DE2164988B2

DE2164988B2 - 2,2-Diphenylcyclopropancarbonsäureesterderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2164988B2
Application number: DE2164988A
Authority: DE
Inventors: Jean-Claude Bourg-la-Reine Cognacq
Original assignee: Hexachimie Sa Rueil-Malmaison Hauts-De-Seine Fr
Current assignee: Hexachimie Sa Rueil-Malmaison Hauts-De-Seine Fr
Priority date: 1970-12-31
Filing date: 1971-12-28
Publication date: 1981-03-12
Also published as: DK134155C; BE777347A; SE380793B; GB1363640A; NL177491C; AU465421B2; DK134155B; FR2120035B1; NO135982B; ES398495A1; CH537362A; FR2120035A1; US3846436A; ZA718629B; JPS541700B1; AU3741071A; DE2164988C3; AT315141B; NO135982C; NL7118162A

Description

CH-COY

in der R die obengenannte Bedeutung hat und Y ein Halogenatom oder eine Gruppe der Formel -OM ist, in der M ein Metallkation ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Z—CH₂CH₂-(OCH₂CH₂),,-N

umsetzt, in der Z ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe ist und n, Ri und R₂ die obengenannten Bedeutungen haben.
4. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend

eine Verbindung nach den Ansprüchen 1 und 2 in Verbindung mit pharmazeutisch unbedenklichen Träger- und Hilfsstoffen.

Die Erfindung betrifft die in den Ansprüchen Aminoalkohol der allgemeinen Formel dargelegten Gegenstände.

Die Reaktion zur Herstellung der Verbindungen wird in Gegenwart eines Alkohols als Lösungsmittel, vorzugsweise in Äthanol oder Isopropanol, bei der 65 Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. ^

Bei einer Variante dieses Verfahrens wird das Chlorid ²

einer 2,2-Diphcnyicyc!Gprcpancarbop.säure mit einem in der Ri und R₂ und π die obengenannten Bedeutungen

HO — CH₂CH₂(OCH₂CH₂),,- n'

haben, umgesetzt

Die Reaktion kann in einem organischen Lösungsmittel, z.B. einem Äther, in Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid und N-Methyl-2-pyrrolidon, durchgeführt werden. Der Aminoalkohol (III) kann vorher in sein Metallderivat, vorteilhaft sein Natrium- oder Kaliumderivat, umgewandelt werden. Wenn diese Umwandlung nicht vorgenommen wird, wird die Reaktion in Gegenwart eines teriären Amins, z. B. Triethylamin, durchgeführt

Beispiel 1
jS-Piperidinäthylester der ^-Diphenylcyclopropancarbonsäure

Ri

Formel I, in der R = H, η = 0, N = N

R₂

Zu einem Gemisch von 0,1 Mol 2,2-Diphenyl-cyclopropancarbonsäure und 0,11 Mol Piperidin-jS-chloräthanhydrochlorid gibt man 100 ml Isopropanol und 0,21 Mol pulverförmiges Natriumhydroxyd. Man erhitzt 8 Stunden am Rückflußkühler, nimmt in 300 ml Wasser auf, extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherphase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft den Äther unter vermindertem Druck ab.

Herstellung des Hydrochlorids

Zu einer Lösung der rohen Base in 100 ml Äther gibt man tropfenweise unter Rühren ätherische Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 1. Man verreibt, wobei das Produkt kristallisiert. Man filtriert, wäscht mit Äther, trocknet und kristallisiert aus Isopropanol um.
Hydrochlorid (Isopropanol):

scharfer Schmelzpunkt 178 bis 180" C,

Ausbeute 78%.
Elemcntaranalyse C23H28CINHO2:

berechnet 3,63% N, gefunden 3,67% N.

Beispiel 2

0-Piperidinoäthylester der
2,2-Diphenylcyclopropancarbonsäure

Zu 0,1 Mol Natriumhydrid in 20 ml wasserfreiem Toluol gibt man tropfenweise eine Lösung von 0,1 Mol /3-Piperidinoäthanol in 30 ml wasserfreiem Toluol. Nach Aufhören der Wärmeentwicklung rührt man 1 Stunde bei Raumtemperatur. Anschließend gibt man tropfenweise eine Lösung von 0,1 Mol 2,2-Diphenylcyclopropancarbonsäurechlorid in 30 ml wasserfreiem Toluol zu.

