DE2164988A1 - Neue Ester der Diaryl-2,2-cyclopropancarbonsäure - Google Patents

Neue Ester der Diaryl-2,2-cyclopropancarbonsäure

Info

Publication number
DE2164988A1
DE2164988A1 DE19712164988 DE2164988A DE2164988A1 DE 2164988 A1 DE2164988 A1 DE 2164988A1 DE 19712164988 DE19712164988 DE 19712164988 DE 2164988 A DE2164988 A DE 2164988A DE 2164988 A1 DE2164988 A1 DE 2164988A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
cyclopropanecarboxylic acid
addition salts
formula
group
diaryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19712164988
Other languages
English (en)
Other versions
DE2164988B2 (de
DE2164988C3 (de
Inventor
Jean-Claude Bourg-la-Reine Cognacq (Frankreich)
Original Assignee
Hexachimie S.A., Rueil-Malmaison (Frankreich)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hexachimie S.A., Rueil-Malmaison (Frankreich) filed Critical Hexachimie S.A., Rueil-Malmaison (Frankreich)
Publication of DE2164988A1 publication Critical patent/DE2164988A1/de
Publication of DE2164988B2 publication Critical patent/DE2164988B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2164988C3 publication Critical patent/DE2164988C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft neue Ester von Diaryl-2,2-cyclo-
propancarbonsäuren der Formel R
COuCH0-CH0(O-CH0-CH0) N^ ' \ (D
in der R ein Wasaerstoffatbrn oder Halogenatom oder ein niederer Alkylrest oder niederer Alkoxyrest ist, η für 0 oder 1 steht, R, und R„ für sich allein Alkylreste, · vorzugsweise niedere Alkylreste sind oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen stickstoffhaltigen fünf- bis siehengliedrigen Heterozyklus mit fünf bis sieben Gliedern bilden, der .ein anderes Heteroatom als Stickstoff enthalten kann, mit der Maßgabe, daß in .Fällen, in denen r· den Wert 0 hat, R-, und Rp kein Äthylrest sind.
Vorzugsweise bilden R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen fünf- bis slebengliedrigen Heterozyklus, nämlich eine Pyrrolidingruppe, Piperidingruppe, eine mit niederen Alkylresten einfach oder mehr-
209830/1175
- ti —
fach substituierte Piperidingruppe, eine Morpholingruppe, Perhydroazepingruppe, Piper&zingruppe oder eine N-Alkylpiperazingruppe, die einen niederen Alkylrest enthält. Der Ausdruck "niederer Alkylrest" bezeichnet einen Alkylrest mit nicht mehr als 4 C"-Atomen.
Die Erfindung umfaßt ferner die ungiftigen Säureadditionssalze der vorstehend genannten Ester.
Die Erfindung ist außerdem auf die Herstellung der vorstehend genannten Verbindungen naeh einem Verfahren gerichtet, bei dem man ein Metallsalz, vorteilhaft ein Natriumoder Kaliumsalz einer Diaryl-2,2-cyclopropancarbonsäure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
X-CH2CH2(OCH2CH2)-N
in der X ein Chloratom, Bromatom oder Jodatom ist und R , R2 und η die oben genannten Bedeutungen haben, umsetzt. Die Reaktion wird in Gegenwart eines Alkohols als Lösungsmittel, vorzugsweise in Äthanol oder Isopropanol, bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt.
Bei einer Variante dieses Verfahrens wird das Chlorid einer Diaryl-2,2-cyclopropancarbonsäure mit einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel
HO-CH-CH-(OCfUCiU)- N^ ι (III)
in der R,, Rp und η die oben genannten Bedeutungen haben, umgesetzt.
209830/1176
Die Reaktion kann in einem organischen Lösungsmittel, z.B. einem Äther, in Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid und N-Methyl-2-pyrrolidon, durchgeführt werden. Der Aminoalkohol (ill) kann vorher in sein Metallderivat, vorteilhaft sein Natrium- oder Kaliumderivat, umgewandelt werden. Wenn diese Umwandlung nicht vorgenommen wird, wird die Reaktion in Gegenwart eines tertiären Amins, z.B. Triethylamin, durchgeführt.
Beispiel 1
ß-Piperidinäthylester der Diphenyl-2J2-cyclopropancarbon-
säure
(Formel I, in der R ■--- H, η = 0, N
Zu einem Gemisch von 0,1 Mol Diphenyl-2,2-cyclopropancarbonsäure und 0,11 Mol Piperidin-ß-chloräthanhydrochlorid gibt man 100 ml Isopropancl und 0,21 Mol pulverförmiges Natriumhydroxyd. Man erhitzt 8 Stv den am Rückflußkühler, nimmt in 500 ml Wasser auf, extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherphase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft den Äther unter vermindertem Druck ab.
