AT361942B - Verfahren zur herstellung von neuen 9-substi- tuierten purinen und ihren salzen - Google Patents

Description

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   Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen 9-substituierten Purinen mit dem Grundgerüst von Guanin und 2,6-Diaminopurin und deren pharmazeutisch verwendbaren Salzen. 



   Es wurde gefunden, dass 9-substituierte Purine der allgemeinen Formel 
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 worin   R1   Hydroxy oder Amino bedeutet und R2 Wasserstoff, gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl mit 2 bis 16 C-Atomen, unsubstituiertes Naphthyl oder durch Halogen, Amino, Nitril, Sulfamido oder Acyl oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen substituiertes Phenyl darstellt, gegen verschiedene Familien von DNA- und RNA-Viren in vitro und gegen DNA-Viren in vivo antivirale Wirksamkeit besitzen. Insbesondere sind die Verbindungen besonders gegen Herpes-, Vakzin-un Rhinoviren wirksam, wobei die Herpesviren Simplex, Zoster und Varicella einschliessen, welche bei Säugetieren Krankheiten, wie beispielsweise herpetische Keratitis bei Kaninchen und herpetische Enzephalitis bei Mäusen, hervorrufen. 



   Die Verbindungen der Formel (I), worin Rl Hydroxy bedeutet, oder ein Salz hievon werden bevorzugt ; desgleichen Verbindungen, worin   R2 Wasserstoff   oder gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl mit 2 bis 8 C-Atomen, insbesondere mit 2 bis 4 C-Atomen, ist. 
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 Wirksamkeit gegen Herpes. 



   Salze, die für therapeutische Verwendung besonders zweckmässig sind, sind Salze von pharmazeutisch verwendbaren organischen Säuren, wie Milchsäure, Essigsäure, Apfelsäure oder p-Toluolsulfonsäure, sowie Salze von pharmazeutisch verwendbaren Mineralsäuren, wie Salzsäure oder Schwefelsäure. Wenn   R1 Hydroxy   ist, können die Salze von pharmazeutisch verwendbaren Alkalimetallen verwendet werden, vorzugsweise das Natriumsalz. Andere Salze können ebenfalls hergestellt und dann in Salze übergeführt werden, die für Behandlungszwecke direkt geeignet sind. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man einen Alkohol der allgemeinen Formel 
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 worin RI die obige Bedeutung hat, durch Umsetzen mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel   XCOR", (III)    worin R'die obige Bedeutung hat und X OH, Halogen, einen aliphatischen oder aromatischen Carbonsäurerest, eine Alkoxygruppe oder den Kohlensäurerest bedeutet, verestert, und gegebenenfalls 

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 eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz oder ein Alkalimetallsalz hievon oder ein erhaltenes Salz in die Base oder ein anderes Salz hievon überführt. 



   Geeignete Acylierungsmittel sind eine Carbonsäure, ein aliphatisches oder aromatisches Anhydrid, ein aliphatisches oder aromatisches Acylhalogenid, ein gemischtes Kohlesäure-Carbonsäureanhydrid oder ein Carbonsäureester. Verbindungen der Formel (II) können nach den in der 
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 tuierten Purinen hergestellt werden können. Derartige Purine sind selbstverständlich in an sich bekannter Weise leicht erhältlich, siehe   beispielsweise"Heterocyclic   Compounds-Fused Pyrimidines
Part II   Purines" von D. J.   Brown (1971), herausgegeben von Wiley-Interscience. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden zur Herstellung von pharmazeutischen
Zusammensetzungen verwendet, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch ver- wendbares Salz hievon zusammen mit einem pharmazeutisch verwendbaren Träger hiefür enthalten. 



   Die pharmazeutische Zusammensetzung enthält eine Verbindung der Formel (I) in wirksamer Einheits- dosisform. 



   Der hier verwendete Ausdruck "wirksame Einheitsdosis" bezeichnet eine vorherbestimmte anti- virale Menge, die ausreicht, gegen die Virusorganismen in vivo wirksam zu sein. Pharmazeutisch verwendbare Träger sind Materialien, die zum Zweck der Verabreichung des Medikaments zweck- mässig sind ; sie können feste, flüssige oder gasförmige Materialien sein, die sonst inert und medi- zinisch annehmbar und mit den aktiven Bestandteilen verträglich sind. 



   Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können parenteral oder oral verabreicht, als
Suppositorien oder Pessar verwendet, als Salbe, Creme, Aerosol, Pulver topisch aufgebracht oder als Augen- oder Nasentropfen verabreicht werden, je nachdem ob das Präparat zur Behandlung von internen oder externen Virusinfektionen verwendet wird. 



   Für interne Virusinfektionen werden die Zusammensetzungen oral oder parenteral in einer Dosis, berechnet als freie Base, von 0, 1 bis 250 mg/kg Säugetierkörpermasse, vorzugsweise
1 bis 50 mg/kg, verabreicht und bei Menschen in einer Einheitsdosisform, die einige Male täglich in einer Menge von   l   bis 250 mg pro Einheitsdosis verabreicht wird, verwendet. 



