DE1964504A1 - Arzneimittelzubereitung mit einem Gehalt an 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesaeure und deren Salzen - Google Patents

Arzneimittelzubereitung mit einem Gehalt an 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesaeure und deren Salzen

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Description

19645OA
München, den B. Dezember 1969 M/9919
Livens Kemiske Fabrik
Ballerup / Dänemark
Arzneiinitte!zubereitung mit einem Gehalt an jJ-Butylaminö-^-phenoxy-5-sulfainyl-benzoesäure und deren Salzen
Die Erfindung bezieht sie"; auf ein: oharmazeutisches Mittel, zur Behandlung von ödematösen leiden und Hypertension, auf Dosiseiriheiten des Mittels und auf Verfahren zur Beo· von ödematösen Leiden und Hypertension.
009828/179!
COPY ::< BAP ORIGINAL
Insbesondere betrifft die »findung ein pharmazeutisches Mittel, das als aktiven Bestandteil mindestens eine .-3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure oder eines ihrer Salze mit pharmazeutisch verträglichen organischen oder anorganischen Basen zusammen mit Hilfsmitteln enthält, und eine Dosiseinheit des Mittels zur Behandlung von ö'dematösen Leiden und Hypertension.
W Die Substanz 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure ist eine neue Verbindung, die zum Beispiel hergestellt werden kann, indem man 3-Amino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure am TT-Atom in der 3-SteTJunp· wie nachstehend beschrieben butyliert.
3-'3utyl8mirio-4-phenoxy-c3-sulfamyl-benzoesäure besitzt eine günstige diuretischen und saluretische rirkunt-. Hinsichtlich der saluretischen Wirkung ruft die Verbindung insbesondere eine Ausscheidung von Natrium und Chlor in ™ ungefähr äquivalenten Mengen hervor, während die Ausscheidung des Kaliumions im wesentlichen normal bleibt . oder nur eeringfügig erhöht wird.
Ss, wurde gefunden, daß aus einer Reihe von 4-substituierten 3-R-Amir]O-5-sulfamyl-benzoesäuren,. worin R ein Alkyl-, Aralkyl- Oder "eteroxiradikal bedeutet, die 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure in der Wirkung überlegen ist.
009828/1791, BAD ORIGINAL^^, f];,..;
Vom "pharmazeutischen Gesichtspunkt ist-es ein weiterer Vorteil, daß 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-'t-enKoesäure
unter saurenBedingungen chemischbeständig· ist. So wurden z\mi Beispiel keinerlei Kntf&rbunr oder Verlust in der v'irkung der die freie Säure enthaltenden pharmazeutischen
Präparate festgestellt, wobei die freie Säure bei oraler
Verabreichung rasch durch den oberen Teil des Mairendarmkanals resorbiert und im Körper verteilt wird. ™
äs ist besonders vorteilhaft, d'afi sich die 3-Butylamino-4.-ühenoxy-5-sulfany!-benzoesäure dank ihrer diüretischen
Wirkung als hervorragend erwiesen hat, die im Typ und in
der Wirkung; vergleichbar ist zu jener des■->"ut bekannten
diüretischen "Purosemids, das-r.ur Grupüe der Ohlorsulfamvlanthranilinsäuren s-ehört.
In einigen Fällen wurde festgestellt, daß diese Verbindung allergische Reaktionen bei den Patienten hervorruft und es wurde gefunden, daß diese Patienten irefahrlos mit der neuen erfindunfcSfirejnüßen Verbindung behandelt werden kennen.
Die vorteilhaften diüretischen und saluretischen V^irkun-en der 3-Butylam3i;o—d-<T3henoxy-^-nulfamyl-benzoesätire* in der
nachfolfenden Tabelle I PP 1593 genannt, wurden bei Tierversuchen, bei denen die Versuchstiere weibliche H\inde waren, geseift.Für intrevenese ~£irispritztinf~ wurde die Vertindung
in Lesung n:it verdünnteni ratriumhydro>:yd febracnt, während orale Verabreichung in rom; der freien Saure in Kapseln vor-
0098 287 179 1 ;
genommen wurde. Der Urin wurde mittels Katheter in stündlichen Abständen während einer Gesamtzeit von sechs Stunden nach der Verabreichung abgenommen. Die folgende Tabelle I enthält die Ausscheidung von Wasser, Na+, K+ und Cl" sowohl für die ersten drei Stunden als auch für die Gesamtzeit von sechs Stunden.