Herstellung des Hydroohlorids
Zu einer Lösung, der rohen Base in 100 ml Äther gibt man tropfenweise unter Rühren ätherische Salzsäure bis zu einem' PjT-Wert von 1. Man verreibt, wobei das Produkt kristallisiert. Man filtriert, wäscht mit Äther, trocknet und kristallisiert aus Isopropanol um.
Hydrochlorid (Isopropanol): scharfer Schmelzpunkt I78 bis
18O°C, Ausbeute 78 % El emen tar analyse Cp-Ji^gClNHOp:
berechnet 5,6j $ N, gefunden 5,67 % N.
BAD ORIGINAL
2 0 9 8 3 0/1175
Beispiel 2
2-(2'-Pyrrolidinoäthoxy)-äthylester der Piphenyl-2,2 cyclopropancarbonsäure
(Formel I, in der R = Hf η = 1, N = N
Zu 0,1 Mol Natriumhydrid in 20 ml wasserfreiem Toluol gibt man tropfenweise eine Lesung von 0,1 Mol 2-(2'Pyrrolidinoäthoxy )-äthanol in 30 ml wasserfreiem Toluol. Nach Aufhören der Wärmeentwicklung rührt man 1 Stunde bei Raumtemperatur. Anschließend gibt man tropfenweise eine Lösung von 0,1 Mol 2,2-Diphenylcyclopropancarbonsäurechlorid in 30 ml v/asserfreiem Toluol zu. Nach dem Aufhören der exothermen Reaktion rührt man 2 Stunden bei Raumtemperatur. Man nimmt in 300 ml Wasser auf, extrahiert mit Äther, trocknet über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab.
Herstellung des Cltrats
Zu 0,1 Mol Zitronensäure in 8o ml Isopropanol gibt man tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 0,1 Mol der rohen Base in 250 ml Äther. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur und verreibt. Das Produkt kristallisiert. Man filtriert, wäscht mit Äther, trocknet und kristallisiert aus Isopropanol um. Das Produkt schmilzt .unter Erweichen bei 102 bis 1080C. Ausbeute 70 %.
Elementar analyse C~QH „NO,,,: berechnet 2,45 % N, gefunden 2,48 % N.
ORIGJNAL
209830/1175
Beispiel 3
ß-Morpholinoäthylester der Diphenyl-2,2-cyclopropancarbon-
säure
(Formel I, in der R =-H, η = 0 - N 0 )
R2
Zu einem Gemisch von 0,1 Mol ß-Morpholinoäthanol und 0,1 Mol Triäthylamin in 50 ml wasserfreiem Benzol gibt man tropfenweise eine Lösung von 0,1 Mol Diphenyl-2,2-cyclopropancarbonsäurechlorid in 30 ml wasserfreiem Benzol. Wenn die exotherme Reaktion aufhört, rührt man zwei Stunden bei Raumtemperatur. Man nimmt in 300 ml Wasser auf, extrahiert mit Äther, trocknet über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab.
Herstellung des HydroChlorids
Zu einer Lösung der rohen Base in 100 ml Äther gibt man tropfenweise unter Rühren ätherische Salzsäure bis zu einem PH-Wert von 1. Man verreibt, wobei das Produkt kristallisiert. Man filtriert, wäscht mit Äther und kristallisiert aus Isopropanol um.
Hydrochlorid (Isopropanol): Schmelzpunkt 150 bis 152°C,
Ausbeute 7& %
Elementaranalyse COpHo^ClN0,: berechnt 3,61-,N, gefunden 3,62 % N.
Auf die in den vorstehenden Beispielen beschriebene Weise wurden weitere Verbindungen der Formel (I) hergestellt, die in der folgenden Tabelle I zusammengestellt sind.
209830/1178
Tabelle
Formel I
Beispiel
Nr.		 R Dirnethyl-
amino		 η Arbeits
weise
nach
Beispiel		 Aus
beute		 Lösungs- Schmelz
mittel punkt,
f.Kristal- 0C
lisation		 135 Analyse
N, % 		4,05
4,02
4 H Pyrrolidino O 1
2
3		 60
74
72		 Hydro- Isopropanol
chlorid		 164-165 ber.
gef.		 3,77
3,76
5 H Piperidino O 1
2
3		 63
70
78		 Hydro- Isopropanol
chlorid		 178-180 ber.
gef.		 3,63
3,67
κ»
O
IO
CD		 6 H Perhydroaze-
pino		 O 1
2		 78
77
79		 Hydro- Isopropanol
chlorid		 200-202 ber.
gef.		 3,50
3,49
30/1 7 H Morpholino - O 1
2
3		 59
63
75		 Hydro- Äthanol
chlorid		 I5O-I52 ber.
gef. ,		 3,61
3,62
175 8 H N-Methylpi-
perazino		 O 1
2
3		 62 .
