CH623587A5

CH623587A5 -

Info

Publication number: CH623587A5
Application number: CH744879A
Authority: CH
Inventors: Howard John Schaeffer
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1974-09-02
Filing date: 1979-08-14
Publication date: 1981-06-15
Also published as: HK84379A; SU904523A3; US4323573A; CH629206A5; LU73304A1; ES440631A1; SE428562C; CY1033A; ATA676375A; NZ178556A; FR2282892B1; NL175061C; DK146595C; CH626363A5; DK392675A; YU40079B; CA1062257A; NO753009L; US4360522A; IE42282L

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung substituierter Purine, von denen insbesondere die 9-(2-Hydroxy-äthoxymethyl)-Derivate, wie Guanin, Thioguanin und 2,6-Diaminopurin, von Bedeutung sind.

Über die Synthese verschiedener acyclischer Purin-Nucleoside wurde von Schäffer et al. in J. Med. Chem. 14 (1971) 367 in einer Studie über die Wechselwirkung zwischen Adenosindesaminase und dem Enzymsubstrat berichtet, wobei insbesondere 9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)-adenin erwähnt und über die Messung von dessen Substrataktivität mit Adenosindesaminase berichtet wurde.

Es wurde nun gefunden, dass substituierte Purine der Formel I

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(I),

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CH-X-CH-CH-R

I 6 I 3 I H

R RP R

worin X Sauerstoff oder Schwefel und R1, R2, R3, R4, R5 und R6 verschiedenartige Substituenten darstellen, eine Antivirus-Wirkung zeigen und insbesondere gegenüber den verschiedenen Arten von DNA- und RNA-Viren wirksam sind, wie sowohl in vitro- als auch in vivo-Versuche zeigten. Diese Verbindungen sind insbesondere gegen die folgenden Viren wirksam; Cytomegalovirus, Adenovirus, insbesondere Adenovirus 5, Rhinovirus, Mengovirus und Sindbisvirus, ferner

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ganz besonders gegen Kuhpocken- und Herpes-Viren, einschliesslich H. simplex, H. zoster und H. varicella, bei Säugetieren, welche Krankheiten, wie Keratitis herpetica bei Kaninchen und Encephalitis herpetica bei Mäusen, hervorrufen. Darüberhinaus sind die Verbindungen zur Behandlung von Mononucleosis infectiosa nützlich.

In Formel I bedeuten:

X Sauerstoff oder Schwefel;

R1 Hydroxy, Mercapto, Amino oder Alkylamino;

R2 Amino;

Rs Wasserstoff, Alkyl mit gerader oder verzweigter Kette, Cycloalkyl, Hydroxyalkyl, Benzyloxyalkyl oder Phenyl; R4 Wasserstoff, Hydroxy oder Niederalkyl;

R5 Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Alkyl, Hydroxyalkyl, Benzoyloxy, Benzoyloxymethyl, Benzyloxy, Sulfamoyloxy, Phosphato, Carboxypropionyloxy, Acetoxy oder substituiertes Carbamoyl der Formel NH-CO-Z, worin Z unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch Sulfonyl, Amino, Carbamoyl oder Halogen substituiertes Alkyl, Aryl oder Aralkyl; und R6 Wasserstoff oder Alkyl darstellen.

Die Verbindungen der Formel I sind mit Ausnahme der aufgrund der Arbeiten von Schäffer et al. (1. c.) und von J. J. McDonald et al. (Phytochemistry 10 (1971) 1429) ausdrücklich ausgeschlossenen neu.