[Tabelle I
Diuretische Wirkung von PF 1593 bei Hunden
Dosis
Wasser
ml/kg
3 h 6 h
Na
3 h
6 h
KT Cl
mval/kg
3 h 6 h 3 h
6 h
Intra
venös		 5,7 - 6,3 0, 51 - 0 ,52 0 , 12 - 0,15 0 ,73 - 0,75
5 11 12 1, 1 - 1 ,2 0 ,24 - 0,32 1 ,4 - 1,5
10 12 12 „ 1, 1 - 1 ,1 0 ,22 - 0,22 1 ,3 - 1,3
25 24 28 2, 4 - 2 ,6 0 ,36 - 0,47 ' 3 ,4 - 3,8
50 23 - 26 2, 5 — 2 ,7 0 .51 - 0,65 3 ,2 - 3,5
100
Oral 4,5 - 5,7 0, 72 - 0 ,94 0 ,25 - 0,3 0 ,88 - 1,1
5 11 - 15 1, 2 - 1 ,4 0 ,32 - 0,39 1 5 — 1,8
10 19 20 2, 1 - 2 ,2 0 ,31 - 0,33 2 ,9 - 3
25 29 - 32 3, 2 - 3 »4 0 ,56 - 0,7 4 ,5 - 4,9
50 25 - 33 2, 9 - 3 ,7 0 ,44 - 0,65 3 ,8 - 4,9
100
009828/1791
BAD
Aus Tabelle I ist ersichtlich, daß die diuretisehe Wirkung sehr intensiv ist und kurze Zeit anhält. Es ist weiterhin zu erkennen, daß in den meisten Fällen die Wirkung einer verabreichten Dosis ausgeprägter war nach oraler Verabreichung als nach intravenöser Anwendung. Diese Tatsache kann durch die Ausscheidung des Medikaments durch die Niere erklärt werden, die so .schnell ist, daß nicht ausreichend gelöster Stoff zur Ausscheidung verfügbar ist während der _
kurzen Zeit der ziemlich hohen Serumskonzentrationen nach der intravenöen Verabreichung. Die.-.Tabelle zeigt weiterhin., daß die Verbindung vom Magendarmkanal ausgezeichnet absorbiert wird.
"Bei dem obigen Tierversuch wurde die Wirkung von PF 1593 gegenüber der Wirkung des gut bekannten diüretischen Furosemids, das bisher als eines der wirksamsten diuretischen Mittel dieses Typs galt, untersucht. Der Vergleich zeigte, daß 3-Butyrajnind^4-pn\enöxy-5-sulfainyl-benzoesäure 50 bis 100 mal wirksamer war als .Furosemid auf.Gewichtsgrundlage. Die maximale Wirkung» die mit beiden Verbindungen erzielt werden kann, schien jedoch gleich zu sein.
Hinsichtlieh der KaÜumausschöidung veränsehaüiicht die obige Tabelle' I eine günstig geringe Itäliureäe' ini Vergleich zu der sehr hohen Ausscheidung von Wässer undNatrium·.
Ii § i Ii/If § T BAD
;> 19SA504
Zur Bestimmung der akuten Toxizität von 3-Butylaminö-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure wurden T!i erver suche.: durchgeführt. Fach intravenöser Einspritzung wurde eine akute ;_. LD50 von 330 mg/kg (290 bis 380) festgestellt. "Dies entspricht dem Wert von 308 mg/kg, der für Furosemid von Muschaweck und Hajdu (Arzneimittel-Forschung JMl·, 44, 1964) angegeben worden ist. Berücksichtigt man die höhere di-St uretische und saluretische Wirkung von 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure, so ist ihre Toxizität als äußerst gering zu bezeichnen.
Bei oraler Verabreichung in obigem,Versuch wurden Dosen bis zu 1 g/kg eingegeben und von allen Mäusen überlebt.
Ziel der Erfindung ist folglich ein pharmazeutisches Mittel mit diuretischer und saluret.ischer Wirkung, das wertvoll ist bei der Behandlung von ÖdematÖseri Leiden, zum Beispiel kardiale, hepatische, renale, Lungen- und Gekirnödeiiie, ödematose Leiden wahrend=der .Schwängerschaft und anderen pathologisehen Leiden, die das G-leichgewicht der Eläktrolytkonzentfätiön im Körper stören, zum Beispiel in Form einer abnormalen Zurückhaltung des Fätritimions * bei Jej» B§häMiühg von Herzversagen durch Blutandrang MM: J3§i .iir Beiiäfiäiü|ig von Hyperteüsiohi
Eür 'ifftiStuag^ MSsl's -ii§l^§ ehihälien
66§l.l
BAD
T9645Q4
pharmazeutisch vertraglichen Salze mit organischen oder anorganischen Basen zusammen mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägern und Hilfsmitteln.
In besagten Mitteln kann der Prozentsatz der diuretisch wirksamen Substanz von 0,02 bis 20 $> schwanken.
Die erfindungsgemäßen Mittel können-in pharmazeutischer Jj Form verarbeitet werden, zum Beispiel in Kapseln, Tabletten, Pillen, Dragees und Zäpfchen, oder sie können in die üblichen Behälter für injizierbar« Medikamente--,-, wie in Pläschchen oder Ampullen, gefüllt werden oder bei flüssigen Gemischen für orale Anwendung können sie in Flaschen oder ähnliche Behälter abgefüllt werden.
Für die pharmazeutische Zubereitung der erfindunccsgemäßen Mittel können pharmazeutische organische oder anorganische, feste oder flüssige Träger, die für "intestinal© und parenterale Verabreichung geeignet sind, verwendet werden. Zum Beispiel Wasser, Gelatine, Laktose, Stärke, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talk, pfajPnzliche und tierische Öle und Fette, Viachs ,benzylalkohol, Gummi, Polyalkylenglykol, Cetylalkohol, Vaseline, Kakaobutter, Lanolin und andere bekannte Träger für Medikamente sind als Träger hier geeignet, während Stabilisierungsmittel, Netz- oder Emulsionsmittel, Salze zur Änderung des osmotischen Drucks und Puffer zur Sicherung des- entsprechenden pH-Wertes des Mittels als Hilfsmittel ver-
00982-87 nW" ■':"■■
■-'■'■■■■' ' - 8 - ■■■.■■■'
wendet werden können.