Nach dem Aufhören der exthermen Reaktion rührt man 2 Stunden bei Raumtemperatur. Man nimmt in 300 ml Wasser auf, extrahiert mit Äther, trocknet über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab.

Herstellung des Citrats

Zu 0,1 Mol Zitronensäure in 80 ml Isopropanol gibt man tropfenweise unver Rühren eine Lösung von 0,1 Mol der rohen Base in .250 ml Äther. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur und verreibt. Das Produkt kristallisiert Man filtriert, wäscht mit Äther, trocknet und kristallisiert aus Isopropanol um.

Beispiel 3

J3-Piperidinoäthylester der
2,2-Diphenylcyclopropancarbonsäure

Zu einem Gemisch von 0,1 Mol jJ-Piperidinoäthanol und 0,1 Mol Triethylamin in 50 ml wasserfreiem Benzol gibt man tropfenweise eine Lösung von 0,1 Mol 2,2-Diphenylcyclopropancarbonsäurechlorid in 30 ml wasserfreiem Benzol. Wenn die exotherme Reaktion aufhört, rührt man zwei Stunden bei Raumtemperatur. Man nimmt in 300 ml Wasser auf, extrahiert mit Äther, trocknet über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab.

Auf die in den vorstehenden Beispielen beschriebene Weise wurde weitere Verbindungen der Formel (I) hergestellt, die in der folgenden Tabelle 1 zusammengestellt sind.

Tabelle	1	R	,Ri N \ Ri	η	Arbeits weise nach Beispiel	Aus beute	Hydrochlorid	Lösungs mittel f. Kristallisation	Schmelz punkt C	Analyse N
Formel I Beispiel Nr.	Il	Piperidino	0	1 2 3	78 77 79	Hydrochlorid	Isopropanol	178-180	her. 3.63 gef. 3.67
3	Il	3'-Methyl- piperidino	0	3	65		Isopro \|>anol	19U	her. 3.50 «cf. 3.44
4

Fortsetzung	R	N ' \	0	Arbeits weise nach Beispiel	Aus beule	Hydrochloric	Lösungs mittel Γ. Kristallisation	Schmelz punkt C	Analyse N
Formel I Beispiel Nr.	H	4'-Methyl- piperidino	0	3	77	Hydrochlorid	lsopropanol	192	ber. 3,50 get: 3,55
5	H	2'6'-Di- methyl- piperidino	0	3	45	Maleal	lsopropanol	184	ber. 3,38 ger. 3,20
6	p-CH-,	Piperidino	0	3	63	Oxalat	Äthylacetat	131	ber. 2,83 ger. 2,80
7	P-CH,	Piperidino	1	3	76	Citrat	Methanol	173	ber. 2,80 gel". 2,69
S	Il	Piperidino		2 3	69 75		lsopropanol	105-110*)	ber. 2,39 gef. 2,34
9

*> Schniil/i /u einer plastenlbrmigen Masse.

Die pharmakologischen Eigenschaften der 2,2-Diphenylcyclopropancarbonsäureester und ihrer isäureadditionssalze werden durch die Ergebnisse der nachstehend beschriebenen Versuche veranschaulicht. Diese Versuche wurden an Ratten und SPF-Mäusen, Meerschweinchen und Katzen durchgeführt.

Die Testverbindungen werden für die orale und intraperitoneale Verabreichung in 0,9%iger Natriumchloridlösung gelöst. Für die intravenöse Injektion werden sie im Produkt der Handelsbezeichnung »Tween 80« suspendiert, da sie darin unlöslich sind, oder in Polyäthylenglykol 300 gelöst. Die folgenden Mengen werden verabreicht:

Ratten

Mäuse

Meerschweinchen

Katzen

1 ml/kg
0,5 ml/20 g
1 ml/kg
1 ml/kg

1. Akute Toxizität

Die akute Toxizität wird an Gruppen von je zwei Ratten ermittelt. Die verabreichten Dosen steigern sich von 4 bis 512 mg/kg in geometrische'· Abstufung im Verhältnis von 2. In der nachstehenden Tabelle II sind für die intraperitoneale Verabreichung in mg/kg die Letaldosen 0 und 100 zwei Tage nach der Behandlung angegeben.

Tabelle II	DU	DL₁₁₁₀
Verbindung von Beispiel Nr.	64 64 64	128 256 256
1, 2 und 3 4

Verbindung '
Beispiel Nr.

