DE2818498A1 - 3,4-dichlorphenylsulfinylacetamidoxim und seine saeureadditionssalze - Google Patents
3,4-dichlorphenylsulfinylacetamidoxim und seine saeureadditionssalzeInfo
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Description
5 KÖLN 51, OBERLÄNDER UFER 90
- 2 Beschreibung :
Die Erfindung betrifft 3r4-Dichlorphenylsulfinylacetamidoxim
und seine Säureadditionssalze. Diese Produkte sind therapeutisch als Substanzen verwendbar, die auf das zentrale Nervensystem einwirken.
und seine Säureadditionssalze. Diese Produkte sind therapeutisch als Substanzen verwendbar, die auf das zentrale Nervensystem einwirken.
Die erfindungsgemäßen Substanzen sind dadurch gekennzeichnet,
daß sie aus der Gesamtheit ausgewählt sind, die durch
a. 3,4-Dichlorphenylsulfinylacetamidoxim der Formel
a. 3,4-Dichlorphenylsulfinylacetamidoxim der Formel
NH
SO-CH0-C (I)
2 \
und
b. dessen Säureadditionssalze gebildet wird.
b. dessen Säureadditionssalze gebildet wird.
Die Verbindung I kann nach dem Verfahren hergestellt werden,
das in der BE-PS 833 927 beschrieben ist, und zwar insbesondere durch Oxydation von 3,4-Dichlorphenylthioacetamidoxim mit Hilfe von H-O-. Die Säureadditionssalze können durch Reaktion der freien Base mit einer anorganischen oder organischen Säure erhalten werden. Unter den verwendbaren Säuren
für diesen Zweck kann man insbesondere Chlorwasserstoff-,
Schwefel-, Salpeter-, Phosphor-, Ameisen-, Essig-, Fumar-,
Malein-, Milch-, Weinstein-, Apfel-, Ascorbin-, Salicyl-,
Asparagin-, Glutamin-, Benzoe- und Oxalsäure nennen.
das in der BE-PS 833 927 beschrieben ist, und zwar insbesondere durch Oxydation von 3,4-Dichlorphenylthioacetamidoxim mit Hilfe von H-O-. Die Säureadditionssalze können durch Reaktion der freien Base mit einer anorganischen oder organischen Säure erhalten werden. Unter den verwendbaren Säuren
für diesen Zweck kann man insbesondere Chlorwasserstoff-,
Schwefel-, Salpeter-, Phosphor-, Ameisen-, Essig-, Fumar-,
Malein-, Milch-, Weinstein-, Apfel-, Ascorbin-, Salicyl-,
Asparagin-, Glutamin-, Benzoe- und Oxalsäure nennen.
Die Erfindung betrifft ferner ein therapeutisches Mittel, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es zusammen mit einem"physiologisch
akzeptablen Arzneimittelträger wenigstens eine Ver-
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bindung ausgewählt aus 3,4-Dichlorphenylsulfinylaeetamidoxim
und seinen nicht toxischen Säureadditionssalzen enthält.
Herstellung von 3,4-Dichlorphenylsulfinylacetamidoximchlorhydrat
Code-Nr.: CRL 4o412
NHOH ,
a. 3,4-Dichlorphenylthioacetonitril
In kaltem Zustand mischt man 17,9 g (o,1o Mol) 3,4-Dichlorbenzolthiol
mit einer Lösung von 4,1 g Natriumhydroxid (etwa of1 Mol) in 5o ml Wasser. Man erwärmt auf 6o bis 7o°C und
setzt tropfenweise 7,5 ml (o,12 Mol) 2o %iger Oberschuss bezogen
auf 3,4-Dichlorbenzolthiol) Chloracetonitril zu. Man
arbeitet dann im Rückfluss während etwa 3o min, kühlt ab, extrahiert das gebildete öl mit Äther, wäscht die ätherische
Lösung mit verdünnter Natronlauge und mit Wasser, bis ein neutraler pH-Wert des Waschwassers erreicht ist, trocknet
über MgSO4, filtriert, verdampft den Äther und sammelt das
Nitril, das in Form eines chromatographisch reinen Öls vorliegt.
Gewicht 3o,2 g
Ausbeute 1oo %.
Ausbeute 1oo %.
b. 3,4-Dichlorphenylthioacetamidoximchlorhydrat
Man nimmt das erhaltene Nitrilderivat mit 1oo ml n-Butanol
auf, setzt eine wässrige Lösung (5o ml) von o,25 Mol Hydroxylaminlauge
zu (erhalten durch Neutralisieren von 17,5 g Hydroxylaminchlorhydrat durch 25 g KHCO3 in Wasser), erhitzt die
Mischung aus Butanol und Wasser im Rückfluss während etwa
3 h, verdampft die Mischung aus Butanol und Wasser und nimmt
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mit Wasser auf. Die Amidoximbase schlägt sich nieder, man
zentrifugiert und trocknet. Auf diese Weise erhält man 24,9 g (Ausbeute 99 %) 3,4-Dichlorphenylthioacetamidoxim (Schmelzpunkt
. . 88°C>. Das entsprechende Chlorhydrat wird in
msu
Ä'thylacetat durch Zusatz von Äthanolchlorwasserstoff zu einer
Lösung der Base hergestellt. Nach Trocknen erhält man 25,8 g (o,o9 Mol) 3,4-Dichlorphenylthioacetamidoximchlorhydrat.