Von den geeigneten Salzen der J-Butylaminp-ri-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure für die Verwendung in den vorliegenden Mitteln werden Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze, Ammoniumsalz und Salze mit organischen Basen, Wie das Äthanolaminsalz und das Diäthanolaminsalz erwähnt. Außerdem kann die freie Säure selbst in einem erfindungsgemäßen Mittel von 3,5-Diamino-6-chlorpyrazinoylguanidin verwendet werden. ~~V:
So kann für die Präparate in Form von Tabletten oder der- ! gleichen oder für injizierbare Präparate dae Natrium- oder
KaliUesalz, wobei diese ausreichend wasserlöslich sind, : verwendet werden. Für injizierbar Präparate jedoch können
vorteilhafterweise Salze ait bestimmten organischen Basen dank ihrer großen Löslichkeit in Wasser verwendet wer- : den. · : .... "..■'. ;. .; ■■■■'-". .. ■.-■-"
Die freie Säure oder ihre Salze kann auch in Kapseln oder Brausetabletten, um eine rasche Resorption zu erhalten, oder in langsam freisetzenden !Fabletten (sustainedrelease tablets), um eine anhaltende Wirkung zu erhalten, ν was insbesondere bei der Behandlung von Hypertension wünschenswert ist, verabreioht werden.
Zusätzlich zu 3-Butylamino-4-phenoxy-5—sulfamyl-benzoe-
oder säure Mjut einem ihrer Salze können die erfindungsgemäßen
0Ö9I28/1791 '
BAD ORIGINAL ~"
1864504
Mittel andere geeignete wirkgame Komponenten bei der Behandlung von Hypertension und ödematösen Leiden, wie blutdrucksenkende Mittel, wie Hydralazin, Methyldopa, Reserpin und andere Hauwölfia Serpentina Alkaloide, Veratrum-Alkaloide und/oder Beruiiigungsraittel, wie Meprobämat oder Ealium-aparende Subetanzen, wie Triatnteren, enthalten. .-'.'-'-■ , ; ;
Da ein Kalimangel im Blut manchmal im Verlaufe einer länge- r'en Behandlung von hypertensiven Patienten auftreten kann, wird ea für wünschenswert gehalten, in einigen Fällen eine kleine Menge eines organischen Kaliumsalzes in das erfindungsgemäße Mittel, wie Kalimnaeetat, Kalilimpropionat, Kaliumlaktat, Kaliumascorbat, Kaliummandelat, Käliumhippurat, oder Kaliumglukonat oder eines nicht-toxischen anorganischen Kaliumsalzes, wie Kaliumchlorid, einzufügen. Da sowohl Chlor- als auch Kalimangel im Blut manchmal während der Behanllung von hypertensiven Patienten auftreten, kann Kaliumchlorid für die Zuführung von Ghloridionen und Kaliumionen verwendet werden*
Der in der Beschreibung verwendete Ausdruck "Veratrum Alkaloide" soll die Gruppeder chemisch verwandten ;
organischen stickstoffhaitigen Basen decken, die aus lilienartigen Pflanzen der Untergruppe Melanthaceae erhalten wurden. · :
BAD ΟΕΙβΙΝΑΤ.
: Die Ve rat run-Alkaloid θ sind wertvoll in reiner kristal-» ; liner Form oder in Form von Gemischen, die aus der pulvrigen Wurzel oder dem Wurzelstock erhalten werden. j Die bevorzugten Veratrum-Alkaloide für die Verwendung in den erfindungsgemäßen Mitteln sind Veratrum Viride : und Protoveratrine A und B.
Der Ausdruck "Rauwolfia--Alkaloide «umfaßt die Gruppe der organischen stickstoffhaltigen Basen, die aus Rauwolfia Serpentina Benth erhalten werden können. Die Komponente der vorliegenden Erfindung kann in Form der pulvrigen ganzen Wurzel oder in Form der reinen kristallinen Alkaloide, Reserpin, Rescinnamin und Deserpidin, die aus d«r ganzen Wurzel erhältlich sind, verwendet werden. Die obigen Beispiele der zusätzlichen wirksamen Bestandteile sind nicht als einschränkend für die erfindungsgemäßen Mittel zu betrachten. .
¥/egen der kurz anhält end en Wirkung der 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfafliyl-benzoesäure, selbst wenn sie oral in Form von Kapseln verabreicht'wird, wird die Verbindung vorzugsweise in Form von langsam freisetzenden Tabletten eingegeben« In solchen Tabletten kann die 3-Butylamino- l 4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäuret vorzugsweise in Form eines wasserlöslichen Salzes, in einem Tablettenkern eingebettet sein, der aus einem hydrophoben Material, wie : einem Wachs, mit einem Schmelzpunkt, der gleich oder etwas
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höher ale die Körpertemperatur liegt, besteht. Nach der Verabreichung wird die Verbindung sodann allmählich in den Magendarmkanal ohne Disintegration des Tablettenkerns extrahiert, wodurch eine gesteuerte Diurese und eine anhaltende Wirkung erzielt werden. *
Wenn bei dieser Ausführungsform das erfindungagemäBe Mittel
in Einheitedoeiefor» andere wirksame Bestandteile enthält, 1^ können dieββ in dem Überzugsmaterial für den Kern der langtia freisetsenden Tablette enthalten Bein, wodurch ein· Tablett·, die besondere vorteilhaft für die Kontrolle der Hypertension iet, entsteht.
