AT361941B - Verfahren zur herstellung von neuen 9-substi- tuierten purinen - Google Patents

Description

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   Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen 9-substituierten Purinen. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von   9- (m-Ben-   zoylalkoxymethylpurinen mit dem Grundkörper von Guanin und   2, 6-Diaminopurin.   1971 berichteten Schaeffer et. al. [J. Med. Chem. 14,367   (1971)]   über die Synthesen verschiedener   acyclischer   Purinnucleoside bei einem Studium der Adenosindeaminase-Enzymsubstrat-Wechselwirkung. Es wurde insbesondere über   9- (2-Hydroxyäthoxymethyl)-adenin   berichtet und dessen Substratwirksamkeit mit Adenosindeaminase gemessen. 



   Es wurde nun gefunden, dass 9-substituierte Purine der allgemeinen Formel 
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 worin R 1 Amino oder Hydroxy und R3   Benzoyioxy   oder Benzoyloxynied. alkyl bedeuten, sowohl in in vitro-als auch in in vivo-Versuchen gegen verschiedene Klassen von DNA-Viren antivirale Wirksamkeit besitzen. Insbesondere sind die Verbindungen gegen Cytomegalovirus, Adenovirus, insbesondere Adenovirus 5, infektiöse Mononucleosis, Rhinovirus, Mengovirus und Sindbisvirus aktiv. 



  Sie sind ganz besonders aktiv gegen   Kuhpocken- und   Herpesviren, einschliesslich Zoster simplexund Windpockenviren, welche bei Säugetieren derartige Krankheiten, wie beispielsweise herpetische Keratitis bei Kaninchen und herpetische Encephalitis bei Mäusen, verursachen. 



   Der hier verwendete Ausdruck"nied. Alkyl" bezeichnet eine Alkylgruppe mit 1 bis 12, vorzugsweise 1 bis 8 C-Atomen. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einem 9-substituierten Purin der allgemeinen Formel 
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 in Amino bzw. Hydroxy   überführt.   



   Die Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) in eine Verbindung der Formel (I) kann auf verschiedene, bekannte Weisen bewirkt werden,   siehe"Heterocyclic   CompoundsFused Pyrimidines"Teil II"Purines", ausgegeben von D. J. Brown, 1971, veröffentlicht von WileyInterscience. 
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 Derartige Verbindungen sind die Produkte der Kondensation eines trialkylsilylierten Purins und eines Diesters. Derartige Schutzgruppen sind an sich sehr stabil, können jedoch durch Solvolyse mit alkoholischem oder wässerigem Ammoniak oder durch Alkoholyse entfernt werden. 



   So kann   z. B.   das Quecksilberchloridsalz eines Purins in Anwesenheit von Alkali hergestellt und dann mit einem   Halogenmethyläther   in einem aromatischen organischen Lösungsmittel kondensiert werden. Vor der Herstellung des Salzes müssen jedoch alle reaktiven Substituenten am Purin geschützt werden und daher ist der letzte Schritt in diesem Verfahren die Entfernung der Schutzgruppen. 

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   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden für pharmazeutische Zusammensetzungen oder Präparate zusammen mit einem pharmazeutisch verwendbaren Träger hiefür verwendet. 



   Pharmazeutisch verwendbare Träger sind Materialien, die zum Zwecke der Verabreichung des Medikaments zweckmässig sind ; diese können feste, flüssige oder gasförmige Materialien sein, die sonst inert und medizinisch annehmbar und mit dem aktiven Bestandteil verträglich sind. 



   Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können parenteral oder oral verabreicht werden, als Suppositorien oder Pessar verwendet werden, topisch als Salbe, Creme, Aerosol oder Pulver aufgebracht oder als Augen- oder Nasentropfen verabreicht werden, was davon abhängt, ob die Zubereitung zur Behandlung von internen oder externen Virusinfektionen verwendet wird. 



   Für interne Infektionen werden die Zusammensetzungen oral oder parenteral in einer Dosis, berechnet als freie Base, von 0, 1 bis 250 mg/kg, vorzugsweise 1, 0 bis 50 mg/kg Tierkörpermasse verwendet ; bei Menschen werden sie in Dosiseinheitsform täglich einige wenige Male in einer Menge von 1 bis 250 mg/Einheitsdosis verabreicht. 



