DE2818498C2

DE2818498C2 -

Info

Publication number: DE2818498C2
Application number: DE2818498A
Authority: DE
Inventors: Victor Paris Fr Lafon
Original assignee: Laboratoire L Lafon SA
Current assignee: Cephalon France SAS
Priority date: 1977-04-29
Filing date: 1978-04-27
Publication date: 1988-12-22
Also published as: IE780829L; US4271194A; BE866314R; IT1111468B; CH631438A5; DE2818498A1; JPS6113705B2; CA1106403A; JPS53135952A; GB1574003A; IT7867981A0; IE46870B1

Description

Die Erfindung betrifft 3,4-Dichlorphenylsulfinylacetamidoxim der Formel

und seine nicht toxischen Säureadditionssalze. Diese Produkte sind therapeutisch als Substanzen ver wendbar, die auf das zentrale Nervensystem einwirken.

Die Verbindung (I) kann nach dem Verfahren hergestellt werden, das in der BE-PS 8 33 927 beschrieben ist, und zwar insbesondere durch Oxidation von 3,4-Dichlorphenyl thioacetamidoxim mit Hilfe von H₂O₂. Die Säureadditionssalze können durch Reaktion der freien Base mit einer anorganischen oder organischen Säure erhalten werden. Für diesen Zweck sind insbesondere Chlorwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Phosphor-, Ameisen-, Essig-, Fumar-, Malein-, Milch-, Weinstein-, Apfel-, Ascorbin-, Salicyl-, Asparagin-, Glutamin-, Benzoe- und Oxalsäure geeignet.

Die Erfindung betrifft ferner ein therapeutisches Mittel, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es zusammen mit einem physiologisch akzeptablen Arzneimittelträger wenigstens eine Verbindung ausgewählt aus 3,4- Dichlorphenylsulfinylacetamidoxim und seinen nicht toxischen Säureadditionssalzen enthält.

Beispiel Herstellung von 3,4-Dichlorphenylsulfinylacetamidoxim chlorhydrat

a. 3,4-Dichlorphenylthioacetonitril
In kaltem Zustand mischt man 17,9 g (0,10 Mol) 3,4- Dichlorbenzolthiol mit einer Lösung von 4,1 g Natriumhydroxid (etwa 0,1 Mol) in 50 ml Wasser. Man erwärmt auf 60 bis 70°C und setzt tropfenweise 7,5 ml (0,12 Mol 20%iger Überschuß bezogen auf 3,4-Di chlorbenzolthiol) Chloracetonitril zu. Man arbeitet dann unter Rückfluß während etwa 30 min, kühlt ab, extrahiert das gebildete Öl mit Äther, wäscht die ätherische Lösung mit verdünnter Natronlauge und mit Wasser, bis ein neutraler pH-Wert des Wasch wassers erreicht ist, trocknet über MgSO₄, fil triert, verdampft den Äther und sammelt das Nitril, das in Form eines chromatographisch reinen Öls vor liegt.
Gewicht 30,2 g
Ausbeute 100%.
b. 3,4-Dichlorphenylthioacetamidoximchlorhydrat
Man nimmt das erhaltene Nitrilderivat mit 100 ml n-Butanol auf, setzt eine wäßrige Lösung (50 ml) von 0,25 Mol Hydroxylaminlauge zu (erhalten durch Neutralisieren von 17,5 g Hydroxylaminchlorhydrat durch 25 g KHCO₃ in Wasser), erhitzt die Mischung aus Butanol und Wasser unter Rückfluß während etwa 3 h, verdampft die Mischung aus Butanol und Wasser und nimmt mit Wasser auf. Die Amidoximbase schlägt sich nieder, man zentrifugiert und trocknet. Auf diese Weise erhält man 24,9 g (Ausbeute 99%) 3,4-Dichlorphenylthioacetamidoxim (Schmelzpunkt F_inst 88°C). Das entsprechende Chlorhydrat wird in Äthylacetat durch Zusatz von Äthanolchlor wasserstoff zu einer Lösung der Base hergestellt. Nach dem Trocknen erhält man 25,8 g (0,09 Mol) 3,4-Dichlorphenylthioacetamidoximchlorhydrat.
Ausbeute 90%
Schmelzpunkt F_inst = 148-150°C.
c. 3,4-Dichlorphenylsulfinylacetamidoximchlorhydrat
25,8 g (0,09 Mol) 3,4-Dichlorphenylthioacetamid oximchlorhydrat werden mit 100 ml Essigsäure und 8 ml H₂O₂ zu 110 Volumen (bei 20°C) gemischt. Man bemerkt eine fortschreitende Erhitzung und eine gleichzeitige Lösung des Sulfids. Man hält dann das Reaktionsmilieu bei 40 bis 45°C und verfolgt den Ablauf durch Chromatographie. Man ver dampft die Essigsäure, wenn das gesamte Sulfid oxydiert ist. Man nimmt mit Aceton auf und das 3,4-Dichlorphenylsulfinylacetamidoximchlorhydrat kristallisiert. Man kristallisiert in einer 1 : 1 Aceton-Isopropanol-Mischung (V/V), zentrifugiert und trocknet. Man erhält auf diese Weise 18,9 g 3,4-Dichlorphenylsulfinylacetamidoximchlorhydrat.
Ausbeute = 66%
Schmelzpunkt F_inst = 175-180°C (mit Zersetzung).