So kann der Überzug Bestandteile, wie Reserpin und andere Alkaloide, M·thyldopa und ähnliche blutdrucksenkende
Auf der anderen Seite kann die langsam freisetzende Tablette vorteilhafίerwei·· ein Kaliumsalz im Tablettenkem enthalten, üb ein-langeamee Freisetzen des Kaliumioris «u erreichen, wodurch Störungen im Magendarekanal dank sofortiger hoher Salzkonsentrationen nach der Einnahme vermieden werden. - - ■■"-;-._ ■ .-- ■ ..- >■ :. ---. .
Bin weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, eine Dosis der 3-Butylamino-4-phenoxy-5-3ulfamyl-benzöesäure und ihrer Salze auszuwählen, die verabreicht werden kann, so daß die gewünschte Wirkung ohne gleichzeitige Nebenwir-
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kungen erzielt wird. Es wurde gefunden, daß 3-Butylamino-4"-phenoxy-5-sulfamyl-benzoe säure und ihre Salze am vorteilhaftesten in Einheitsdosen verabreicht werden, die nicht weniger als 0,1 mg bis zu 10 mg, vorzugsweise 0,25 bis 2,5 mg, berechnet als die frei Säure 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure, enthalten.
Unter dem Ausdruck "Einheitsdosis" ist eine einheitliche, das heißt eine einzige Dosis zu verstehen, die an einen Patienten verabreicht und leicht gehandhabt und verpackt werden kann, wobei sie eine physikalisch beständige Eiriheitsdosis bleibt, die entweder das wirksame Material als solches oder ein Gemisch davon mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln oder Trägern umfaßt. - ·
Y^enn das I.Ilttel injiziert werden soll, kann eine verschlossene" Ampulle, Phiole oder ein ähnlicher Behälter vorgesehen sein,; der eine parenteral verträgliche wässrige oder ölige in ,ji si erbare Lösung oder Dispersion des wirksamen Material als Einheitsdosis enthält.
Schließlich betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Patienten, die an odematösen Zuständen und Hypertension leiden. Das Verfahren besteht darin, daß dem Patienten täglich 0,1 bis:25 mg 3-Butylaniino-4- : phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure öder eine entsprechende Dosis eines-ihrer Salze mit pharmazeutisch verträglichen
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Basen verabreicht werden. Die Verbindung wird vorzugsweise in Form der vorgenannten Dosiseinheit eingegeben.
Für orale Verabreichung kann die Einheitsdosis vorteilhafterweise 0,1 bis 10 mg 3-Butylamino-4·-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure als solche oder als eines ihrer Salze enthalten, wobei die Einheitsdosis als- ein Tablettef Pille oder Kapsel vorliegt, die in entsprechenden Zeit- .·· abständen, zum Beispiel ein-,: zwei- oder dreimal täglich, jedoch je nach dem Patient und seinem Zustand einzugeben ist. Vorzugsweise enthält ,jede Tablette 0,25 bis 2,5 mg 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfämyl-benzoesäure oder eine entsprechende T/ten^e eines ihrer Balze. Xfenn die Einheitsdosis injiziert "nrd, kann die Einheit aus 0,1 bis 5 mg ^-Butylamino^-phenoxy-S-sulfamyl-benzoesäure, vorteilhafterweise aus 0,2 bis 2mg, gelöst in einem wässrigen Lösungsmittel bestehen, wobei die genannten Einheitsdosis zum Beispiel in einer Ampulle eingeschlossen ist, die zum Beispiel 2 ml einer 0,025 °^-igen wässrigen lösung des Fatriumsalzes der 3-Butylamino-4--phenoxy^5-sulfamylbenzoesäure enthält. .
Pie parenberalen Präparate sind insbesondere wertvoll bei der Behandlung von Leiden, bei'denen eine rasche Wasserentziehunf wtmsohenswert ist, zum "Beispiel bei der in (,eriaiven Therapie bei Ödemen in der Lunge. Bei der kontinuierlichen Therapie von Patienten, die zum
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Beispiel an Hypertension leiden, können Tabletten oder Kapseln die geeignete Form des pharmazeutischen Präparats sein dank der lang anhaltenden Wirkung, die bei oraler Verabreichung des Medikaments insbesondere in Form von langsam freisentzenden Tabletten erzielt wird.
Bei der Behandlung von Herzversagen und Hypertension können derartige Tabletten vorteilhafterweise, wie zuvor (ρ ausgeführt, andere wirksame Komponenten enthalten.
So können die Tabletten zum Beispiel jeweils 0,25 mg 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl--benzoesäure oder eines ihrer Salze in Kombination mit Hydralazin in Mengen von 10 bis 50 mg, oder Reserpin in Mengen von 0,05 bis 0,5 mg oder 20 bis 100 mg in Form von pulvriger ganzer Wurzel oder Protoveratrin in Mengen von 0,05 bis 0,4 mg und wenn ein Gemisch von Alkaloiden verwendet wird, zum Beispiel Veratrum viride, 50 mg werden bevorzugt oder liethyldopa in Mengen von 100 bis 500 mg enthalten und weiterhin können die Tabletten als Beruhigungsmittel Meprohamat (2:2-di(Carbamoyloxymethyl)-pentan) in Mengen von 100 bis 400 mg, vorzugsweise 150 mg bis 250 mg, enthalten.
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Ein Verfahren zur Herstellung von 3-Bütylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure und deren Salzen wird nachstehend im einzelnen beschrieben.