   Für die orale Verabreichung können feine Pulver oder Granulate, Verdünnungs-, Dispersionsund/oder oberflächenaktive Bestandteile enthalten und in Tropfenform, in Wasser oder in einem Sirup, in Kapseln oder Sachets   il1l   trockenen Zustand oder in einer nicht-wässerigen Lösung oder Suspension, wobei Suspendiermittel zugesetzt sein können, in Tabletten, wobei Binde- und Schmiermittel zugesetzt sein können, oder in einer Suspension in Wasser oder in einem Sirup verabreicht werden. Wenn gewünscht oder notwendig, können Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel, Suspendiermittel, Verdickungsmittel oder Emulgiermittel zugesetzt werden. Tabletten und Granulate werden bevorzugt und diese können überzogen werden. 



   Für parenterale Verabreichung oder zur Verabreichung als Tropfen, wie für Augeninfektion, können die Verbindungen in wässeriger Lösung in einer Konzentration von 0, 1 bis 10%, vorzugsweise 0, 1 bis 1%, insbesondere   0, 2%-Masse/Vol.,   verabreicht werden. Die Lösung kann Antioxydantien, Puffersubstanzen   u. dgl. enthalten.   



   Anderseits können bei   Augeninfektionen   oder Infektionen anderer externer Gewebe, beispielsweise Mund und Haut, die Zusammensetzungen vorzugsweise auf den infizierten Körperteil des Patienten als topische Salbe oder Creme aufgebracht werden. Die Verbindungen können in einer Salbe, beispielsweise mit einer   wasserlöslichen   Salbengrundlage, oder in einer Creme, beispielsweise mit einer   Öl-in-Wasser-Cremobasis,   in einer Konzentration von 0, 1 bis 10%, vorzugsweise 0, 3 bis 3%, insbesondere 1%-Masse/Vpl., verabreicht werden. 



   Mit den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können somit Virusinfektionen bei Säugetieren behandelt werden, wobei eine wirksame Einheitsdosis, wie sie oben definiert wurde, einer Verbindung der Formel   (I)   oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes hievon verabreicht wird. Die Verabreichung erfolgt vorzugsweise durch topisches Aufbringen oder auf orale oder parenterale Weise. 



   Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll. 

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   Beispiel 1 : Eine Lösung von 4, 73 g   9- (2-Hydroxyäthoxymethyl)-guanin,   hergestellt gemäss dem in der DE-OS 2539963 beschriebenen Verfahren, in 24 ml 97%iger Ameisensäure wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die bernsteinfarbene Lösung wurde mit etwa 200 ml getrocknetem Äther verdünnt und abgekühlt. Der erhaltene weisse Niederschlag wurde filtriert, getrocknet und aus trockenem Dimethylformamid umkristallisiert, wobei   3,   6   g 9- (2-Formyloxyäthoxymethyl)-guanin   erhalten wurden, Fp. 225 bis   275  C.   



   Beispiel 2 : Eine Lösung von 0, 5 g   2-Amino-9- (2-hydroxyäthoxymethyl)-adenin,   hergestellt gemäss dem in der DE-OS 2539963 beschriebenen Verfahren, in 2, 5 ml 97%iger Ameisensäure wurde 3 h lang in einem Eiseqbad und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. 80 ml trockener Äther wurden zugesetzt, und die Mischung wurde abgekühlt. Der Feststoff wurde abfiltriert und in 125 ml heissem Acetonitril gelöst ; restliche Feststoffe wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde auf eine Säule aufgebracht, die 14 g Silikagel in Acetonitril enthielt. Die Säule wurde mit trockenem Aceton eluiert. Das Eluierungsmittel wurde abgedampft und der verbleibende Feststoff aus Acetontril umkristallisiert, wobei 93 mg   2-Amino-9- (2-formyloxyäthoxymethyl)-adenin   erhalten wurden, Fp. 238 bis   240 C.   



   Beispiel 3 : Herstellung von   9- (2-Hexanoyloxyäthoxymethyl)-guanin :     1,   0   g 9- (2-Hydroxyäthoxymethyl)-guanin,   hergestellt gemäss dem in der DE-OS 2539963 beschriebenen Verfahren, wurde in 70 ml trockenem Dimethylformamid durch Erhitzen auf einem Dampfbad gelöst, die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt und 10 ml trockenes Pyridin und 9, 4 g Hexansäureanhydrid zugesetzt. Nach Rühren bei Raumtemperatur während 4 Tagen zeigte Dünnschichtchromatographie (Silikagel in 10% Methanol-Chloroform), dass die Reaktion beendet war. 



   Die gelbe Reaktionslösung wurde mit Äthylacetat auf ein Volumen von 800 ml verdünnt und mehrere Tage gekühlt. Das feine weisse Pulver, das ausfiel, wurde abfiltriert, getrocknet und aus trockenem Acetonitril umkristallisiert, wobei 400 mg (28%) weisse Granulate erhalten wurden, Fp. 221 bis   223 C.   