Ausbeute 9o %
Schmelzpunkt F. = 148-15o°C.
c. CRL 4o412
25,8 g (o,o9 Mol) 3,4-Dichlorphenylthioacetamidoximchlorhydrat
werden mit 1oo ml Essigsäure und 8 ml H~0? zu Ho Volumen
(bei 2o°C) gemischt. Man bemerkt eine fortschreitende Erhitzung und eine gleichzeitige Lösung des Sulfids. Man hält
dann das Reaktionsmilieu bei 4o bis 45°C und es folgt ein Ablauf durch Chromatographie. Man verdampft die Essigsäure,
wenn das gesamte Sulfid oxydiert ist. Man nimmt mit Aceton auf und das CRL 4o412 kristallisiert. Man rekristallisiert
in einer 1:1 Aceton-Isopropanol-Mischung v/v, zentrifugiert und trocknet. Man erhält auf diese Weise 18,9 g
CRL 4o412.
Ausbeute = 66 %
p.
inst
inst
Schmelzpunkt F. = 175-18o°C (mit Zersetzung).
Nachfolgend wird über Versuche berichtet, die mit CRL 4o412
unternommen wurden, das dem Tier ohne unterschiedliche Indikation in wässriger Lösung intraperitoneal in einer Menge
von 2o ml/kg bei der Maus und von 5 ml/kg bei der Ratte verabreicht wurde.
A. Toxizität
Bei der Maus führen Dosen von 1o24 und 512 mg/kg von CRL 4o412
zum Auftreten von Krämpfen gefolgt vom Tot in 5 min. Bei einer
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Dosis von 256 mg/kg beobachtet man eine Überreaktivität gefolgt
von Schmerzlinderung, man bemerkt gleichzeitig, daß einige Krämpfe und eine Atmungsdepression auftritt, der Tot folgt
2 h nach der Verabreichung des CRL 4o412. Die DL-O-Dosis
(maximale nicht tötliche Dosis) liegt in der Größenordnung von 23o mg/kg; bei einer Dosis von 128 mg/kg beobachtet man
eine Schmerzlinderung und eine Atmungsdepression; bei Dosen von 64 und 32 mg/kg beobachtet man die schmerzlindernde Wirkung
nicht mehr (die schmerzlindernde Wirkung besitzt eine Dauer von 3h).
Bei der Ratte stellt man bei Dosen von 8 mg/kg bis 32 mg/kg eine Steigerung der Angstreaktion während3o min und dann eine
schmerzlindernde Wirkung fest.
B. Wirkung auf das zentrale Nervensystem
1. Wechselwirkung mit Amphetamin
3o min nach der Verabreichung von CRL 4o412 erhalten Mengen
von sechs Ratten eine intraperitoneale Injektion von Amphetamin (2 mg/kg). Bei zwei sehr starken Dosen bewirkt das CRL
4o412 eine Potentialisierung der Dauer von Stereotypien durch Amphetamin.
Um zu erkennen, ob diese Potentialisierung reell ist oder ob sie auf einer Wechselwirkung mit Amphetamin beruht, wurde die
Wirkung von CRL 4o412 auf die amphetaminischen Stereotypien
bei Ratten (sechs pro Dosis) untersucht, die mit Proadifen (Code Nr. SKF 525A, systematische Nomenklatur: ß-Diäthylaminoäthyl-2,2-diphenylpentanoat)
vorbehandelt waren. Man stellt fest, daß bei den vorbehandelten Ratten das CRL 4o412 die
amphetaminischen Stereotypien nicht potentialisiert.
2. Wirkung auf das Bewegungsvermögen Sjpontanes B_ewe£ungsyermÖ2en
3o min nach Verabreichung von CRL 4o412 werden Mäuse (sechs pro
80-9844/100$
Dosierung, zwölf Vergleichstiere) in einem Aktime.ter angeordnet,
wo ihre Beweglichkeit während 3o min registriert wird. Man stellt fest, daß bei Dosen von 16 und 64 mg/kg CRL 4o412
eine bedeutende Verminderung der spontanen Beweglichkeit ■. hervorrufen.
Unter gleichen Arbeitsbedingungen wird CRL 4o412 (in wässriger
Lösung in einem Volumen von 2o ml/kg) über den Magen der Maus verabreicht, wodurch sich praktisch die motorische Aktivität
bei Dosen von 16 mg/kg, 32 mg/kg und 64 mg/kg nicht ändert,
es ergibt sich eine Hypomotilität bei einer Dosis von 128
mg/kg.