3-Kitr0-4-phenoxy-5^sulfamyl-benzoesäure? -.~ .:-.. y~ ■
Ein Gemisch von 4— Chlor-3-nitro-5-sulfamyl-benzoesäure (140g), Phenol (100 g), Natriumhydrogenkarbonat (170 g) und Wasser (1000 ml) wird unter Umrühren auf 850C erhitzt a und bei dieser !Temperatur 16 Stunden lang belassen. Nach dem Abkühlen auf 4 C wird das "ausgefällte Natriumsalζ der J-Kitro^-phenoxy-S-sulfamyl-benzoesäüre abgefiltert und mit Eis-Wasser gewaschen. Das Natriumsalz wird in siedendem Wasser (3000 ml) gelöst und die 3-Nitro-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure wird durch Zugabe von 4n Salzsäure ausgefällt.. Nach dem Abkühlen wird die Säure durch Saugen' abgetrennt und getrocknet. Der Schmelzpunkt beträgt.255 bis 2560C. ' ;
3-Amino-4-phenoxy-5-sulfämyl-benzoesäure
Eine Suspension von 3-Nitro-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure (20 g) in Wasser (100 ml) wird auf einen pH-Wert von 8 durch Zugabe von In Lithiunihydroxyd eingestellt. Die entstehende Lösung wird bei Raumtemperatur und 1,1 Atmospnären Viasserst off druck nach Zugabe von Pd auf Kohlenstoffkatalysator (0,6 g Katalysator mit einem Gehalt an 10 is Pd) hydriert. Nachdem die Wasserstoff auf nanme senr gering geworden ist, wird der Katalysator durch Filtrieren
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entfernt und die 3-Amino-4-ph.enoxy-5-sulfamyl~benzoesäure •wird aus dem Filtrat ausgefällt durch. Zugabe von 4 η Salzsaure Ms zu "einem pH-Wert von 2,5. Nach. Umkristallisierung aus wässrigem Äthanol und Trocknen beträgt der Schmelzpunkt 255° bis 2560C. ·
^-n-Butylamino^-phenoxy-S-sulfamyl-benzoesäure
Zu einer Suspension von 3-Amino-4— phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure (10 g) in n--8utanol (200 ml) wird konzentrierte Schwefelsäure (2 ml) unter Umrühren zugesetzt. Das Heaktionsgemiseh wird unter Rückfluß und Unter Bedingungen erhitzt, nach denen das während der Umsetzung gebildete Wasser entfernt werden kann. Wenn nach Verdünnung mit n-3utanol das KR-Spektrum einer Prooe des Reaktionsgeiüioches an den beiden Doppellinien der aromatischen Protone im Ring A anzeigt, daß das als Zwischenprodukt gebildete j3utyl-3-amino-4-phenoxy-5'-sulfamylDenzoat zu mehr als 90 f° in- das entsprechende 3-n-Butylamino-benzoat umgewandelt worden ist, wird 2n ITatriumhydroxyd (200 ml) zugesetzt und das öieden wird weitere 45 Minuten lang fortgesetzt. ITach der Verseifung wird das Reaktionsgemisch auf einen pH-Wert von δ durcn Zugabe von konzentrierter Salzsäure neutralisiert. Durch Abkühlen wird das ivatriumsalz von 3-n-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure ausgefällt. Es wird abgefiltert und aus Wasser (100 ml) umkristallisiert. Das mit 3 Molekül Wasser kristallisierende ITatriuinsalz wirdsodann in siedendem Wasser (200 ml) gelöst, 1n balzsäure
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wird bis zu einem pH-Wert von 2,5 zugesetzt und nach, dem Abkülilen wird die ausgefällte 3-n.-Butylamino~4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure durch Filtrieren gesammelt. Nach Umkristallisierung aus wässrigem Äthanol und Trocknen wird die reine Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 230 bis 2310O erhalten.
Äthanolaminsalz von 3-n-Butylamino-4-phenoχy-5-sulfamyl-
benzoesäure ' ;, .
3-n-Butylamino-4-ph.enoxy-5-sulfaiayl~benzoesäure -(1,82 g) wird in siedendem Äthanol (20 ml) gelöst und eine Lösung von Äthanolamin (0,3 g) in Äthanol (15 ml) wird zugesetzt. Nach dem Abkühlen wird das ausgefällte Äthanolaminsalz durch filtrieren gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert. Der dcrimelzpunkt beträgt 194° bis 195°C.