   Beispiel   4 :   a) Tridecanoylanhydrid :
Eine Mischung von 10, 72 g (0, 05 Mol) Tridecansäure und 5, 63 g (0, 027 Mol)   N, N'-Dicyclo-   hexylcarbodiimid in 65 ml wasserfreiem Äther wurde 6 Tage bei Raumtemperatur gerührt.
Der Dicyclohexylharnstoffniederschlag wurde abfiltriert und mit Äther gewaschen. Ein grosser Überschuss an trockenem Petroläther wurde zu den konzentrierten ätherischen Mutter- laugen zugegeben, und die Mischung wurde über Nacht gekühlt. Der erhaltene Nieder- schlag wurde filtriert und getrocknet, wobei 7, 6 g (69% Ausbeute) Tridecanoylanhydrid erhalten wurden, Fp 47 bis   50 C.   b)9- (2-Tridecanoyloxyäthoxymethyl)-guanin: 
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 gekühlt und der erhaltene Niederschlag wurde filtriert und getrocknet.

   Eine zweite Aus- beute wurde durch Zusetzen von weiteren 800 ml Äthylacetat zum Filtrat, Abkühlen der
Mischung und Sammeln des gebildeten Niederschlages erhalten. Die vereinigten Ausbeuten wurden aus Acetonitril umkristallisiert, wobei 0, 33 g (31% Ausbeute)   9- (2-Tridecanoyloxy-     äthoxymethyl)-guanin   erhalten wurden, Fp. 217 bis   ZIOC.   Elementaranalyse, NMR und   Flüssigchromatographie   bestätigen die Struktur und Reinheit der Verbindung. 



   Beispiel 5 : 9-   (2-Propionyloxyäthoxymethyl)-guanin :  
Eine Mischung aus 1,0 g 9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)-guanin und 50 ml trockenem Dimethylformamid wurde auf einem Dampfbad erhitzt, bis der Grossteil des Feststoffes gelöst war. Dann wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. 10 ml trockenes Pyridin und 2, 9 ml Propionsäureanhydrid wurden zugesetzt und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Weitere 1, 0 ml Propionsäureanhydrid wurden zugegeben und die Mischung weitere 18 h lang gerührt. Die Reaktions- 

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    9- (2-Propionyloxyäthoxymethyl)-guanin0. 01N   Natriumhydroxyd zugesetzt. Die Mischung wurde gefroren und gefriergetrocknet, wobei das Natriumsalz von   9- (2-Propionyloxyäthoxymethyl)-guanin   erhalten wurde.

   Elementaranalyse, NMR und IR stimmten mit der zugeschriebenen Struktur überein. 



   Beispiel 11 : 9-   (2-p-Toluyloxyäthoxymethyl)-guanin :  
Gemäss dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren wurde eine Mischung von   0,   3   9-(2-Hydro-     xyäthoxymethyl)-guanin   in 15 ml trockenem Dimethylformamid und 30 ml trockenem Pyridin 1/2 h am Dampfbad erhitzt. Dann wurde die Mischung in einem Eisbad abgekühlt und 0,6 g   p-To1uyl-   chlorid wurden unter Rühren zugesetzt. Die Mischung wurde Raumtemperatur erreichen gelassen und 20 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Äthylacetat auf ein Gesamtvolumen von 300 ml verdünnt und über Nacht abgekühlt. Der erhaltene Feststoff wurde ab- 
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 UV stimmten mit der zugeschriebenen Struktur überein. 



   Beispiel 13 : 9- (2-m-Chlorbenzoyloxyäthoxymethyl)-guanin:
Das Verfahren von Beispiel 11 wurde wiederholt, wobei jedoch 0, 7 g m-Chlorbenzylchlorid an Stelle des   p-Toluylchlorids   verwendet wurden. Das Produkt, 9-(2-m-Chlorbenzyloxyäthoxymethyl)guanin wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, Fp. 218 bis   220 C.   Elementaranalyse, NMR und UV stimmten mit der zugeschriebenen Struktur überein. 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 9-substituierten Purinen der allgemeinen Formel EMI5.2 worin Rl Hydroxy oder Amino und R2 Wasserstoff, gerad- oder verzweigkettiges Alkyl mit 2 bis 16 C-Atomen, unsubstituiertes Naphthyl oder mit Halogen, Amino, Nitril, Sulfamido oder Acyl oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atpmen substituiertes Phenyl bedeuten, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Alkohol der allgemeinen Formel EMI5.3 <Desc/Clms Page number 6> worin R1 die obige Bedeutung hat, durch Umsetzen mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel XCOR', (III) worin R2 die obige Bedeutung hat und X OH, Halogen, einen aliphatischen oder aromatischen Carbonsäurerest, eine Alkoxygruppe oder den Kohlensäurerest bedeutet,

   verestert und gegebenenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz oder ein Alkalimetallsalz hievon oder ein erhaltenes Salz in die Base oder ein anderes Salz hievon überführt. EMI6.1 Formel (II) einsetzt, worin R1 Hydroxy ist.

   3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Acylierungsmittel einsetzt, worin R 2 Wasserstoff ist.

   4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Acylierungsmittel einsetzt, worin R2 gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl mit 2 bis 8 C-Atomen ist.