Von den Verbindungen der Formel I sind diejenigen bevorzugt, worin X Sauerstoff;

R1 Hydroxy, Mercapto, Amino oder Alkylamino;

R2 Amino;

R3 Wasserstoff, Alkyl mit gerader oder verzweigter Kette,

Cycloalkyl, Hydroxyalkyl oder Phenyl;

R4 Wasserstoff oder Hydroxy;

R5 Wasserstoff, Hydroxy, Benzoyloxy, Hydroxyalkyl, Amino, Carboxypropionyloxy, Acetoxy, Benzyloxy, Benzoyloxymethyl, Phosphato, Sulfamoyloxy, substituiertes Carbamoyl der Formel NH-CO-Z, worin Z unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch Sulfonyl, Amino, Carbamoyl oder Halogen substituiertes Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet; und R« Wasserstoff oder Alkyl bedeuten, vorausgesetzt, dass a) R5 nur dann Hydroxy bedeutet, wenn R1 Hydroxy, Amino, Monoalkylamino oder Dialkylamino, R2 Amino und R6 Wasserstoff darstellen;

b) R5 nur dann Hydroxyalkyl bedeutet, wenn R1 Hydroxy darstellt;

c) R5 nur dann Wasserstoff bedeutet, wenn R1 Hydroxy darstellt;

d) R5 nur dann Acetoxy bedeutet, wenn R1 und R2 beide Amino bedeuten; und e) R5 nur dann eine substituierte Carbamoylgruppe der Formel NH-CO-Z, worin Z der Gruppe -CH(NH2)CH2-C6H5 entspricht, bedeutet, wenn R1 Dialkylamino darstellt, sowie deren Säureadditionssalze, insbesondere deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.

Aufgrund ihrer starken Wirkung sind diejenigen Verbindungen der Formel I besonders bevorzugt, worin X Sauerstoff;

R1 Amino oder Hydroxy;

R2 Amino;

R5 Hydroxy, Benzoyloxy, Carboxypropionyloxy, Acetoxy oder Hydroxyalkyl; und R3, R4 und R6 jeweils Wasserstoff bedeuten, vorausgesetzt, dass R5 nur dann Hydroxyalkyl bedeutet, wenn R1 Hydroxy darstellt, und dass R5 nur dann Acetoxy bedeutet, wenn R1 Amino darstellt.

Verbindungen der Formel I, worin X Schwefel;

R1 Amino oder Monoalkylamino; und

R3, R4, R5 und R6 jeweils Wasserstoff bedeuten, haben sich ebenfalls als hochwirksam erwiesen.

Als Halogensubstituent wird Chlor bevorzugt. Alkyl bedeutet im vorliegenden Fall allgemein eine Gruppe mit 1 bis 12, vorzugsweise 1 bis 8, Kohlenstoffatomen.

Als Säureadditionssalze, die für therapeutische Anwendungen bevorzugt sind, kommen insbesondere solche in Betracht, die sich von pharmazeutisch annehmbaren organischen oder anorganischen Säuren, wie Milchsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure, herleiten.

Gegenstand der Erfindung ist das in Patentanspruch 1 definierte Verfahren.

Die Ausgangsverbindungen, in denen die Substituenten R1 und R2 durch Trimethylsilylgruppen blockiert sind, können durch Kondensation entsprechender, durch Trimethylsilylgruppen blockierter Purine mit einem die 9-Seitenkette einführenden Ester oder Diester hergestellt werden. Diese Trimethylsilylschutzgruppen sind sehr labil und können leicht durch Solvolyse, z. B. mit alkoholischem oder wässrigem Ammoniak, oder durch Alkoholyse entfernt werden.

Alternativ kann man bei der Herstellung der Ausgangsverbindung auch so vorgehen, dass man das Queeksilber-II-chloridsalz eines Purins in Gegenwart von Alkalien herstellt und dieses Salz in einem aromatischen organischen Lösungsmittel mit einem, der einzuführenden 9-Seitenkette entsprechenden, Halogenäther kondensiert. Vor der Herstellung des Salzes müssen sämtliche, am Purin vorhandenen reaktiven Substituenten blockiert werden. Der letzte Verfahrensschritt bei dieser Methode ist demzufolge stets die Abspaltung der Silylschutzgruppen vom den blockierten Substituenten.