Kaliumsalz von 3~n-3utylamino-~4~ph.enoxy-5-sulfaii>yl·- berizoesäure . __„___ - - " -
Äthanolaminsalz von 3-n-ßutylamino-4-plienoxy-5~sul-faiaylberizoea£.tui'e (10 g) wird in siedendem Wasser (50 ml) gelbst und eine wässrige gesättigte Kaliumcnloridlösung (5 ml) . ivird zugesetzt. Kach dem Abkühlen wird das ausgefällte Kaliumsalz durch. Filtrieren gesammelt una aus i/asser um™ a:! ert. -
iiie folgenden nicht-einschränkenden Bsi spiele veranschaulichen die erfindungsgemäßen Mittel»
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Beispiel 1
Tabletten mit einem Genalt an freier 3--öutylaniino-4-phenoxy-5-sulfamy!-benzoesäure
Bestandteile ί
3- Butylamino-^-phenoxy^-sulfamyl-benzoe- -. 3 g säure
Maisstärke 250 g
lactose 250 g
£alk - 25 g
Die Bestandteile werden vermischt und durch, ein^ 20 Maschen pro Inch üieb gesiebt und anschließend mit einer wässrigen ffelatinlösung (4 Prozent) in einer ausreichenden Menge, um ein Granulat zu bilden,behandelt, ^as Granulat wird getrocknet und auf einem 16 Maschen pro Inch Sieb zerkleinert. l\rach d>r Zugabe 7C\ t&l-s να;ά cUa Granulat zu Taoletten von jewei ! : ISO -ag mit er verwendung von 8 mm Lochern und ίoriiien geformt und man erhält 3O0O Tabletten, die jev^eils "i- mg freie 3~BuE.ylamino-4-pnenoxy-5-sulfamyl-beazoa"säure entnalten.«
LLv Virfcung aer Ta^lexte". wurde in folgender Vieise unter-
ii'eun. gesunde Personen erhielten jeweils eine Tablette entsprechet.d 1 mg deo iv-edikaments, worauf die UrInaussclieidung 24- dt Linden lang beobaclitat wurde» l*ie aurciiscnnittliche Wirkung ist in der folgenden Tabelle II zusammengefaßt« Ii:
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der !Tabelle sind ebenfalls ctie entsprechenden Wirkungen nach Yerabreichung von IPursemid in einer Dosis von einer Tablette mit einem Gehalt an 40 mg Eursemid an die gleichen Personen eingetragen.
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Tabelle II
DurchschnittIiehe Urin-Volumen und -ausscheidung von Natrium und Chlorid beim Menschen nach oraler Verabreichung von 1,0 mg S-S sulfamyl-bcnzoceäure bzw. 40 mg Pursemid
Behandlung Stunden Natrium (Mole) 6-24 0-24 - 6-24 0-24 Volumen (ml) 6-24 0-24 Kalium (Mole) 6-24 0-24 ©
0-6 48 249 40 276 0-6 577 2361 0-6 34 81 -
erfindungs
gemäße
Tabletten,
wirksame Sub
stanz		 201 45 260 33 276 1784 587 2429 47 29 80
Fursemid-
Tabletten
^ 40 mg wirk-
3ame Substanz		 215 94 151 nach der Verabreichung 80 146 1842 607 994 51 33 65 —A
CO
<j4
O
O
CD ,
S W.
GO Λ
N I*		 Vergleiche 57 Chlorid (Mole) 387 32
0-6
236
243
66
- 21 - .
Beispiel 2 '
Kapseln mit freier 3-Butylamino-4-phenoxy-5*-sulfamyl-
benzoesäure ; -
Bestandteile s
Mikronisierte 3-Butylamino-4-pJienoxy-5-sulfamyl-benzoesäure 1»5 g
Laktose . 184 g
Magnesiumstearat " 2g
Die Bestandteile werden vermischt und durch ein Sieb mit 60 Maschen pro Inch geleitet und anschließend weiterhin 15 Minuten lang vermischt. Das Gemisch wird in Gelatine— kapseln Nr. 3 (Parke, Davis and Co.) unter Verwendung einer halbautomatischen Kapselfüllvorrichtung, die durch einen Vibrator geschüttelt wird, eingefüllt. Jede Kapsel enthält 125 mg des Gemisches und insgesamt werden 1500 Kapseln mit jeweils 1 mg freie 3-Butylalaino-4-phenoxy-5-sul·fiamylbenzoesäure erhalten.
Beispiel 3
Tabletten mit dem Kaliumsalz von 3-Butylamino-4-phenoxy-5-3ulfamy!-benzoesäure
Bestandteile j
3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure
als Kaliumsalz 6g
Laktose 650 g
Maisstärke 844 g
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Das Kaliumsalz wird mit den anderen Beetandteilen vermischt und granuliert nach Befeuchten mit einer 10 ?£-igen wässrigen Polyvinylpyrrolidonlösung.
Das Granulat wird getrocknet und auf einem Sieb von 16 Maschen pro Inch zerkleinert. Fach der Zugabe von 100 g !Talk und 10 g Magnesiumstearat und Vermischen wird das Gemisch zu Tabletten unter Verwendung von 10 mm Locher und Formen gepreßt, wobei man 250 mg Tabletten erhält, die jeweils eine wirksame Substanz entsprechend 1 mg
3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure enthält·
Beispiel 4
Kapseln mit 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoeaäure und Me thy !dopa ^__ '
Bestandteile :
3-Butylamino-4-pheIιoxy-5-sulfamyl-
benzoesäure 0,4 g
Laktose 176 g
Talk 15 g
D,L-Methyldopa 200g
Die Bestandteile werden vermischt und durch ein Sieb mit 60 Maschen pro Inch gesiebt. Das entstehende Gemisch wird i unterteilt und in Kapseln mit jeweils 0,2 mg freie 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure und 100 mg D.L-Methyldopa gefüllt,
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Beispiel 5
Ampullen mit dem Jfatriumsal« von 3-Butylamino-4-piienGxy-S-Bulfamyl-benzoesäure
Bestandteile ι :
J-Btttylandno^phenoxy-S-sulfamyl-benaoesä.ui'e 1g Katriwahydroxyd 0,13 g
FatriBiichlorid 36 g Λ
steriles Wasser bis su 4000ml
Die Säure wird in Wasser suspendiert, die Suspension mit wässrigem Natriuahydroxyd auf einen pH-Wert von 7,5 eingestellt und sodann auf 4000 ml verdünnt.Die entstehende Lösung wird durch filtrieren steril! si ©ft» '"--JAe sterile Ijöeung wird sodann unter aseptisohen BeiiEguagen in im- . pullen gefüllt und ergibt 2000 Ampullen mit Jeweils 2 ml.
