CH631438A5 - (3,4-dichlorophenylsulfinyl)-acetamidoxime et ses sels d'addition d'acides. - Google Patents

Description

La présente invention concerne, en tant que produits industriels nouveaux, le (3,4-dichlorophénylsulfinyl)acétamidoxime et ses sels d'addition d'acides. Ces produits sont utiles en thérapeutique en tant que substance agissant sur le système nerveux central.

Les nouveaux produits selon l'invention sont caractérisés en ce qu'ils sont le (3,4-dichlorophénylsulfinyl)acétamidoxime, de formule:

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Cl"

et ses sels d'addition d'acides.

Le composé I peut être préparé selon le procédé décrit dans le brevet N° 833927, notamment par oxydation du (3,4-dichlorophényl-thio)acétamidoxime au moyen de H202. Les sels d'addition d'acides peuvent être obtenus par réaction de la base libre avec un acide minéral ou organique. Parmi les acides utilisables à cet effet, on peut mentionner notamment les acides chlorhydrique, sulfurique, nitrique, phosphorique, formique, acétique, fumarique, maléique, lactique, tartrique, malique, ascorbique, salicylique, aspartique, glutamique, benzoïque, oxalique.

Selon l'invention, on préconise une composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé choisi parmi le (3,4-dichlorophénylsulfinyl)acétamidoxime et ses sels d'addition d'acides non toxiques.

D'autres avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre d'un exemple de synthèse et du résumé des essais pharmacodynamiques et cliniques.

Exemple

Préparation du chlorhydrate de (3,4-dichlorophénylsulfinyl)-

acétamidoxime.

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Cl

— so-ch„-c-;

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N° de code: CRL 40412

a) (3,4-Dichlorophènylthio)acêtonitrile

On mélange à froid 17,9 g (0,10 mol) de 3,4-dichlorobenzènethiol avec une solution de 4,1 g de soude (environ 0,1 mol) dans 50 ml d'eau. On chauffe à 60-70° C et additionne, goutte à goutte, 7,5 ml (0,12 mol; 20% d'excès par rapport au 3,4-dichlorobenzènethiol) de chloroacétonitrile). On porte ensuite l'ensemble à reflux pendant 30 min environ, refroidit, extrait l'huile formée à l'éther, lave à la soude diluée et à l'eau la solution éthérée jusqu'à pH neutre des eaux de lavage, sèche sur S04Mg, filtre, évapore l'éther, recueille le nitrile attendu qui se présente sous la forme d'une huile chromatographi-quement pure.

Poids = 30,2 g Rendement = 100%

b) Chlorhydrate de (3,4-dichlorophénylthio)acétamidoxime

On reprend le dérivé de nitrile obtenu comme indiqué ci-dessus avec 100 ml de n-butanol, ajoute une solution aqueuse (50 ml) de 0,25 mol d'hydroxylamine base (obtenue en neutralisant 17,5 g de chlorhydrate d'hydroxylamine par 25 g de C03HK dans l'eau), chauffe à reflux du mélange butanol/eau pendant 3 h environ, évapore le mélange butanol/eau et reprend à l'eau. L'amidoxime base précipite, on essore et sèche. On recueille ainsi 24,9 g (rendement = 99%) de (3,4-dichlorophénylthio)acétamidoxime (Finst = 88° C). Le chlorhydrate correspondant est préparé dans l'acétate d'éthyle par addition d'éthanol chlorhydrique à une solution de la base. On recueille, après séchage, 25,8 g (0,09 mol) de chlorhydrate de (3,4-dichlorophénylthio)acétamidoxime.

Rendement = 90%

Finst = 148-150° C

c) CRL 40412

25,8 g (0,09 mol) de chlorhydrate de (3,4-dichlorophénylthio)-acétamidoxime sont mélangés à 100 ml d'acide acétique et 8 ml de H202 à 110 volumes (à 20° C). On note un échauffement progressif et une dissolution simultanée du sulfure. On maintient ensuite à 40-45° C le milieu réactionnel et suit l'évolution par Chromatographie. On évapore l'acide acétique quand la totalité du sulfure a été oxydée. On reprend à l'acétone et le CRL 40412 cristallise. On recristallise dans le mélange acétone/isopropanol (1:1) v/v, essore et sèche. On recueille ainsi 18,9 g de CRL 40412.

Rendement = 66%

Finst = 175-180° C (avec décomposition)

On a résumé ci-après les essais qui ont été entrepris avec le CRL 40412 qui, chez l'animal, a été administré, sauf indication différente, en solution aqueuse par voie intrapéritonéale, sous un volume de 20 ml/kg chez la souris et de 5 ml/kg chez le rat.

A. Toxicité

Chez la souris, aux doses de 1024 et 512 mg/kg, le CRL 40412 entraîne l'apparition de convulsions suivies de la mort en 5 min; à la dose de 256 mg/kg, on observe une hyperréactivité suivie de sédation, on note également que quelques convulsions et une dépression respiratoire apparaissent, la mort survient 2 h après l'administration du CRL 40412; la DL0 (dose maximale non mortelle) est de l'ordre de 230 mg/kg; à la dose de 128 mg/kg, on observe une sédation et une dépression respiratoire; aux doses de 64 et 32 mg/kg, on n'observe que l'effet sédatif (la sédation ayant une durée de 3 h).

Chez le rat, aux doses de 8 à 32 mg/kg, on constate une augmentation de la réaction de peur pendant 30 min, puis un effet sédatif.

