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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Aralkylverbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin Ar für 4'-Fluorbiphenylyl, 3-Methoxy-4-phenoxyphenyl, 4-Cyclooctylphenyl oder 4-(2'-Norbornyl)-phe- nyl steht.
Eine symptomatische Erleichterung der Entzündung und der begleitenden Schwellung, Empfindlichkeit, verminderten Mobilität, des Schmerzes und des Fiebers wird erreicht, wenn 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht täglich einer Aralkylverbindung, wie sie oben definiert ist, oral oder parenteral an Menschen und Tiere verabreicht werden, die an Entzündungszuständen leiden.
Zu den bei der praktischen Ausführung der Erfindung erhältlichen Verbindungen gehören :
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<tb>
<tb> 3-Methoxy-4-phenoxycumol,
<tb> 4- <SEP> Cyclooctylcumol, <SEP>
<tb> 4- <SEP> (2'- <SEP> Norbornyl) <SEP> -cumol, <SEP>
<tb> 4- <SEP> (4'-Fluorphenyl)-cumol.
<tb>
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind ausgezeichnete entzündungshemmende Mittel und zeigen im allgemeinen nicht die üblichen Nebenwirkungen auf den Magen, die bei andern derartigen Mitteln festgestellt werden. Beispielsweise Angaben für solche entzündungshemmende Aktivitäten sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt. Die oralen ED, ausgedruckt in mg/kg, der angewendeten Verbindungen, wie sie erfindungsgemäss erhältlich sind, wurden im Erythem-Blockierungsversuch bestimmt, der im wesentlichen nach der Methode von C. V. Winder und Mitarb. ausgeführt wurde, welche in "Archives Int.
Pharmacodyn", Bd. 116 [1958], S. 261 beschrieben ist.
Tabelle :
EMI1.3
<tb>
<tb> Ar <SEP> orale <SEP> ED50 <SEP>
<tb> in <SEP> mg/kg <SEP> : <SEP>
<tb> 3-Methoxy-4-phenoxyphenyl <SEP> 15
<tb> 4-Cyclooctylphenyl <SEP> 5
<tb> 4'-Fluorbiphenylyl <SEP> 50
<tb> 4-(2'-Norbornyl)-phenyl <SEP> 100
<tb>
Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Arylpropenylverbindung der allgemeinen Formel
EMI1.4
worin Ar die oben angegebene Bedeutung hat, hydriert.
Die Reaktion kann wie folgt veranschaulicht werden :
EMI1.5
Ein pharmazeutisches Präparat in Form von für die Verabreichung zwecks Erzielung entzündungshemmender Wirkungen eingerichteten Dosierungseinheiten enthält je Dosierungseinheit eine entzündungshemmend wirksame, nichttoxische Menge im Bereich von etwa 50 bis etwa 1000 mg wenigstens einer Ver-
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bindung der allgemeinen Formel (1) wie oben definiert, sowie ein pharmazeutisches Verdünnungsmittel. Ein bevorzugter pharmazeutischer Ansatz ist ein solcher, der für die orale Verabreichung eingerichtet ist und umfasst die Verabreichung der Verbindung in Weichgelatinekapseln, Hartgelatinekapseln und Tablettenansätzen, wie nachstehend veranschaulicht.
Beispiel 1: Eine Mischung aus 3- Methoxy-4-phenoxy-a-methylstyrol, Platinoxyd und Äthanol wird so lange hydriert, bis die berechnete Menge an Wasserstoff absorbiert worden ist. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird die Reaktionsmischung filtriert und mit Wasser gewaschen, worauf man im Vakuum destilliert. Dabei erhält man 3-Methoxy-4-phenoxycamol.
KP. o, c7 mm= 2 bis 1390C ; nÏ : 5 = 1, 5602.