Beispiel 6
Tabletten mit 3-Butylaalino-4-pb.enoxy-5-sulfamylbenzoesäure und Reserpin - :, '-
Bestandteile ;
3-Butylamino*4'-p^lenoxy-5-sulfamyl-benzoe- ; säure 5g
Reserpin _ 1g
Laktose 1249 g
Älaisstärke 1925 g
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Reserpin wird mit 100 g Laktose tritariert und das Gemisch wird durch ein Sieb mit 30 Maschen pro Inch gesiebt. Anschließend werden die anderen Bestandteile zugesetzt und das Gemisch wird-mit.einer ausreichenden Menge Äthylalkohol/ Wasser (60 Prozent) granuliert. Das Granulat wird getrocknet und auf einem Sieb mit 16 Maschen pro Inch zerkleinert. Nach Zugabe von 200 g Talk und 20 g Magnesiumstearat und Vermischen wird das Gemisch zu Tabletten unter.Verwendung von=10 mm Locher und Formen verarbeitet. Man erhalt Tabletten von 340 mg mit einem Gehalt an 0,5 mg 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure und 0,1 mg Reserpin.
In ähnlicher Weise werden Tabletten hergestellt, die 0,5 mg 3-Butylamino-4phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure und 10 mg Hydralazin enthalten.
Beispiel 7 ;!
Tabletten mit 3-Btttylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure und Kaliumchlorid " ■
Bestandteile : - -
Mikronisierte 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure .10 g
Kaliumchlorid (geleitet durch ein Sieb
von 30 Maschen pro Inch) 2500 g
£aik .■ . 75 g
Folyvinylpyrrolidon 50 g
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EIe Bestandteile werden sorgfältig vermisciit und ohne Granulierung in Tabletten unter Verwendung von 11 mm .
locker und formen.umgewandelt. Man erhält 5QOQ Tabletten von 526 mg, die jeweils 2 mg 3-Butylamino-4-phenoxy~5~ sulfamyl-benzoesäure und 5QQ mg Kaliumchlorid -enthalten.
Beispiel 8 ."-."'-
Tabletten mit Depotwirkung mit jeweils 2,5 mg 3-Butylaffiino-4-piienoxy_5_gulfaiiiyl-benzoesäure in Form ihres Ha*fcriumsalze3 - ; .-'-.'
2700 g Laktose uad 37,5 g des Natriumsalzes von 3"-Butylamino-4-phenoxy-5-suifamyl-benzoesäure werden mit einer-IQ ^-igen Gfelatinelasung granuliert, getrocknet und durch, ein Sieb mit 60 Masehen pro Inch geleitet* Das Granula*fc wird mit 290 g ätearylalkohol und 120 g Talk vermischt und das Gemisch wird in Tabletten unter Verwendung von 8 mm Locher und Formen umgewandelt. Man erhält 15QQO Tabletten von jeweils 210 mg. Die Tabletten werden in einer Tabletten- :
besehichtungsvorrichtung, die auf dem Luftsuspenslonsprlnzlp arbeitet, mit einer Lösung von 70 g Methylzellulose in 11Q0 ml Chloroform und 9QQ ml Methanol besohlehtet. Nach Beendigung dieses Besohlohtungsverfahreng bleiben die Tabletten suspendiert und zirkulieren im Luftstrom,* während die Temperatur auf 75°ß angehoben und sodann gesenkt wird. Die erhöhte Temperatur kann erreicht werden» indem die Temperatur isr Luft erhöht wird, durch Bestrahlung, durch
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Hochfrequenzerhitzen oder auf andere Weise, wodurch: der:—" Stearylalkoho.l des Tablettenkerns verflüssigt .wir4unt&;;. .-/ nach dem Abkühlen Tabletten vorliegen, bei denen das wirksame Material in einer Matrix von ötearylalkohol einge-r bettet ist, aus der sie langsam in den Magen-Darm-Kanal durch Diffusion ohne 'Desintegration der Tablette abgegeben wird.
Beispiel 9
Tabletten mit Depotwirkung mit 1,0 mg 3-Sutylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure als deren Hatriumsalz und 0,1 mg Reserpin - . . - .
Tabletten mit Depotwirkung werden wie im Beispiel 8 beschrieben hergestellt, wobei jede 1,0 mg des Hatriumsalzes von 5-Butylamino-4-phenoxy-5--sulf amyl-benzoesäure eingebettet in einer Matrix aus Stearylalkohol enthält« In einer ' per se bekannten Weise werden die Tabletten mit Reserpin
enthaltender Saccharose beschichtet. Das .Öescnichten erfolgt in einer Dragierpfanne durch aufeinanderfolgende Zugabe einer wässrigen Lösung mit einem Gehalt an 65 $ . Saccharose, 0,6 ^ Gelatine und 0,5 $ Reserpin, bis die. Db er ζ UgS schicht einer jeäen Tablette 0,1 mg Reserpin hält. -; - ■■■■".■■"■- - .■ :■ -:·
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Claims (18)

Patentansprüche
1. Pharmazeutisches Mittel in Dosiseinheitsform für die Behandlung von Patienten, die an ödematösen Zuständen und Hypertension leiden, dadurch gekennzeichnet, daß es als wirksame Komponente 3-Butylamino-4—phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure oder deren Salze- mit pharmazeutisch verträglichen anorganischen oder organischen
Basen mit einem nicht-toxischen pharmazeutisch ver- "
träglichen Träger enthält, wobei die Menge der besagten wirksamen Komponente in der ,Einheitsdosis 0,1 bis 10 mg, berechnet als.freie 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benBoesäure, beträgt.