Verringerte Beweglichkeit durch Gewöhnung an den Raum Nach 18h Aufenthalt in den Aktimetern empfangen die Mäuse
das CRL 4o412. Sie gelangen alsbald danach in ihre Räume und
3o min später beginnt die Aufzeichnung der Beweglichkeit, die über 3o min erfolgt (sechs Mäuse pro Dosierung, elf Vergleichsmäuse) . Man beobachtet, daß CRL 4o412 keine Wiederaufnahme
der Fortbewegung bei der Maus hervorruft, die an ihren Raum gewöhnt"ist. Ferner ist zu bemerken, daß die Gruppe von Vergleichsmäusen
eine anormal erhöhte Restbeweglichkeit zeigte.
Verringerte Beweglichkeit durch hypoxische Agression CRL 4o412 wird Gruppen von Mäusen verabreicht, und zwar 3o min
bevor diese einer hypobaren Anöxie unterworfen werden (Unterdruck von 6oo mm Hg in 9o see, Druckabbau in 45 see). Nachfolgend
zu dieser Behandlung werden die Tiere in einem Aktimeter angeordnet, wo ihre Beweglichkeit während 1o min registriert
wird. Man beobachtet, daß bei Dosen von 16,. 32 und 64 mg/kg das CRL 4o412 eine deutliche Verbesserung der Wiedererlangung
der Motrizität bei der Maus hervorruft, die einer hypobaren Anoxie unterworfen wurde. Bei der Dosis von 128 mg/kg
erscheint diese Wirkung weniger klar.
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3, Wirkung gegenüber einer asphyxischen Anoxie
Gruppen von Mäusen empfingen CRL 4o412 3o min nach intraperitonealer
Injektion von Gallamintrijodäthylat (Flaxedil) in einer Dosis von 32 oder 48 mg/kg und man bemerkte eine Verzögerung
des Auftretens von krampfartigen Krisen und des Todes.
d. Verifikation der Aktivität auf intraperitonealem Wege
a. 32 mg/kg Flaxedil
Bei Dosen von 32 und 64 mg/kg verzögert CRL 4o412, das auf
intraperitonealem Wege verarbrei'cht wurde, das Auftreten
von Krämpfen mäßig, vergrößert jedoch klar die Verzögerung, mit der der Tod eintritt.
b. 48 mg/kg Flaxedil
Bei keiner verwendeten Dosis verzögert CRL 4o412 das Auftreten
von Krämpfen, jedoch bei Dosen von 32 und besonders bei mg/kg ermöglicht es bei den Mäusen eine längere Überlebenszeit, bei der das Atmen durch ein kurärisierendes Mittel
blockiert ist.
ß. Untersuchung der Aktivität nach Verabreichung über den Magen
Bei Dosen von 64 und 128 mg/kg verzögert CRL 4o412, das über
den Magen verabreicht wurde, das Auftreten des Todes aufgrund von Flaxedil, das in einer Dosis von 32 mg/kg verabreicht wurde.
4. Zusammenfassung
Die Gesamtheit der Resultate der Versuche zeigt, daß CRL 4o412
die Leistung bei Tieren verbessert, deren Verhalten durch verschiedene hypoxische Agressionen (hypobare Anoxie, Asphyxie
durch ein kurärisierendes Mittel wie Flaxedil) geändert wurde. Desweiteren bleibt die sedative Wirkung und die Wiedererlangung
der Motrizität nach Verabreichung von CRL 4o412 über den Magen
erhalten.
8098U/iÖt)9
C. Klinische Versuche
Klinische Versuche haben ermöglicht, die Ergebnisse von pharmakodynamischen
Versuchen zu verifizieren, d.h. daß CRL 4o412 ein sedatives Mittel ist und daß seine therapeutische Indikation
die Behandlung von Krankheiten des zentralen Nervensystems und insbesondere die Behandlung von Agressivität ist.
CRL 4o412 ergab gute klinische Resultate in Bezug auf Antiagressivität,
wenn es in Form von Tabletten oder Pillen verabreicht wurde, die jeweils 2o mg 'aktiver Substanz bei einer
Menge von drei Tabletten oder Pillen pro Tag enthielten.
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Claims (3)
1./3,4-Dichlorphenylsulfinylacetamidoxim der Formel
HOH
und seine Säureadditionssalze.
2. 3,4-Dichlorphenylsulfinylacetamidoximchlorhydrat.
3. Therapeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es zusammen mit einem physiologisch akzeptablen Arzneimittelträger wenigstens eine Verbindung enthält, die aus 3,4-Dichlorphenylsulfinylacetamidoxim
und seinen nicht toxischen Säureadditionssalzen ausgewählt ist.
809844/1009
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|---|---|
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