Zum Nachweis einer überraschenden Wirkung der erfin dungsgemäßen Verbindung wurden Vergleichsversuche mit vier Verbindungen durchgeführt, deren Konstitu tionsformel dem erfindungsgemäßen 3,4-Dichlorphenyl sulfinylacetamidoxim sehr ähnlich ist und die aus der DE-PS 25 43 252 bekannt sind. Es wurde jeweils die Wirkung der Substanzen im Vergleich zur erfin dungsgemäßen Verbindung auf das Bewegungsvermögen von Mäusen untersucht.

Für die Vergleichsversuche wurden die nachfolgend formelmäßig wiedergegebenen Verbindungen A bis D aus gewählt:

Verbindung A

Verbindung B

Verbindung C

Verbindung D

Das erfindungsgemäß beanspruchte 3,4-Dichlorphenyl sulfinylacetamidoxim bzw. dessen Säureadditionssalze unterscheidet sich konstitutionell von den Vergleichs verbindungen A bis D in dem zusätzlichen Chlorsubsti tutienten in der 3-Stellung des Phenylrestes sowie der kürzeren Alkylkette zwischen Sulfinylgruppe und dem Amidoxim.

Die Vergleichsversuche zwischen den Verbindungen A bis D und der erfindungsgemäß beanspruchten Verbindung ergab folgende Ergebnisse:

Verbindung A Spontanes Bewegungsvermögen

Bei intraperitonealen Dosen von 4, 16 und 64 mg/kg der Verbindung A änderte sich die Motilität der Mäuse praktisch nicht.

Verringerte Beweglichkeit durch Gewöhnung an den Raum

Bei intraperitonealen Dosen von 8, 16 und 32 und 64 mg/kg war bei den an den Raum gewöhnten Tieren eine Wiederaufnahme der Fortbewegung zu beobachten.

Verringerte Beweglichkeit durch hypoxische Aggression

Bei intraperitonealen Dosen von 4, 16, 64 und 256 mg/kg erzeugte die Verbindung A keine Verbesserung der Be weglichkeit von Mäusen, die einer hypobaren Anoxie un terworfen wurden.

Verbindung B Spontanes Bewegungsvermögen

Bei einer intraperitonealen Dosis von 2 mg/kg erhöhte die Verbindung B die spontane Beweglichkeit um 56%. Bei intraperitonealen Dosen von 8 und 32 mg/kg war keine Veränderung der spontanen Beweglichkeit fest stellbar.

Verringerte Beweglichkeit durch Gewöhnung an den Raum

Bei intraperitonealen Dosen von 2 mg/kg erzeugte die Verbindung B eine ganz leichte Wiederaufnahme (+40) und bei 16 mg/kg intraperitoneal eine klare Wiederaufnahme (+106) der Fortbewegung.

Verringerte Beweglichkeit durch hypoxische Aggression

Die Verbindung B erzeugte eine leichte Verbesserung der Wiedererlangung der Beweglichkeit bei Tieren, die einer hypobaren Anoxie unterworfen wurden (z. B. bei 32 mg/kg: +28%). Im Vergleich dazu lag bei Verab reichung der gleichen Dosis der erfindungsgemäßen Ver bindung die Wiedererlangung der Motilität mit +52% deutlich höher, wie dies noch nachfolgend beschrieben ist.