Die erfindungsgemass erhältliehen Verbindungen können zu pharmazeutischen Zubereitungen oder Präparaten verarbeitet werden. Hierfür besonders geeignet sind solche Verbindungen, bei denen R6 eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, ferner solche Verbindungen, bei denen die Substituenten einen Alkylanteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweisen. Die Wirkstoffe können, insbesondere in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, mit geeigneten, in der Pharmazie üblichen, Trägerstoffen verarbeitet werden. Bevorzugt werden die Präparate in Form von Einzeldosiszubereitungen angeboten.

Dieser oben verwendete Ausdruck «wirksame Einzeldosis» bedeutet eine vorausbestimmte gegen Viren wirksame Menge, die genügt, um in vivo den Virusorganismus zu bekämpfen. Pharmazeutisch annehmbare Trägerstoffe sind Stoffe, welche sich zur Darreichung des Medikamentes eignen. Sie können fest, flüssig oder gasförmig sein, ferner sollen sie inert und medizinisch annehmbar und mit den Wirkstoffen verträglich sein.

Diese pharmazeutischen Zubereitungen können parenteral, oral, als Zäpfchen oder als Scheideneinlage verabreicht werden, ferner lokal als Salbe, Crème, Ärosol oder Puder angewendet werden, oder als Augen- oder Nasentropfen verabreicht werden. Die jeweilige Zubereitungsform hängt davon ab, ob eine innerliche oder äusserliche Virusinfektion behandelt werden soll.

Bei innerlichen Infektionen werden die Zubereitungen für gewöhnlich oral oder parenteral in Dosen verabreicht, welche für die freie Base berechnet sind, nämlich 0,1 bis 250, vorzugsweise 1,0 bis 50, mg/kg Körpergewicht des Säugetiers. Beim Menschen werden sie als Einzeldosis, und zwar mehrmals täglich, in einer Menge von 1 bis 250 mg/ Einzeldosis verabreicht.

Für die orale Darreichung geeignete Zubereitungen können feine Pulver oder Granulate, Verdünnungsmittel, Disper5

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sionsmittel und/oder oberflächenaktive Mittel enthalten und in einer Mixtur, entweder in Wasser oder in Sirup, in Kapseln oder Sachets in trockenem Zustand oder in einer nicht-wässrigen Lösung oder Suspension, welche Suspendierungs-mittel enthalten, vorliegen. Ferner können die Zubereitungen Tabletten sein, welche Bindemittel oder Gleitmittel enthalten oder aber Suspensionen in Wasser oder Sirup.

Ist es wünschenswert oder notwendig, so können in den Zubereitungen auch Geschmacksmittel, Konservierungsmittel, Suspensionsmittel, Eindickungsmittel oder Emulga-toren enthalten sein. Eine bevorzugte Darreichungsform sind Tabletten und Granulate, wobei diese auch überzogen sein können. Für die parenterale Darreichung oder für die Darreichung in Tropfenform, beispielsweise bei Augeninfektionen, können die Verbindungen in wässriger Lösung in einer Konzentration von ungefähr 0,1 bis 10, vorzugsweise 0,1 bis 7, am meisten bevorzugt in einer Konzentration von 0,2 Gew./Vol./°/o, vorliegen. Die Lösungen können Antioxy-dantien, Puffer und/oder andere Zusätze enthalten.

Andererseits können die vorliegenden Verbindungen bei der Infektion von Augen oder anderen äusserlichen Geweben, beispielsweise im Mund oder auf der Haut, als äusser-liche Salbe oder Crème an dem infizierten Körperteil des Patienten angewendet werden. Die Verbindungen können in einer Salbe, beispielsweise mit einer wasserlöslichen Salbengrundlage, oder in einer Crème, beispielsweise mit einer ÔI-in-Wasser-Crèmegrundlage, in einer Konzentration von ungefähr 0,1 bis 10, vorzugsweise 0,1 bis 7, am besten jedoch 1, Gew./Vol./% verabreicht werden.