Dl.,,

32
256
128

DL₁₁

128
512
512
256

2. Hustenstillende Wirkung
a) Domenjoz-Methode

Katzen werden durch intraperitoneale Injektion von 30 mg/kg Natriummebubarbital anästhesiert. Der Blutdruck wird an der Femoralarterie mit einem Meßgerät Statham P 23 Db gemessen. Dann wird ein Luftröhrenschnitt vorgenommen. Eine Y-förmige Kanüle ermöglicht die Abteilung eines Teils der ausgeatmeten Luft zu einem Meßgerät Statham PM 6. Der Herzrhythmus wird durch Integration der QRS-Komplexe des EKG gemessen. Alle diese Messungen werden verstärkt und auf einem Beckman-Dynographen registriert. Die beiden oberen Laryngealnerven werden sehr vorsichtig auseinandergeschnitten und 10 Sekunden mit Stromstößen aus einem Hugo Sachs-Stimulator (I) gereizt: Spannung 3 V; Dauer 50 mSek.; Frequenz 50 Hz. Die Verbindungen (4 mg/kg) werden durch die Femoralvene injiziert. Die erste Reizung erfolgt 5 Minuten nach der Verabreichung des Produkts und dann alle 5 Minuten bis zur Rückkehr der Reaktion zur ursprünglichen Amplitude. Jeder Nerv wird abwechselnd gereizt (links: 5, 15, 25 Minuten usw.; rechts: 10, 30, 40 Minuten usw. nach der Behandlung).

Es wird immer nachgeprüft, daß die intravenöse Verabreichung von 1 bis 2 mg/kg Codeinphosphat die Reaktion auf die Reizung reversibel hemmt.

Die in dieser Weise vermittelte Wirkung der Verbindungen ist nachstehend inTabelle 111 angegeben.

O unwirksam

+ deutliches Nachlassen des Hustens + + Unterdrückung des Hustens für 5 bis 15 Minuten + + +Unterdrückung des Hustens für mehr als 15 Minuten

Tabelle V Tabelle III

Verbindungen von
Beispiel Nr.

Bewertung

1,2 und 3

Analgetische Wirkung

Gruppen von je 6 Mäusen, die ein Gewicht von 19 bis 21 g haben, erhalten die Testverbindung oral. Eine Stunde später werden 0,20 ml einer 0,02%igen Lösung von Phenylbenzochinon in wäßrigem Alkohol intraperitoneal injiziert (Phenylbenzochinon 20 mg, 96%iger Alkohol 5 ml, Wasser zur Auffüllung auf 100 ml). Ermittelt wird die Zahl der Reaktionen (Recken des Körpers) von der fünften bis zur zehnten Minute nach der Injektion des Phenylbenzochinons. Die prozentuale Hemmung, bezogen auf die Kontrolltiere, ist nachstehend in Tabelle IV genannt.

Tabelle IV	Dosis, mg/kg Ib 32	Ö4	128
Verbindung von Beispiel Nr.	10 -	31
1, 2 und 3	21 -	46	—
4	22 -	38	—
5	45 -	36	—
6	35	38
7	40 -	28	—
8	43 -	55
9

4. Lokalanasthetische Wirkung

Sie wird ermittelt nach der Methode von Bülbring und Wajda. Der Rücken von männlichen Meerschweinchen mit einem Gewicht von 350 bis 450 g wird mit einer elektrischen Haarschneidemaschine geschoren. In die Haut werden 0,1 ml der Lösung der Testverbindungen injiziert Hierbei werden nur Verbindungen geprüft, die in Natriumchloridlösung löslich sind und einen pH-Wert von 6 bis 7 ermöglichen. Vier Stellen im Abstand von 2 cm werden auf dem Fell markiert. In zwei Stellen wird die Verbindung und in zwei Stellen das Lösungsmittel injiziert. Der Hautreflex wird durch Reizung in regelmäßigen Abständen ermittelt. Die prozentuale Hemmung im Vergleich zu den Kontrolltieren ist nachstehend in Tabelle V angegeben. Verbindung von
Beispiel Nr.

1,2 und 3

Konzentralion. %o 0.25 0.50

18
49

unlöslich

32 36 49 78 34 0

64 62 81 89 40 46

Vergleichsversuche

Die folgenden Produkte wurden auf ihre hustenstillende Wirkung nach der oben beschriebenen Domenjoz-Methode untersuche:

Verbindung A (nächstkommendste Verbindung d.