B. Action sur le SNC

1) Interaction avec l'amphétamine

30 min après l'administration de CRL 40412, des lots de 6 rats reçoivent une injection intrapéritonéale d'amphétamine (2 mg/kg). Aux deux plus fortes doses, le CRL 40412 entraîne une potentialisa-tion en durée des stéréotypies amphétaminiques.

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Afin de vérifier si cette potentialisation était réelle ou si elle n'était due qu'à une interférence avec l'amphétamine, on a recherché l'effet du CRL 40412 sur les stéréotypies amphétaminiques chez des rats (6 par dose) prétraités par le Proadifen (N° de code: SKF 525A; nomenclature systématique: 2,2-diphénylpentanoate de [ï-diéthyl- 5 aminoéthyle). On constate que, chez les rats prétraités, le CRL 40412 ne potentialise plus les stéréotypies amphétaminiques.

2) Action sur la motilità

Motilité spontanée 10

30 min après l'administration de CRL 40412, les souris (6 par dose, 12 témoins) sont placées en actimètre où leur motilité est enregistrée pendant 30 min. On constate que, aux doses de 16 et 64 mg/kg, le CRL 40412 entraîne une diminution importante de la motilité spontanée. 15

Dans les mêmes conditions opératoires, le CRL 40412, administré (en solution aqueuse sous un volume de 20 ml/kg) par voie gastrique chez la souris, n'altère pratiquement pas l'activité motrice aux doses de 16, 32 et 64 mg/kg; il entraîne une hypomotilité à la dose de 128 mg/kg. 20

Motilité réduite par habituation à l'enceinte Après 18 h de séjour dans les actimètres, les souris reçoivent le CRL 40412. Elles regagnent aussitôt après leurs enceintes et, 30 min plus tard, débute l'enregistrement de la motilité qui se poursuit ^ durant 30 min (6 souris par dose, 11 témoins). On observe que le CRL 40412 ne provoque pas de reprise de la locomotion chez la souris habituée à son enceinte. A noter que le lot témoin a présenté une motilité résiduelle anormalement élevée.

Motilité réduite par agression hypoxique 30

Le CRL 40412 est administré à des groupes de souris 30 min avant de les soumettre à une anoxie hypobare (dépression de 600 mmHg en 90 s, détente de 45 s). A la suite de cette manipulation, les animaux sont placés en actimètre où leur motilité est enregistrée durant 10 min. On observe que, aux doses de 16,32 et 64 mg/kg, le 35 CRL 40412 entraîne une amélioration nette de la récupération motrice chez la souris qui a subi une anoxie hypobare. A la dose de 128 mg/kg, cet effet apparaît moins nettement.

3) Action vis-à-vis d'une anoxie asphyxique 40 Des lots de souris reçoivent le CRL 40412 30 min avant l'injection intrapéritonéale de triiodoéthylate de gallamine (Flaxédil) à la dose de 32 ou 48 mg/kg, et on note le délai d'apparition des crises convulsives et de la mort.

a) Vérification de l'activité par voie intrapéritonéale a) Flaxédil 32 mg/kg

Aux doses de 32 et 64 mg/kg, le CRL 40412, administré par voie intrapéritonéale, retarde modérément l'apparition des convulsions mais accroît nettement le délai d'apparition de la mortalité.

b) Flaxédil 48 mgIkg

A aucune des doses utilisées, le CRL 40412 n'a retardé l'apparition des convulsions, mais aux doses de 32 et, surtout, de 64 mg/kg, il permet un temps de survie plus long chez les souris dont la respiration a été bloquée par un curarisant.

ß) Recherche de l'activité après administration par voie gastrique

Aux doses de 64 et 128 mg/kg, le CRL 40412, administré par voie gastrique, retarde l'apparition de la mortalité due au Flaxédil administré à la dose de 32 mg/kg.

4) Conclusion

L'ensemble des résultats des essais donnés ci-dessus montre que le CRL 40412 améliore les performances chez les animaux dont le comportement a été altéré par diverses agressions hypoxiques (anoxie hypobare, asphyxie par un curarisant tel que le Flaxédil). De plus, l'effet sédatif et la récupération motrice persistent après administration du CRL 40412 par voie gastrique.

C. Essais cliniques

Les essais cliniques ont permis de vérifier les résultats des essais pharmacodynamiques, à savoir que le CRL 40412 est un agent sédatif et que son indication thérapeutique est le traitement des maladies du SNC et, plus particulièrement, le traitement de l'agressivité.

Le CRL 40412 a donné de bons résultats cliniques en tant qu'antiagressif quand il était administré sous forme de comprimés ou gélules renfermant chacun 20 mg d'ingrédient actif, à raison de 3 comprimés ou gélules par jour.

R

Claims (3)

631 438

1. Composé appartenant à la famille des phénylsulfinylacétami-doximes, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi le (3,4-dichloro-phénylsulfinyl)acêtamidoxime, de formule développée:

Cl et ses sels d'addition d'acides.

2. Composé selon la revendication 1, consistant en le chlorhydrate de (3,4-dichlorophénylsuIfinyl)acétamidoxime.

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REVENDICATIONS

3. Composition thérapeutique, caractérisé en ce qu'elle renferme, en association un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé choisi parmi le (3,4-dichlorophénylsulfinyl)acétami-doxime et ses sels d'addition d'acides non toxiques.