Besonders bevorzugt aufgrund ihrer äusserst starken Wirkung gegen Viren, insbesondere gegen Herpes-Virên, sind 9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)-guanin (R1 = OH, R2 = NH2) und 2-Amino-9-(2-hydroxyäthoxymethyl)-adenin. Darüberhinaus besitzen auch die nachfolgenden Verbindungen eine sehr starke Wirkung gegen die Herpes-Viren und Kühpok-ken-Viren: 9-(2-Benzoyloxyäthoxymethyl)guanin, 9-(3-Hy-droxypropoxymethyl)guanin, 9-{2-(3-Carboxypropionyloxy) äthoxymethyl}guanin und 9-(2-Acetoxyäthoxymethyl)-2,6-diaminopurin.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)guanin (I; R1 = OH, R2 = NH2)

Eine Mischung von 2,0 g Guanin, 1,5 g Ammoniumsulfat und 126 g Hexamethyldisilazan wurde unter Rück-fluss unter Stickstoff über Nacht erwärmt. Überschüssiges Hexamethyldisilazan wurde durch Destillieren bei vermindertem Druck entfernt. 10 ml trockenes Benzol wurden zu dem öligen Rückstand-hinzugefügt und das ganze restliche Ammoniumsulfat durch Filtrieren entfernt. Zu dieser Lösung wurden 4 ml Triäthylamin und eine Lösung von 2,8 g 2-Benzoyloxyäthylmethylchlorid in 15 ml trockenem Benzol hinzugefügt und das Gemisch unter Rückfluss in Stickstoffatmosphäre über Nacht erwärmt. Das Lösungsmittel wurde in einem Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in 95-%igem Äthanol gelöst. Die Lösung wurde auf einem Dampfbad eine halbe Stunde lang erwärmt, um die Hydrolyse der Silylgruppen zu bewirken. Das Äthanol wurde sodann abgedampft und der restliche Feststoff sorgfältig mit Wasser ausgewaschen, filtriert und getrocknet. Die Umkristallisierung aus Methanol und sodann aus Wasser (restliches Guanin war in den heissen Lösungsmitteln unlöslich und wurde durch Filtrieren entfernt) ergaben 0,58 g 9-(2-Benzoyloxyäthylmethyl)guanin; Ausbeute 14% d. Th. Schmelzpunkt: 222 bis 226 °C.

Die spätere Kondensation des Tris-(trimethylsilyl)guanin mit einem 60-%igen Überschuss an 2-Benzoyloxyäthoxy-methylchlorid ergaben 9-(2-Benzoyloxyäthoxymethyl)guanin mit einer Ausbeute von 32% d. Th.

0,58 g 9-(BenzoyloxyäthyImethyI)guanin und 80 ml mit Ammoniak gesättigtes Methanol wurden in einem Bombenrohr 16 Stunden lang auf 80 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde aus dem Bombenrohr entfernt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde sorgfälltig mit Äther ausgewaschen und sodann aus Methanol umkristallisiert, wobei 0,31 g (75% der theoretischen Ausbeute) 9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)guanin resultierten. Schmelzpunkt: 256,5 bis 257 °C.

Beispiel 2

2-Amino-9-(2-hydroxyäthoxymethyl)adenin-Hydrochlorid

0,25 g 2-Amino-9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)-adenin wurden in 50 ml heissem Äthanol gelöst und die Lösung in einem Eisbad abgekühlt. Zu der kälten Lösung wurde soviel HCl-gesättigtes Äthanol hinzugefügt, dass ein pH-Wert von 1,0 vorlag. Dann wurden 50 ml trockener Äther zugefügt und die Mischung vollständig abgekühlt. Der resultierende fleischfarbene Feststoff wurde abfiltriert und mit kaltem Äthanol ausgewaschen. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhielt man 0,21 g (74% der theoretischen Ausbeute) 2-Amino-9-(2-hydroxyäthoxymethyl)adenin. Schmelzpunkt: 207 bis 211 °C. Elementaranalyse und NMR bestätigten diese Struktur.