Stands d. Technik)

2-Diäthylaminoäthyl-2,2-diphenyIcyclopropan-

carboxylat (s. G. P. Hager und Ch. I. Smith »Basic esters of cyclopropane carboxylic acids«, Journ. of

the Am. Pharm. Ass., Bd. 41, S. 192 - 196 (1952)) Verbindung B (Beispiel 1)

ß-Piperidinoäthylester der 2,2-Diphenylcyclopro-

pancarbonsäure
Verbindung C (Beispiel 4)

3'-Methylpiperidinoäthylester der 2,2-diphenylcy-

clopropancarbonsäure
Verbindung D (Beispiel 6)

2',6'-Dimethylpiperidinoäthylester der 2,2-Diphe-

nylcyclopropancarbonsäure
Verbindung E (Beispiel 7)

/J-Piperidinoäthylester der 2,2-Di(p-methylphe-

nyl)cyclopropancarbonsäure
Verbindung F (Beispiel 9)

Piperidinoäthoxyäthylester der 2,2-Diphenylcyclo-

propancarbonsäure
Eprazinon

3-[4-/?-Äthoxyphenäthyl)l-piperazinyl]-2-methylpropiophenon

Die Verbindungen wurden intravenös appliziert.

Die nachstehende Tabelle A zeigt die Wirkung der geprüften Verbindungen gemäß der folgenden Bewertung:

0 = inaktiv

+ = deutliches Nachlassen des Hustens

+ + = Unterdrückung des Hustens für 5 —15 Minuten

+ + + = Unterdrückung des Hustens für mehr als 15 Minuten

Tabelle A	Injizierte Menge	mg/kg	Bewertung
	4	mg/kg	0
Hustenstillende Wirkung	8	mg/kg	0
Geprüfte Verbindung	4	mg/kg	+ + +
Verbindung A	4		+ +
"⁵ Verbindung A
Verbindung B
Verbindung C

Fortsetzung
Geprüfte Verbindung

Verbindung D
Verbindung E
Verbindung F
Eprazinon

Injizierte Menge Bewertung

4 mg/kg + +

Aus den Ergebnissen geht hervor, daß die Verbindungen B, C, D, E und F gemäß vorliegender Erfindung die Reaktion auf den Reiz in einer Dosis von 4 mg/kg völlig hindern, die im Stand der Technik nächstkommende Verbindung selbst bei der Maximaldosis von 8 mg/kg keine hustenstillende Wirkung hat und das Eprazinon weniger wirksam als die Verbindung B gemäß der Erfindung ist und eine Wirksamkeit in der gleichen Größenordnung wie die Verbindungen C-F gemäß der Erfindung aufweist.

Toxizität des Eprazinone:

DL50 intravenös bei der Maus = 38 mg/kg.

10

führt, die an chronischer Bronchitis litten. Es wurde nicht nur die Unterdrückung des Hustens sondern auch eine Erleichterung' der Expektoration, d.h. eine Verringerung der Expektoration und erhöhtes Wohlbefinden, beobachtet.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung können oral in einer Dosis von 50 bis 600 mg/Tag verabreicht werden.

Zusammensetzung für Kapseln

Kapseln mit 50 mg der Verbindung von Beispiel 1, zu verabreichen in einer Menge von 1 bis 6 pro Tag.

Zusammensetzung eines Sirups:
Verbindung von Beispiel
Aromatisierter Sirup

Zu verabreichen in einer Dosis 300 mg/Tag mit 1 bis 3 Einnahmen.

Zusammensetzung für Suppositorien: Verbindung von Beispiel 1
Kakaobutter

100 mg 100 mf

von 100 bis

100 mg ad 2 g

Mit der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindung 2^r> Zu verabreichen in einer Menge von 1 bis 3 wurden ferner klinische Versuche an Patienten durchge- Suppositorien pro Tag.

Claims

Patentansprüche: 1.
2,2-Diphenyl-cycIopropancarbonsäureesterderivate der allgemeinen Formel

CH-COOCH₂-CH₂(O-CH₂-CHJ_n-N

CH₂ R₂

in der R ein Wasserstoffatom oder der Methylrest ist, π für 0 oder 1 steht und Ri und R₂ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, die Piperidinogruppe oder eine mn einem oder zwei >r> Methylresten substituierte Piperidinogruppe bilden, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
2. /3-Piperidinoäthylester der 2,2-Diphenylcyclo-

propancarbonsäure und seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 2,2-Diphenylcyclopropancarbonsäurederivate der allgemeinen Formel