AT269141B - Verfahren zur Herstellung des neuen 2-Methoxy-4-(N<4>-glutarylsulfanilamido)-chinazolins und dessen pharmazeutisch verträglicher Metallsalze - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung des neuen   2-Methoxy-4- (N4-glutarylsulfanilamido)-chinazolins   und dessen pharmazeutisch verträglicher Metallsalze 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer chemischer Verbindungen mit therapeutischer Wirksamkeit zur Verhütung und Behandlung von durch Mikroorganismen verursachten Infektionen. 



   Das erfindungsgemäss erhältliche neue   2-Methoxy-4- (N4-glutarylsulfanilamido)-chinazolin   hat die folgende Formel I : 
 EMI1.1 
 
Die Erfindung umfasst auch die Herstellung der pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbindung. 



   Diese Verbindungen können therapeutisch wertvollen Zusammensetzungen einverleibt werden. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man 2-Methoxy-4-sulfanilamidochinazolin mit
Glutarsäureanhydrid unter Bildung der vorstehend aufgeführten Chinazolinverbindung umsetzt, die dann gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt wird. 



   Die neuen, gemäss der Erfindung hergestellten Verbindungen sind brauchbare und wertvolle Ergänzungen der Klasse der Sulfamedikamente, und sie besitzen erhebliche Vorteile. Insbesondere zeigen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, selbst bei oraler oder intravenöser Verabreichung, eine günstige niedrige Toxizität und werden in vivo langsam hydrolysiert, so dass sich hohe und andauernde Blutspiegel des aktiven antibakteriellen Sulfonamids ergeben. So sind die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, im Gegensatz zu vielen andern   Sulfonamidheilmitteln,   zur oralen und intravenösen Verabreichung äusserst geeignet, wobei die letztere Verabreichungsart bevorzugt wird. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden in Dosierungen zwischen etwa 10 und 400 mg/ kg Körpergewicht je Tag verabreicht. Sie können in einfacher Weise zu Tabletten oder Kapseln geformt werden, die etwa 50-500 mg des aktiven Bestandteiles enthalten, oder sie können zu wässerigen Flüssigpräparaten verarbeitet werden, die zur intravenösen Verabreichung geeignet sind. Für diesen Zweck können sie zu Präparaten, die 25-150 mg/ml enthalten, verarbeitet werden. Sie können auch mit andern Medikamenten zusammen verabreicht werden, beispielsweise Antibiotika einschliesslich der MakrolydeAntibiotika, der Penicilline und der Tetracycline oder mit entzündungshemmenden oder antipyretischen Medikamenten, beispielsweise den Salicylaten u. dgl. 



   Nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung sind auch die pharmazeutisch verträglichen Metallsalze der Verbindung der Formel I erhältlich. Zu diesen Metallsalzen gehören z. B. die Natrium-, Kalium-, Calcium-, Zink-, Magnesium- und Aluminiumsalze. Unter dem   Ausdruck "pharmazeutisch verträglich"   werden Metalle verstanden, die in den zur Verabreichung der erfindungsgemäss erhältlichen Produkte erforderlichen Dosierungen nicht toxisch sind. Die bevorzugte Art stellt das Natriumsalz dar, welches in vivo rasch desacyliert wird und wasserlöslich ist und sich somit besonders zur intravenösen Verabreichung eignet. 

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 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 
 EMI2.3 
 (N4..mittels bei Temperaturen zwischen etwa 55 und 90   C während Zeiträumen zwischen einigen Minuten bis zu 1 h oder darüber ausgeführt.

   Es können verschiedene Reaktionslösungsmittel oder Verdünnungsmittel angewendet werden, beispielsweise Essigsäure/Wasser, Propionsäure/Wasser, Aceton/Wasser, Dimethylformamid u. dgl. Ein bevorzugtes Reaktionslösungsmittel besteht aus einem Gemisch von Eisessig und Wasser. 



   Im folgenden werden spezifische erläuternde Beispiele für die Herstellung der Verbindung nach Formel I und ihrer Salze gegeben. 



   Beispiel :
A.   2-Methoxy-4- (N4-glutarylsulfanilamido)-chinazolin  
Ein Gemisch aus 5, 0 g 2-Methoxy-4-sulfanilamidochinazolin (0, 015 Mol) und 3, 42 g Glutarsäureanhydrid (0, 03 Mol) in 70 ml einer 85% igen Essigsäure wurde auf einem Ölbad unter Rühren erhitzt. 