2. Pharmazeutisches Mittel in oraler Dosiseinheitsform nach Anspruch t* dadurch gekenneeichnet, daß die Dosiselßheiten 0,1 bis 10 mg 3-Butylamino-4-phehory-5.-
. eulfamyl-benzoeeäure als ein Alkalimetallsalz enthalten.
3· Pharmazeutisches Mittel in oraler Dosiseinheitsform nach Anspruch tt dadurch gekennzeichnet, daß die Dosiseinheiten 0,t bis 10 mg freie 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-beREoesäure enthalten.
4·. p^arinazeutisc&es.Mittel iUjIJosiseinheitsform nach Anspruch 1,. dadurch gekennzeichnet, daß es als Diuretikum 3-Butylamino-4-phenoiy-5-sulfamyl-benzoesäure oder deren Salze mit pharmazeutisch verträglichen anorganischen und organischen Basen und als Hypotensor
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Rauwolfia Serpentina Alkaloide,, einschließlich Reserpin, oder Veratrum Alkaloide zusammen mit einem nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Träger enthält, wobei die Menge des Diuretikums 0,1 bis- 10 mg, berechnet als freie 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure, und die Menge des Hypotensors 0,05 bis 0,5 mg betragen.
5. Pharmazeutisches Mittel in Dosiseinheitsform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als Diureticum 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure oder deren Salze mit pharmazeutisch verträglichen anorganischen und organischen Basen und als Hypotensor Hydralazin zusammen mit einem nicht-toxischeη pharmazeutisch verträglichen Träger enthält, wobei die Menge des Diuretikums 0,1 bis 10 mg, berechnet als freie 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure, und die Menge Hydralazin 5 bis 50 mg betragen.
6. PharmazeutisehesMittel in Dosiseinheitsform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als Diuretikum 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure oder deren Salze mit pharmazeutisch verträglichen anorganischen und organischen Basen und als Hypotensor Methyldopa zusammen mit einem nicht-toxisehen pharmazeutisch verträglichen Träger enthält, wobei die Menge des Diuretikums 0,1 bis 10 mg, berechnet als freie 3--Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure, und die
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Menge Methyldopa 100 bis 500 mg be tragen.
7. Ph.armaaeutisch.es· Mittel in Dosiseinheitsf.orm nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es ebenfalls 2:2-Di(Carbamoyloxymethyl)-pentan in einer Menge von 100 bis 400 mg enthält. . ' - ~-
8. Pharmazeutisches Mittel in Dosiseinheitsform nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß^ es ebenfalls 2i2-Di(0arbamoyloxymethyl)-pentan in einer Menge von 100 bis.400 mg enthält.
9. Pharmazeutisch.es Mittel in Dosiseinheitsform nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es zusatz-Ii ch 2:2--Di (Garb amoyloxymethy1) -pent an .in-, einer Menge von 100 bis 400 mg enthält* - :
10. Injizierbares pharmazeutisches Mittel in Dosiseinheitsform, dadurch gekeniizeichnet, dai3 es 0,2 bis 2 mg S-Butylamino^-phenoxy-S-sulfamyl-benzoesäüre in Form eines Salzes mit einer pharmazeutisch verträglichen Base in einem wässrigen Medium-gelöst enthält. ■ . " -; '
11. Verfahren zur Behandlung von Patienten, die an Ödematösen Zuständen und Hypertension leiden, dadurch gekennzeichnet, daß dem Patienten täglich 0,1 bis 25 mg 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure oder deren Salze mit pharmazeutisch verträglichen
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anorganischen und organischen Basen verabreicht werden.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß ein Alkalimetallsalz der 3-Butylamino-4~phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure in Form Von Tabletten oral verabreicht wird.
13· Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeicnnet, daß freie 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure in Form von Tabletten oral verabreicht wird. .
14. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, · daß freie 3-Butylamino-4-pnenoxy^5-sulfamyl-benzoesäure in Form von Kapseln oral veraoreicht wird.
15. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure als solche oder eines ihrer nicht-toxischen Salze in Form eines Mittels mit Depotwirkung in Dosiseinheitsform, worin die Dosis 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure 0,1 bis 10 mg beträgt, oral verabreicht werden.
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel mit Depotwirkung in Dosiseinheitsform weiterhin eine Substanz, wie Rauwolfia Serpentina Alkaloide, Veratrum Alkaloide, Hydralazin, Methyldopa, Meprooamat, Triamteren oder 3,5-Diamino-6-chlorpyrazinoylguanidin, enthält.
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17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß J-Butylamino-^-phenoxy-S-sulfamyl-benzoesäure oder deren Salze in einer hydrophoben Matrix eingebettet sind, die mit einem wasserlöslichen Beschichtungsmaterial, das die anderen wirksamen Bestandteile enthält, überzogen ist.
18. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß eine wässrige Lösung eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der 3-Butylamino-4-phenoxy-T5-sulfamyl-benzoesäure in einer Dosis von 0,1 bis
25 mg täglich, injiziert wird..
th.-
0098 28 /1791 BAD
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