   Zur oralen Verabreichung können feine Pulver oder Granulate Verdünnungs-, Dispergierund/oder oberflächenaktive Mittel enthalten ; diese können in Tropfen, in Wasser oder in einem Sirup, in Kapseln oder Sachets in trockenem Zustand oder in einer nichtwässerigen Lösung oder Suspension, der Suspendiermittel zugesetzt sein können, in Tabletten, denen Bindemittel und Schmiermittel zugesetzt sein können, oder in einer Suspension in Wasser oder einem Siurp verabreicht werden. Wenn gewünscht oder notwendig, können Geschmacksmittel, Konservierungsmittel, Suspendiermittel, Verdickungsmittel oder Emulgatoren zugesetzt werden. Tabletten und Granulate werden bevorzugt und diese können überzogen werden. 



   Zur parenteralen Verabreichung oder zur Verabreichung als Tropfen, beispielsweise für Augeninfektionen, können die Verbindungen in wässeriger Lösung in einer Konzentration von   0,   1 bis 10%, vorzugsweise 0, 1 bis 7%, insbesondere   O, 2%-Masse/Volumen,   verabreicht werden. Die Lösung kann Antioxydantien, Puffermittel   u. dgl.   enthalten. 
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 Mundes und der Haut, die Zusammensetzungen vorzugsweise auf den infizierten Körperteil des Pa-   stieten   als topische Salbe oder Creme aufgebracht.

   Die Verbindungen können in einer Salbe, beispielsweise mit einer wasserlöslichen Salbengrundlage, oder in einer Creme, beispielsweise mit einer   Öl-in-Wasser-Cremebasis,   in einer Konzentration von 0, 1 bis 10%, vorzugsweise 0, 1 bis 7%, insbesondere l%-Masse/Volumen, verabreicht werden. Von den Verbindungen der Formel (I) werden   9- (2-Benzoyloxyäthoxymethyl)-guanip   und   2-Amino-9- (2-benzoyloxyäthoxymethyl) -adenin   am meisten bevorzugt, insbesondere wegegen ihrer extrem starken antiviralen Wirksamkeit gegen Herpesviren. 
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 und Kuhpocken. 



   Die erfindungsgemäss   erhältlichen   Verbindungen werden somit zur Behandlung von Virusinfektionen verwendet, wobei eine wirksame antivirale Menge eines substituierten Purins der allgemeinen Formel (i) verabreicht wird. Die Verabreichung erfolgt vorzugsweise durch topische Aufbringung oder oral oder parenteral. 



   Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll. 



   Beispiel 1 : 2, 6-Diamiho-9-   (2-bssnzoyloxyäthoxymethyl) -purin :  
Eine Mischung aus   2,   0   g 2, 6-Diaminopurinmonohydrat, 1, 32   g Ammoniumsulfat und 100 g Hexamethyldisilazan wurde 18 h unter Stickstoff am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und das verbleibende Öl in einer minimalen Menge Benzol gelöst. 



  Zu der Benzollösung wurden 2,56 g 2-Benzoyloxyäthoxymethylchlorid, 2 ml Triäthylamin und 55 ml Benzol zugesetzt. Diese Reaktionsmischung wurde 18 h unter Stickstoff am Rückfluss erhitzt. Weitere 2,56 g 2-Benzoyloxyäthoxymethylchlorid und 2 ml Triäthylamin wurden zugesetzt, und das Erhitzen am Rückfluss wurde weitere 6 h lang fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand auf einem Dampfbad 30 min in 40 ml 95% igem Äthanol digeriert. 



  Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der gummiartige Rückstand aus Äthanol, zweimal aus Methanol und schliesslich aus Wasser umkristallisiert, wobei 2,   6-Diamino-9-   (2-benzoyloxyäthoxy-   methyl)-purin   als gelber Feststoff in   7, 5% iger Ausbeute   erhalten wurde, Fp.   205 C.   