Verbindung C Spontane Beweglichkeit

Bei intraperitonealen Dosen von 2, 8, 32 und 128 mg/kg der Verbindung C änderte sich die spontane Motilität der Mäuse nicht.

Verringerte Beweglichkeit durch Gewöhnung an den Raum

Bei Dosen von 8, 32 und 128 mg/kg erzeugte die Verbindung C eine Wiederaufnahme der Fortbewegung bei den an den Raum gewöhnten Tieren.

Verringerte Beweglichkeit durch hypoxische Aggression

Bei intraperitonealen Dosen von 2, 8 und 32 mg/kg erzeugte die Verbindung C keine Verbesserung der Wieder erlangung der Motilität bei den Mäusen, nachdem diese der hypobaren Anoxie unterworfen wurden. Bei einer intraperitonealen Dosis von 128 mg/kg wurde der letale Effekt der Anoxie verstärkt (6 von 10 Mäusen tot).

Verbindung D Spontane Beweglichkeit

Die Verbindung D veränderte bei intraperitonealen Dosen von 8, 32 und 128 mg/kg die spontane Beweg lichkeit nicht.

Verringerte Beweglichkeit durch Gewöhnung an den Raum

Die Verbindung D erzeugte eine Wiederaufnahme der Fort bewegung bei den an den Raum gewöhnten Tieren bei einer intraperitonealen Dosis von 512 mg/kg.

Verringerte Beweglichkeit durch hypoxische Aggression

Die Verbindung D erzeugte keine Verbesserung der Wieder erlangung der Beweglichkeit bei den Tieren, die einer hypobaren Anoxie unterworfen wurden. Bei starken intra peritonealen Dosen von 128 mg/kg wird ein Ansteigen der Mortalität beobachtet (4 von 10 Mäusen tot); bei einer intraperitonealen Dosis von 512 mg/kg beträgt die Mortalitätsrate 5 von 10.

Nachfolgend werden die Ergebnisse beschrieben, die mit 3,4-Dichlorphenylsulfinylacetamidoxim-Chlorhydrat erzielt wurden, das dem Tier ohne unterschiedliche In dikation in wäßriger Lösung intraperitoneal in einer Menge von 20 ml/kg bei der Maus und von 5 ml/kg bei der Ratte verabreicht wurde.

A. Toxizität

Bei der Maus führen Dosen von 1024 und 512 mg/kg des 3,4-Dichlorphenylsulfinylacetamidoximchlorhydrats zum Auftreten von Krämpfen gefolgt vom Tod in 5 min. Bei einer Dosis von 256 mg/kg beobachtet man eine Überreaktivität gefolgt von einer Beruhigung; man bemerkt gleichzeitig, daß einige Krämpfe und eine Atmungsdepression auftritt, der Tod folgt 2 h nach der Verabreichung der vorstehend genannten Verbindung. Die DL-O-Dosis (maximale nicht tödliche Dosis) liegt in der Größenordnung von 230 mg/kg; bei einer Dosis von 128 mg/kg beobachtet man eine Beruhigung und eine Atmungsdepression; bei Dosen von 64 und 32 mg/kg beobachtet man die beruhigende Wirkung nicht mehr (die beruhigende Wirkung besitzt eine Dauer von 3 h).

Bei der Ratte stellt man bei Dosen von 8 mg/kg bis 32 mg/kg eine Steigerung der Angstreaktion während 30 min und dann eine beruhigende Wirkung fest.

B. Wirkung auf das zentrale Nervensystem 1. Wechselwirkung mit Amphetamin

30 min nach der Verabreichung von 3,4-Dichlorphenyl sulfinylacetamidoxim-Chlorhydrat erhalten sechs Ratten eine intraperitoneale Injektion von Amphetamin (2 mg/kg). Bei zwei sehr starken Dosen bewirkt das 3,4-Dichlorphenylsulfinylacetamidoximchlorhydrat eine Potentialisierung der Dauer von Stereotypien durch Amphetamin.