  Die Temperatur der Suspension wurde während 0, 5 h von 60 auf 80   C gesteigert. Es entstand eine klare Lösung, worauf die Heizquelle entfernt wurde. Die Lösung wurde abgekühlt und dann mit 200   ml   Wasser   verdünnt ;   der ausgefallene amorphe weisse Feststoff wurde abgetrennt und getrocknet. Es wurden 6, 4 g   (96%     d.   Th. ) erhalten, die im Bereich von 130 bis 135   C teilweise schmolzen, wobei das Schmelzen bei etwa 203  C vollständig war. 



   Analyse   (C20H20N406S. 1 B2O) :  
Berechnet : C   50, 94%   H   4, 92%   N   11, 88% H20 5, 73%  
Gefunden : C   50, 82%   H   5, 20%   N   12, 18% H20 6, 76%  
Das hydratisierte Material wurde aus   Dimethylformamid/Wasser umkristallisiert   und das kristalline Material abgetrennt und getrocknet, wobei 6, 0 g (Ausbeute   90%)   erhalten wurden.

   Dieses Material wurde im Vakuum bei   1000 C   getrocknet und zeigte dann einen F. von 203, 5 bis   205,     50   C. 
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Zu einer aus 0, 23 g Natrium (0, 01 Grammatom), gelöst in 100 ml Methanol, erhaltenen Lösung von Natriummethoxyd wurden 4, 44 g   2-Methoxy-4- (N4-glutarylsulfanilamido) -chinazolin (0, 01   Mol) zugegeben. Die anfänglich erhaltene Lösung ging in eine Suspension über, als sich das Natriumsalz abschied. 



  Etwa 4, 5 g (96% d. Th.) eines weissen Feststoffes wurden isoliert, die in dieser Form verwendet werden konnten. 



   Anderseits wurde eine Lösung des Natriumsalzes in einfacher Weise hergestellt, indem eine abgewogene Menge   2-Methoxy-4- (N4-glutarylsulfanilamido)-chinazolin   in etwa der theoretischen Menge einer 0, 5-n-   Natriumhydroxydlösung   gelöst wurde, worauf dann durch weitere Zugabe von 0, 5-n-Alkalilösung oder erforderlichenfalls verdünnter Salzsäure auf pH-Wert 7 eingestellt wurde. 



   Die andern pharmazeutisch verträglichen Salze können in gleicher Weise hergestellt werden. 



   Ein herausragender Vorteil der   erfindungsgemäss   erhältlichen pharmazeutisch wirksamen Produkte besteht in ihrer niedrigen Toxizität bei intravenöser Verabreichung. Beispielsweise ergab sich bei Verabreichung der Verbindung der Formel I in Form ihres Natriumsalzes an Mäuse in Dosierungen entsprechend 1400 mg/kg Körpergewicht kein Todesfall bei irgendeiner Versuchsmaus. Selbst bei dieser relativ hohen Dosierung zeigten nur wenig mehr als 20% der Versuchsmäuse eine Ataxie. Sämtliche Versuchstiere waren offensichtlich 7 h nach Verabreichung des antibakteriellen Mittels normal. Diese Ergebnisse sind sehr beachtlich im Vergleich zu andern Sulfonamidheilmitteln. 



   Anschliessend an die Verabreichung von oralen Dosierungen von 100 mg/kg Körpergewicht der   erfin-   dungsgemäss erhältlichen Verbindungen waren die Blutspiegel bei den Versuchsmäusen an dem desacylierten, aktiven antibakteriellen Mittel im Bereich zwischen etwa 22 Mikrogramm/Milliliter des Gesamtblutes nach 3 h bis zu etwa 51 Mikrogramm/Milliliter Blut nach 48 h.

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung des neuen 2-Methoxy-4- (N4-glutarylsulfanilamido)-chinazolins der Formel EMI3.1 und dessen pharmazeutisch verträglicher Metallsalze, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Methoxy- 4-sulfanilamidochinazolin mit Glutarsäureanhydrid umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltene Chinazolinverbindung in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines Reaktionslösungsmittels oder Verdünnungsmittels ausführt.

   3. Verfahren nach Anspruch l oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei Temperaturen zwischen etwa 55 und 90 C durchführt.