Beispiele 2 bis 4 : Nach der im Beispiel 1 angegebenen Verfahrensweise werden folgende Verbindungen hergestellt :
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bis 134 C ; nIn der Praxis wird eine der erfindungsgemäss erhältlichen und entzündungshemmend wirkenden Verbindungen als Mittel einem Patienten verabreicht, der an einem Entzündungszustand leidet, wobei Dosierun- gen von etwa 1, 0 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht täglich, entweder in Einzeldosen oder in Teildosen, ge- geben werden. Fals Teildosen benützt werden, wird das entzündungshemmende Mittel im allgemeinen alle
4 bis 6 h verabreicht.
Da einige der entzündungshemmenden Mittel, die bei der praktischen Ausführung be- nutzt werden, keine analgetische Aktivität aufweisen, kann es bevorzugt sein, das Mittel in Kombination mit einem analgetischen Mittel, wie Acetylsalicylsäure oder d-Propoxyphen, so lange zu verabfolgen, bis die
Schwellung, Empfindlichkeit oder verminderte Mobilität nachgelassen haben. Obgleich die orale Verabrei- chung den bevorzugten Darreichungsweg darstellt, können die entzündungshemmenden Mittel, wie sie hier beschrieben sind, auch parenteral oder als rektale Suppositorien verabfolgt werden.
Die neuen Verbindungen können zuerst auf einem inerten Träger, wie Talk oder Silicagel, adsorbiert werden, bevor sie zu Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulvern oder Körnern verarbeitet werden. Solche festen
Dosierungsformen für orale Verabreichungen können, wie normalerweise üblich, auch weitere Substan- zen, die von inerten Verdünnungsmitteln verschieden sind, enthalten, z. B. Schmiermittel, wie Magnesium- stearat. Im Falle von Kapseln, Tabletten und Pillen können die Dosierungsformen auch Puffermittel enthalten. Tabletten und Pillen können ausserdem mit enteralen Überzügen ausgestattet werden. Diese Verbindun- gen können auch in Weichgelatinekapseln einverleibt werden.
Flüssige Dosierungsformen für die orale Verabreichung umfassen solche pharmazeutische Formen, wie Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, die inerte, an sich bekannte Verdünnungsmittel, wie Wasser oder ein geeignetes Öl, enthalten.
BeimAnsatz der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen in Form flüssiger Dosi3rungen für die orale Verabreichung kann es bevorzugt sein, das anzusetzende Mittel mit einem geeigneten Öl, wie z. B. Erdnussöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl odar Maisöl zu verdünnen. Solche verdiinnte Mischungen stellen die innere Phase der Emulsion dar. Geschmacksstoffe oder Süssstoffe werden in Wasser gelöst, das als die äussere Phase der Emulsion wirkt. Neben inerten Verdünnungsmitteln können solche Zusammensetzungen auch Adjuvantien, wie Netzmittel, Emulgiermittel und Suspendiermittel, sowie Süssstoffe, Gesch nacksstoffe und Ge- ruchsstoffe enthalten.
Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung oder Suppositorien können zusätzlich zu der aktiven Substanz, Exzipienten, wie Kakaobutter oder ein Suppositorienwachs, enthalten.
Die Dosierung des aktiven Bestandteils kann in den Zusammensetzungen variieren ; es ist jedoch notwendig, dass die Menge des aktiven Bestandteils so gewählt wird, dass eine geeignete Dosierungsform erhalten wird. Die ausgewählte Dosierungsform hängt von dem gewünschten therapeutischen Effekt, dem Verabreichungsweg und der Dauer der Behandlung ab. Im allgemeinen werden Dosierungswerte zwischen 1, 0 und 100 mg/kg Körpergewicht täglich an Säugetiere verabreicht, um eine wirksame Erleichterung der Entzündung, des Schmerzes, und mit einigen Verbindungen, des Fiebers, zu erhalten.
Die vorgeschriebenen Dosierungen einer oder mehrerer dieser Verbindungen in einem geeigneten Ansatz werden im Bereich von etwa 50 bis 1000 mg ein- bis viermal pro Tag liegen, in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Patienten, des zu behandelnden Zustandes und anderer Faktoren.
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