Um zu erkennen, ob diese Potentialisierung reell ist oder ob sie auf einer Wechselwirkung mit Amphetamin beruht, wurde die Wirkung von 3,4-Dichlorphenylsul finylacetamidoximchlorhydrat auf die amphetaminischen Stereotypien bei Ratten (sechs pro Dosis) untersucht, die mit β-Diäthylaminoäthyl-2,2-diphenylpentanoat) vorbehandelt waren. Man stellt fest, daß bei den vorbehandelten Ratten das 3,4-Dichlorphenylsulfinyl acetamidoximchlorhydrat die amphetaminischen Stereotypien nicht potentialisiert.

2. Wirkung auf das Bewegungsvermögen Spontanes Bewegungsvermögen

30 min nach Verabreichung von 3,4-Dichlorphenylsul finylacetamidoximchlorhydrat werden Mäuse (sechs pro Dosierung, zwölf Vergleichstiere) in einem Ak timeter angeordnet, wo ihre Beweglichkeit während 30 min registriert wird. Man stellt fest, daß Dosen von 16 und 64 mg/kg der vorstehend genannten Ver bindung eine bedeutende Verminderung der spontanen Beweglichkeit hervorrufen.

Unter gleichen Arbeitsbedingungen wird 3,4-Dichlor phenylsulfinylacetamidoximchlorhydrat (in wäßriger Lösung in einem Volumen von 20 ml/kg) über den Magen der Maus verabreicht, wodurch sich praktisch die motorische Aktivität bei Dosen von 16 mg/kg, 32 mg/kg und 64 mg/kg nicht ändert, es ergibt sich eine Hypo motilität bei einer Dosis von 128 mg/kg.

Verringerte Beweglichkeit durch Gewöhnung an den Raum

Nach 18 h Aufenthalt in den Aktimetern empfangen die Mäuse 3,4-Dichlorphenylsulfinylacetamidoximchlorhydrat. Sie gelangen alsbald danach in ihre Räume und 30 min später beginnt die Aufzeichnung der Be weglichkeit, die über 30 min erfolgt (sechs Mäuse pro Dosierung, elf Vergleichsmäuse). Man beobachtet, daß die vorstehend genannte Verbindung keine Wieder aufnahme der Fortbewegung bei der Maus hervorruft, die an ihren Raum gewöhnt ist. Ferner ist zu be merken, daß die Gruppe von Vergleichsmäusen eine anomal erhöhte Restbeweglichkeit zeigte.

Verringerte Beweglichkeit durch hypoxische Aggression

3,4-Dichlorphenylsulfinylacetamidoximchlorhydrat wird Gruppen von Mäusen verabreicht, und zwar 30 min bevor diese einer hypobaren Anoxie unterworfen werden (Unterdruck von 0,8 bar in 90 sec, Druckabbau in 45 sec). Nachfolgend zu dieser Behandlung werden die Tiere in einem Aktimeter angeordnet, wo ihre Beweg lichkeit während 10 min registriert wird. Man beob achtet, daß bei Dosen von 16, 32 und 64 mg/kg die vorstehend genannte Verbindung eine deutliche Ver besserung der Wiedererlangung der Motilität bei der Maus hervorruft, die einer hypobaren Anoxie unterworfen wurde. Bei der Dosis von 128 mg/kg erscheint diese Wirkung weniger klar.

3. Wirkung gegenüber einer asphyxischen Anoxie

Gruppen von Mäusen empfingen 3,4-Dichlorphenylsulfinyl acetamidoximchlorhydrat 30 min nach intraperitonealer Injektion von Gallamintrÿodäthylat (Flaxedil) in einer Dosis von 32 oder 48 mg/kg. Man bemerkte eine Verzögerung des Auftretens von krampfartigen Krisen und des Todes.

α. Verifikation der Aktivität auf intraperitonealem Wege a. 32 mg/kg Gallamintrÿodäthylat

Bei Dosen von 32 und 64 mg/kg verzögert das vorstehend genannte Acetamidoxim, das auf intraperitonealem Wege verabreicht wurde, das Auftreten von Krämpfen mäßig, vergrößert jedoch klar die Verzögerung, mit der der Tod eintritt.

b. 48 mg/kg Gallamintrÿodäthylat

Bei keiner verwendeten Dosis verzögert das vorstehend genannte Acetamidoxim das Auftreten von Krämpfen, jedoch bei Dosen von 32 und besonders bei 64 mg/kg ermöglicht es bei den Mäusen eine längere Überlebenszeit, bei der das Atmen durch ein kurarisierendes Mittel blockiert ist.

