 2,0 g (1,65 x 10&supmin;² Mol) L-Cystein wurden in einer kleinen Menge Wasser suspendiert, und der pH der Suspension wurde mit einer wäßrigen Lösung von 2 N Natriumhydroxid auf 9 eingestellt. 18 ml Ethanol und 4,7 g (1,82 x 10&supmin;² Mol) 5-Tosyloxy-1-pentanol wurden dann dazugegeben, und die resultierende Mischung wurde die ganze Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
- Nach Beendigung der Reaktion wurde der pH mit 10%-iger Salzsäure auf 4 eingestellt, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde nach wiederholtem Waschen mit Aceton-Chloroform pulverisiert. Das resultierende Pulver wurde einer Ionenaustauschchromatographie (Dowex-50W) unterzogen und mit 2 N Ammoniakwasser eluiert. Die Fraktion, die eluierte, wurde gesammelt und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Materialrückstand wurde aus Wasser- Ethanol umkristallisiert, so daß man 2,46 g (Ausbeute: 72%) farblose Kristalle von S-(5-Hydroxypentyl)-L-cystein (Verbindung Nr. 1) erhielt.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden aus dem in Tabelle II gezeigten Ausgangsmaterial, den Verbindungen (II), auf die gleiche Weise wie in den Beispielen 1-4 hergestellt. Tabelle 2 Ausgangsmaterial Verbindung (I) Verbindungen dieser Erfindung Verbindung (II) 7-Chlor-1-heptanol 9-Chlor-1-nonanol 10-Brom-1-decanol 11-Brom-1-undecanol 12-Brom-1-dodecanol 13-Brom-1-tridecanol 14-Chlor-1-tetradecancl 15-Chlor-1-pentadecanol 16-Chlor-1-hexadecanal 17-Chlor-1-heptadecanol 18-Brom-1-octadecanal 19-Chlor-1-nonadecanol 20-Chlor-1-eicosanol S-(7-Hydroxyheptyl)-L-cystein S-(9-Hydroxynonanyl)-L-cystein S-(10-Hydroxydecanyl)-L-cystein S-(11-Hydroxyundecanyl)-L-cystein S-(12-Hydroxydodecanyl)-L-cystein S-(13-Hydroxytridecanyl)-L-cystein S-(14-Hydroxytetradecanyl)-L-cystein S-(15-Hydroxypentadecanyl)-L-cystein S-(16-Hydroxyhexadecanyl)-L-cystein S-(17-Hydroxyheptadecanyl)-L-cystein S-(18-Hydroxyoctadecanyl)-L-cystein S-(20-Hydroxyeicosanyl)-L-cystein
- Tabletten wurden unter Verwendung bekannter Verfahren und der folgenden Bestandteile hergestellt. Diese Tabletten können als filmbeschichtete oder zuckerbeschichtete Tabletten hergestellt werden. Verbindung Nr. 1 Kristalline Cellulose Laktose Hydroxypropylcellulose Magnesiumstearat Insgesamt Tablette
- Granula wurden unter Verwendung bekannter Verfahren und der folgenden Bestandteile hergestellt und dann in Nr. 1-Kapseln gefüllt. Verbindung Nr. 2 Kristalline Cellulose Leichte wasserfreie Kieselsäure Talcum Insgesamt Kapsel
- Granula wurden gemäß bekannten Verfahren unter Verwendung der folgenden Bestandteile hergestellt. Verbindung Nr. 3 Laktose Stärke Polyvinylpyrrolidon Insgesamt
- Pastillen wurden gemäß bekannten Verfahren unter Verwendung der folgenden Bestandteile hergestellt. Verbindung Nr. 1 Magnesiumstearat Polyvinylpyrrolidon Saccharose Insgesamt Pastille
- Pulver wurde gemäß bekannten Verfahren unter Verwendung der folgenden Bestandteile hergestellt. Verbindung Nr. 2 Leichte wasserfreie Kieselsäure Laktose Stärke Insgesamt
- Ein Sirup wurde gemäß bekannten Verfahren unter Verwendung der folgenden Bestandteile hergestellt. Verbindung Nr. 3 Ethylparaoxybenzoat Saccharose
- Der Sirup wurde durch Zugabe von gereinigtem Wasser auf ein Volumen von 10 ml hergestellt.
- Suppositorien wurden gemäß bekannten Verfahren durch Formen und Verfestigen, nachdem die folgenden Bestandteile geschmolzen und gerührt worden waren, hergestellt. Verbindung Nr. 1 Kakaobutter Insgesamt Suppositorium
Claims (2)
1. Hydroxyalkylcystein-Derivat der folgenden Formel (I),
worin n eine ganze Zahl von 5 bis 24 darstellt.
2. Expektorans, umfassend ein Hydroxyalkylcystein-Derivat der
folgenden Formel (I),
worin n eine ganze Zahl von 5 bis 24 darstellt.
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