AT314526B

AT314526B - Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Indenylessigsäureestern

Info

Publication number: AT314526B
Application number: AT1103271A
Authority: AT
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1971-12-22
Filing date: 1971-12-22
Publication date: 1974-04-10

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Indenylessigsäureester.

Insbesondere haben die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen die folgende allgemeine Formel
EMI1.1
worin
X Niederalkoxy oder Halogen,
X'Wasserstoff oder Halogen,
X"Wasserstoffoder Halogen,
Y Wasserstoff oder Niederalkyl,
A Wasserstoff, Niederalkyl, Halogenniederalky, Phenyl oder Benzyl und
B eine Acylgruppe bedeuten.

Bei den am meisten bevorzugten, erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen bedeuten : X = Halogen, X'= Wasserstoff, Y = Wasserstoff, A = Wasserstoff oder Niederalkyl und B Acetyl, Pivaloyl oder Benzoyl.

Repräsentative Verbindungen, wie sie durch das erfindungsgemässe Verfahren erhältlich sind, sind die folgenden :
EMI1.2

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können zur Behandlung von Entzündungen verwendet werden, wobei eine Verbindung der oben angegebenen allgemeinen Formel, insbesondere eine besonders bevorzugte Verbindung, als aktiver Bestandteil von pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet wird.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können zur Behandlung von Entzündungen unter Verminderung der Entzündung und Erleichterung der Schmerzen bei solchen Krankheiten, wie rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis,. Gicht, infektiöser Arthritis und rheumatischem Fieber verwendet werden. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind insbesondere wertvoll, da sie in vivo während eines ausgedehnten Zeitraums spaltbar sind und demgemäss entzündungshemmende Mittel mit Langzeiteffekt sind.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel (D haben auch antipyretische und analgetische Aktivität und sind in der gleichen Weise und in den gleichen Dosierungsbereichen verwendbar wie bei der Verwendung zur Behandlung von Entzündungen oben erläutert.

Die Behandlung von Entzündungen unter Verwendung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kann unter topischer, oraler, rektaler oder parenteraler Verabreichung einer Zusammensetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), insbesondere der besonders bevorzugten Verbindungen in einem nichttoxischen pharmazeutisch verwendbaren Träger erfolgen.

Der nichttoxische pharmazeutische Träger kann beispielsweise ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein. Bei-

EMI2.1

Beispiele für flüssige Träger sind Erdnussöl, Olivenöl, Sesamöl und Wasser. In analoger Weise kann der Träger oder das Verdünnungsmittel ein die Freisetzungszeit verzögerndes Material enthalten, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat allein oder mit einem Wachs.

Es können verschiedene pharmazeutische Formen der therapeutisch verwendbaren Zusammensetzungen ver- wendet werden. Wenn beispielsweise ein fester Träger verwendet wird, können die Zusammensetzungen die
Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Pastillen oder Bonbons haben, welche durch übliche pharmazeutische
Methoden hergestellt sind. Falls ein flüssiger Träger benutzt wird, kann das Präparat in Form einer weichen Gelatinekapsel, eines Sirups, einer wässerigen Lösung oder einer flüssigen Suspension vorliegen. Suppositorien können in üblicher Weise durch Vermischung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen einen geeigneten nichtreizenden Exzipienten, der bei Zimmertemperatur fest ist, jedoch bei der Rektaltemperatur flüssig ist, ge- wonnen werden. Solche Materialien sind Kakaobutter und Polyäthylenglykol.

Gele und Lotionen für topische
Anwendung können in üblicher Weise hergestellt werden.

Die aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bzw. die solche Verbindungen enthaltenden Zusam- mensetzungen werden in einer Menge verabreicht, die zur Behandlung der Entzündung ausreichend ist, d. h. um die Entzündung zu vermindern. Vorteilhafterweise werden die Zusammensetzungen den Aktivbestandteil, näm- lich die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in einer Menge von etwa 0, 1 mg bis 50 mg/kg Körperge- wicht und Tag (5 mg bis 3, 5 g je Patient und Tag), vorzugsweise etwa 1 bis 15 mg/kg Körpergewichtund Tag (50 mg bis 1 g je Patient und Tag) enthalten.