Beispiel 3

Eigenschaften des 9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)guanins

Die Bestimmung mittels UV-Licht ergab, dass das 9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)guanin entweder in Wasser oder in 0,1 n-wässriger Salzsäure bis zu ungefähr 2% löslich war. Es war entweder in 0,01 n oder 0,1 n wässriger Salzsäure bei 26 °C bzw. bei 37 °C stabil und zeigte nach einer Woche noch keine Hydrolyse. Jedoch hydrolysierte es in 1 n-wässri-ger Salzsäure entweder bei 26 °C oder bei 37 °C langsam zu Guanin.

Beispiel 4

2,5-Diamino-9-(2-benzoyloxyäthoxymethyl)purin

Eine Mischung aus 2,0 g 2,6-Diaminopurin-Monohydrat, 1,32 g Ammoniumsulfat und 100 g Hexamethyldisilazan wurde unter Rückfluss in Stickstoffatmosphäre 18 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der ölige Rückstand in der Minimalmenge Benzol gelöst. Zu der Benzollösung wurden 2,56 g 2-Benzoyloxyäthoxymethylchlorid, 2 ml Triäthylamin und 55 ml Benzol zugesetzt. Dieses Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss und in einer Stickstoffatmosphäre 18 Stunden lang erhitzt. Sodann wurden zusätzliche 2,56g2-Benzoyl-oxyäthoxymethylchlorid und 2 ml Triäthylamin zugesetzt und erneut weitere 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand auf einem Dampfbad 30 Minuten lang in 40 ml 95-%igem Äthanol digeriert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der harzartige Rückstand aus Äthanol, zweimal aus Methanol und schliesslich aus Wasser umkristallisiert. Es resultierte das 2,6-Diamino-9-(2-benzoyl-oxyäthoxymethyl)purin in 7,5-%iger Ausbeute als gelbe Substanz. Schmelzpunkt: 205 °C.

Beispiel 5

9-(3-Hydroxypropoxymethyl)guanin

96,32 g Natriumbenzoat in 690 ml DMF wurden auf 80 °C erhitzt und 63,06 g l-Chlor-3-hydroxypropan während 15 Minuten zugesetzt. Die Temperatur stieg auf 135 °C. Das

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Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden lang weiter bei 135 bis 175 °C erhitzt. Es konnten 38 g Natriumchlorid (97% des theoretischen Wertes) abfiltriert werden. Das Filtrat wurde zeitweise bei vermindertem Druck bei weniger als 40 °C abgedampft. Das konzentrierte Filtrat wurde in Eiswasser gegossen und gut mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde sodann in einer Vigreux-Kolonne destilliert und ergab 85,2 g 2-Benzoyl-l-propanol. Siedepunkt: 124 bis 132 °C bei 0,055 mm Hg.

Wasserfreier Chlorwasserstoff wurde in eine Lösung von 15,02 g 3-Benzoyl-l-propanol und 2,49 g Paraformaldehyd in 35 ml Dichlormethan eine Stunde lang bei 0 °C einge-blasen. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck unterhalb 40 °C abgedampft und ergab rohes Benzoyloxy-propoxymethylchlorid mit einer Ausbeute von 92%. Dieses wurde ohne Reinigung weiterverwendet.

Eine Lösung vom trimethylsilylierten Guanin in 25 ml Benzol, hergestellt nach Beispiel 2 (aus 2,0 g Guanin), welche Triäthylamin enthielt, wurde unter Rückfluss erhitzt. Dann wurden 2,96 g'Benzoyloxypropoxymethylchlorid, gelöst

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in 15 ml Benzol, während 3 Stunden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss in Stickstoffatmosphäre über Nacht erwärmt. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt und zu dem öligen Rückstand 95-%iges Äthanol und Methanol zugesetzt. Die Mischung wurde auf einem Dampfbad einige Minuten lang erhitzt und das Lösungsmittel sodann bei vermindertem Druck abgedampft. Anschliessend wurden 200 ml Chloroform zugesetzt und der resultierende Feststoff abfiltriert. Der Feststoff wurde in der Minimalmenge DMF gelöst, filtriert, um alles Guanin zu entfèrnen, und durch Wasserzugabe ausgefällt. Durch Umkristallisieren aus Methanol (mit Kohlezusatz) erhielt man 0,94 g 9-(3-Benzoyloxypropoxymethyl)guanin als fahlgelbe Substanz. Schmelzpunkt: 198 bis 201 °C.