β. Untersuchung der Aktivität nach Verabreichung über den Magen

Bei Dosen von 64 und 128 mg/kg verzögert das vor stehend genannte Acetamidoxim, das über den Magen verabreicht wurde, das Auftreten des Todes aufgrund von Gallamintrÿodäthylat, das in einer Dosis von 32 mg/kg verabreicht wurde.

Zusammenfassend ist festzuhalten, daß die Gesamtheit der Resultate der Versuche zeigt, daß das vor stehend genannte Acetamidoxim die Leistung bei Tieren verbessert, deren Verhalten durch verschiedene hypoxische Aggressionen (hypobare Anoxie, Asphyxie durch ein kurarisierendes Mittel wie Gallamintrÿodäthylat geändert wurde. Des weiteren bleibt die sedative Wirkung und die Wiedererlangung der Motilität nach Verabreichung des Acetamidoxims über den Magen erhalten.

C. Klinische Versuche

Klinische Versuche haben ermöglicht, die Ergebnisse von pharmakodynamischen Versuchen zu verifizieren, d. h. daß das zuvor genannte Acetamidoxim ein sedatives Mittel ist. Seine therapeutische Indikation ist die Behandlung von Krankheiten des zentralen Nervensystems und insbesondere die Behandlung von Aggressivität.

3,4-Dichlorphenylsulfinylacetamidoximchlorhydrat ergab gute klinische Resultate in Bezug auf Anti aggressivität, wenn es in Form von Tabletten oder Pillen verabreicht wurde, die jeweils 20 mg aktive Substanz bei einer Menge von drei Tabletten oder Pillen pro Tag enthielten.

Insgesamt ist somit festzuhalten, daß unter gleichen Versuchsbedingungen das beanspruchte Acetamidoxim bzw. seine nicht toxischen Säureadditionssalze, insbesondere das zuvor mit der Formel I gekennzeichnete Säureadditionssalz, bei Dosen von 16 und 64 mg/kg eine Verminderung der spontanen Beweglichkeit hervorruft. Bei Tieren, die an ihren Raum gewöhnt sind, ruft die Gabe der zuvor genannten Verbindungen keine Wie deraufnahme der Fortbewegungen hervor. Bei Dosen von 16, 32 und 64 mg/kg der vorstehend durch die Formel I gekennzeichneten Verbindung wird bei Mäusen, die einer hypobaren Anoxie unterworfen wurden, eine deutliche Verbesserung der Wiedererlangung der Motilität fest gestellt.

Die Vorteile der beanspruchten Verbindungen können ferner auch im direkten Vergleich mit einer Verbindung, die in der DE-PS 26 42 511 beschrieben ist und dort mit CRL 40 028 bezeichnet wird, erkannt werden. Insbesondere erzeugen die beanspruchten Ver bindungen keine stimulierenden Effekte, sondern zeigen genau im Gegenteil eine sedative Wirkung. Ebenso erhöht die bekannte Verbindung die Motilität, während die beanspruchten Verbindungen die Motilität verringern. So konnte nach Gabe der bekannten Ver bindung bei Tieren, die an einen Raum gewöhnt waren, die Wiederaufnahme der motorischen Aktivitäten fest gestellt werden, während es bei den beanspruchten Verbindungen nicht zu einer Wiederaufnahme der Fort bewegung kam. Auch erwies sich die bekannte Verbindung bei klinischer Anwendung als belebendes, sti mulierendes Medikament, während die beanspruchten Verbindungen, insbesondere die zuvor durch die Formel I wiedergegebene Verbindung, sich überraschenderweise als Sedativum erwies.

Claims

1. 3,4-Dichlorphenylsulfinylacetamidoxim der Formel und seine nicht toxischen Säureadditionssalze.

2. Therapeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es zusammen mit einem physiologisch akzeptablen Arzneimittelträger wenigstens eine Verbindung enthält, die aus 3,4-Dichlorphenylsulfinylacetamidoxim und seinen nicht toxischen Säureadditionssalzen ausgewählt ist.