Die Behandlungsweise, welche durch die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen ermöglicht wird, be- steht darin, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), insbesondere eine besonders bevorzugte Verbin- dung, im Gemisch mit einem nichttoxischen pharmazeutischen Träger, wie er oben beispielsweise veranschau- licht ist, an einen Patienten (Tier oder Mensch) zu verabreichen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und insbesondere die besonders bevorzugten Verbindungen werden in einer Menge von 0,1 bis 50 mg/kg Körper- gewicht und Tag, vorzugsweise von etwa 1 bis etwa 15 mg Körpergewicht und Tag verabfolgt. Der rascheste und wirksamste entzündungshemmende Effekt wird bei oraler Verabreichung einer Tagesdosis von etwa 1 bis
15 mg/kg Körpergewicht und Tag erzielt.

Obgleich bevorzugte Dosierungsbereiche angegeben worden sind, wird die Dosierungsmenge für einen bestimmten Patienten von der Aktivität der speziellen angewendeten Verbindung abhängen. Auch viele andere Faktoren, die die Wirkung von Heilmitteln beeinflussen, werden bei der thera- peutischen Verwendung von Heilmitteln mit Wirkstoffen der allgemeinen Formel (I) zu berücksichtigen sein, beispielsweise das Alter, das Körpergewicht, das Geschlecht, die Diät, die Verabreichungszeit, der Verabrei- chungsweg, die Ausscheidungsgeschwindigkeit, Heilmittelkombination, Reaktionsempfindlichkeiten und Schwere der jeweiligen Krankheit.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden erfindungsgemäss erhalten, indem man ent- weder eine Indenylessigsäure der allgemeinen Formel
EMI2.2
worin X, X', Xtt und Y die oben angegebene Bedeutung haben, bzw. ein Metallsalz, insbesondere das Natrium-oder Silbersalz hievon, mit einem a. -Halogenester der allgemeinen Formel
EMI2.3
worin A und B die oben angegebene Bedeutung haben und Hal für Halogen steht, oder das man einen Indenyl-

essigsäureester der allgemeinen Formel
EMI3.1
worin A, X, X', XII, Y und Hal die oben angegebenebedeutunghaben, miteinem Salz einer organischen Säure der allgemeinen Formel
HOB (IIIb) worin B die oben angegebene Bedeutung hat, zur Umsetzung bringt.

Beispielsweise kann das Natriumsalz der bevorzugten Indenylessigsäuren mit dem gewünschten Acyloxyalkylhalogenid zur Reaktion gebracht werden. Alternativ kann man die freie Säure oder das Silbersalz mit dem gewünschten Acyloxyalkylhalogenid umsetzen. Diese Verfahrensweisen zur Herstellung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind in den folgenden Beispielen näher veranschaulicht.
EMI3.2
das gemischte Acylal, das Pivaloyloxymethylderivat, auszufällen. Fp. = 88 bis 8 9 C.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Indenylessigsäureestern der allgemeinen Formel EMI3.3 <Desc/Clms Page number 4> worin A Wasserstoff, Niederalkyl, Halogenniederalkyl, Phenyl oder Benzyl, B Acylgruppe, X Halogen, X'Wasserstoff oder Halogen, XI, Wasserstoff oder Halogen und Y Wasserstoff oder Niederalkyl EMI4.1 mel EMI4.2 worin X, X', X"und Y die oben angegebene Bedeutung haben, bzw.

ein Metallsalz, insbesondere das Natriumoder Silbersalz hievon, mit einem a-Halogenester der allgemeinen Formel EMI4.3 worin A und B die oben angegebene Bedeutung haben und Hal für Halogen steht, oder dass man einen Indenylessigsäureester der allgemeinen Formel EMI4.4 worin A, X, XI, X", Y und Hal die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Salz einer organischen Säure der allgemeinen Formel HOB (IIIb) worin B die oben angegebene Bedeutung hat, zur Umsetzung bringt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dassmaneinenIndenylessigsäureester der Formel (nb) mit Pivalin-, Essig- oder Benzoesäure zur bringt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dassmanalslndenylessigsäure bzw. -ester der allgemeinen Formel (Ha) bzw. (IIb) eine solche bzw. einen solchen einsetzt, worin X', X" und Y Wasserstoff bedeuten und X, Hal und A die im Anspruch 1 genannte Bedeutung haben. <Desc/Clms Page number 5>

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Indenylessigsäure bzw. -ester der allgemeinen Formel (Ila) bzw. (1Ib) eine solche bzw. einen solchen einsetzt, worin X Fluor bedeutet und X', X", Y, A und Hal die im Anspruch 1 genannte Bedeutung haben.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Acyloxyalkylhalogenid (nia) verwendet, worin A Wasserstoff oder Niederalkyl und B Acetyl, Pivaloyl oder Benzoyl bedeuten.