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   Beispiel 2   : 9- (3-Benzoyloxypropoxymethyl)-guanin :     96, 32   g Natriumbenzoat in 690 ml Dimethylformamid wurden auf   800C   erhitzt und 63, 06 g
1-Chlor-3-hydroxypropan wurden während 15 min zugesetzt. Die Temperatur stieg auf   1350C   und die Reaktionsmischung wurde 3 h auf 135 bis 1750C erhitzt. Durch Filtrieren wurden 38 g Natrium- chlorid entfernt (97%   d.     Th.).   Das Filtrat wurde bei vermindertem Druck bei einer Temperatur von weniger als   400C   partiell eingedampft. Das konzentrierte Filtrat wurde in Eiswasser gegossen und gut mit Äther extrahiert, Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über was- serfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

   Das verbleibende Öl wurde durch eine Vigreux-
Säule destilliert, wobei 85, 2 g   3-Benzoyloxy-1-propanol   erhalten wurden, Kp. 124 bis   132 C   bei   0, 07 mbar.    



   Wasserfreier Chlorwasserstoff wurde in eine Lösung aus 15, 02 g   3-Benzoyloxy-1-propanol   und
2, 49 g Paraformaldehyd in 35 ml Dichlormethan während 1 h bei   0 C   geblasen. Das Lösungsmit- tel wurde unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von weniger als 400C abgedampft und ergab in 92%iger Ausbeute rohres 3-Benzoyloxypropoxymethylchlorid, das ohne Reinigung verwendet wurde. 



   Eine triäthylaminhaltige Lösung von trimethylsilyliertem Guanin in Benzol (25 ml) wurde am Rückfluss erhitzt, und 2, 96 g 3-Benzoyloxypropoxymethylchlorid, gelöst in 15 ml Benzol, wurden während 3 h zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht unter Stickstoff am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und eine Mischung aus 95% Äthanol und 5% Methanol wurde dem verbleibenden Öl zugesetzt. Die Mischung wurde einige Minuten am Dampfbad erhitzt und dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. 200 ml Chloroform wurden zugesetzt und der erhaltene Feststoff abfiltriert. Der Feststoff wurde in einer minimalen Menge Dimethylformamid gelöst, filtriert (um vorhandenes Guanin zu entfernen) und durch Zusetzen von Wasser wieder ausgefällt.

   Durch Umkristallisieren aus Methanol (mit Aktivkohle) wurden 0, 94 g   9- (3-Benzoyloxypropoxymethyl)-guanin   als blassgelber Feststoff erhalten, Fp. 198 bis   201 C.   



   Beispiel 3   : 9- (2-Benzoyloxyäthoxymethyl)-guanin :  
Eine Mischung von 2, 0 g Guanin,   1, 5   g Ammoniumsulfat und 126 g Hexamethyldisilazan wurde über Nacht unter Stickstoff am Rückfluss erhitzt. Überschüssiges Hexamethyldisilazan wurde abdestilliert. 10 ml trockenes Benzol wurden dem verbliebenen Öl zugesetzt und restliches Ammoniumsulfat wurde abfiltriert. Zu dieser Lösung wurden 4 ml Triäthylamin und eine Lösung von 2, 8 g   2-Benzoyloxyäthoxymethylchlorid   in 15 ml trockenem Benzol zugesetzt, und die Mischung wurde über Nacht unter Stickstoff am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck in einem Rotationsverdampfer abgedampft und der Rückstand in 95% igem Äthanol gelöst. Die Lösung wurde 1/2 h am Dampfbad erwärmt, um die Hydrolyse der Silylgruppen zu bewirken.

   Dann wurde das Äthanol abgedampft und der verbleibende Feststoff gründlich mit Wasser gewaschen, filtriert und getrocknet. Durch Umkristallisieren aus Methanol und dann aus Wasser (verbleibendes Guanin war in den heissen   Lösungsmitteln   unlöslich und wurde abfiltriert) wurden 0, 58 g (14% d. Th.) der im Titel genannten Verbindung erhalten, Fp. 222 bis   226 C.   Durch späteres Kondensieren des tris- 
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Claims (1)

1. (Trimethylsilyl)-guaninsPATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen 9-substituierten Purinen der allgemeinen Formel EMI3.2 <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 EMI4.2 EMI4.3