Eine Mischung aus 0,5 g9-(3-Benzoyloxypropoxymethyl)-guanin und 10 ml wässrigem 45-%igem Methylamin wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Überschüssiges Methylamin und Wasser wurden bei weniger als 30 °C unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert, wobei 0,24 g 9-(3-Hydroxypropoxy-methyl)guanin als das V2-Hydrat resultierten. Schmelzpunkt: 223 °C (mit Wiederverfestigung).

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung substituierter Purine der Formel I

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worin

X Schwefel oder Sauerstoff;

R1 Hydroxy, Mercapto, Amino oder Alkylamino;

R2 Amino;

Rs Wasserstoff, Alkyl mit gerader oder verzweigter Kette, Cycloalkyl, Hydroxyalkyl, Benzyloxyalkyl oder Phenyl; R4 Wasserstoff, Hydroxy oder Niederalkyl;

R5 Wasserstoff, eine Hydroxy-, Amino-, Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Phosphato-, Benzoyloxy-, Benzoyloxymethyl-, Benzyloxy-, Sulfamoyloxy-, Carboxypropionyloxy-, Ace-toxy- oder eine substituierte Carbamoylgruppe der Formel NH-CO-Z, wobei Z unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch Sulfonyl, Amino, Carbamoyl oder Halogen substituiertes Alkyl, Aryl oder Aralkyl; und Rs Wasserstoff oder Alkyl bedeuten, sowie von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer entsprechenden Verbindung, bei der R1 und R2 durch je eine Trialkylsilylgruppe blockiert sind, letztere durch Solvoly-se abspaltet und dass man, sofern das Reaktionsprodukt eine Base ist, die Verbindung der Formel I gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt oder, falls das Reaktionsprodukt ein Salz der Verbindung der Formel I ist, dieses gegebenenfalls in die freie Base oder in ein anderes Salz überführt.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin X Sauerstoff;

R1 Hydroxy, Mercapto, Amino oder Alkylamino;

R2 Amino;

R3 Wasserstoff, Alkyl mit gerader oder verzweigter Kette,

Cycloalkyl, Hydroxyalkyl oder Phenyl;

R4 Wasserstoff oder Hydroxy;

R5 Wasserstoff, Hydroxy, Benzoyloxy, Hydroxyalkyl, Amino, Carboxypropionyloxy, Acetoxy, Benzyloxy, Benzoyloxymethyl, Phosphato, Sulfamoyloxy, substituiertes Carbamoyl der Formel NH-CO-Z, worin Z unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch Sulfonyl, Amino, Carbamoyl oder Halogen substituiertes Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet; und R6 Wasserstoff oder Alkyl bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze,dnsbesondere deren pharmazeutisch annehmbaren Salze, herstellt.
3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin X Sauerstoff;

R1 Amino oder Hydroxy;

R2 Amino;

R5 Hydroxy, Benzyloxy, Carboxypropionyloxy oder Acetoxy; und

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R3, R4 und R6 jeweils Wasserstoff bedeuten, oder ein Säureadditionssalz davon herstellt.
4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin X Sauerstoff;

R1 Amino, Mercapto oder Hydroxy;

R2 Amino;

R5 Hydroxy; und

R3, R4 und R6 jeweils Wasserstoff bedeuten, oder ein Säureadditionssalz davon herstellt.
5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin X Sauerstoff;

R1 und R2 beide Amino;

R5 Hydroxy; und

R3, R4 und R6 jeweils Wasserstoff bedeuten, oder ein Säureadditionssalz davon herstellt.
6. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin X Sauerstoff;

R1 und R5 beide Hydroxy;

R2 Amino; und

R3, R4 und R6 jeweils Wasserstoff bedeuten, oder ein Säureadditionssalz davon herstellt.
7. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man aus den Ausgangsverbindungen die Silyl-gruppen durch Hydrolyse oder Alkoholyse abspaltet.

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