74
76		 Hydro- Methyläthyl
chlorid keton		 202 ber.
gef.		 6,39
6,36
9 H 3'-Methy1-
piperidino		 O 1
2 .
3		 57
76
74		 Dihydro- Äthanol
chlorid		 190 ■ ber.
gef.		 3,50
3,49
10 H 4'-Methy1-
piperidino		 O 5 65 Hydro- Isopropanol
chlorid		 192 ■ ber.
gef.		 3,50
3,55
11 H 2f,6'-Dime-
thylpiperi-
dino		 O 3 77 Hydro- Isopropanol
chlorid		 184 ber.
gef.		 3,38
3,20
12 H O 3 45 Hydro- Isopropanol
chlorid		 ber.
gef.,
CD OO OO
Tabelle
(Fortsetzung)
Formel I Eeispiel Nr.
Arbeitsweise nach Beispiel
Ausbeute
Losungsmittel Schmelz- Analyse f. Kristall!.- punkt N, % sation o„
13 P-CH3 Pyrrolidino 0 3 53 Maleat Isopropanol
Äthylacetat		 162 ber. 2,92
gef. 2,89
14 P-CH5 Piperidino 0 ? 63 Maleat Äthylacetat 131 'ber. 2,83
gef. 2,80
15 p-Cl Piperidino 0 69 Hydro-
chlorid		 Isopropanol 163 ber. 3,08
gef. 3,20
16 P-CH5 Piperidino 0 .76 Oxalat Methanol 173 ber. 2,80
gef. 2,69
17 H Pyrrolidino 1 ' 2
3		 70
72		 Citrat
Oxalat		 Isoproanol 3
Isopropanol		 L02-108+
134		 ) ber. 2,45
gef, 2,48
ber,, 2,98
gef. 2,87
18 H Piperidino 1 2
3		 69
75		 Citrat Isopropanol 3 LO5-IlO+ * ber. 2,39
gef. 2,34
19 H Perhydroaze-
pino		 1 2
3		 71
72		 Hydro-
ehlorid		 Äthylacetat 119 ber. 3,15
gef. ?,15
20 H N-Methylpipe-
razlno		 1 2
3		 COVD
VO C- 		Dlhydro-
chlorid		 Isopropanol 170 ber. 5,82
schmilzt zu einer plastenförmlgen Masse .
Die pharmakologischen Eigenschaften der Diaryl-2,2-eyclopropancarbonsäureester und ihre ungiftigen Säureadditionssalze werden durch die Ergebnisse der nachstehend beschriebenen Versuche veranschaulicht. Diese Versuche wurden an Ratten und SPF-Mäusen, Meerschweinchen und Katzen durchgeführt.
Die Testverbindungen werden für die orale und intraperitoneale Verabreichung in 0,9 #iger Natriumchloridlösung gelöst. Für die intravenöse Injektion werden sie im Produkt der Handelsbezeichnung "Tween 80" suspendiert, da sie darin unlöslich sind, oder in Polyäthylenglykol 300 gelöst. Die folgenden Mengen werden verabreicht:
Ratten 1 ml/kg
Mäuse 0,5 ml/20 g
Meerschweinchen 1 ml/kg
Katzen 1 ml/kg
1.) Akute Toxizität
Die akute Toxizität wird an Gruppen von je zwei Ratten ermittelt. Die verabreichten Dosen steigern sich von 2I bis 512 mg/kg in geometrischer Abstufung im Verhältnis von 2. In der nachstehenden Tabelle II sind für die intraperitoneale Verabreichung in mg/kg die Letaldcsen 0 und 100 zwei Tage nach der Behandlung angegeben.
209830/1175
Tabelle II DL0 DL100
Verbindung von Beispiel Nr. 64 128
1 und 6 32 128
2 und 17 128 256
3 und 8 128 256
4 128 256
5 64 128
7 64 128
9 64 256
IO 64 256
11 32 128
12 128 256 '
13 256 512
14 128 256
15 128 512
16 64 256
18. 64 128
19 64 128
20
2.) Hustenstillende Wirkung
a) Domenjoz-Methode
Katzen v/erden durch intraperitoneale Injektion von 30 mg/kg lh>.ti'iummebubarbital anästhesiert. Der Blutdruck wird an der Pemoralarterie mit einem Meßgerät Statham P 23 Db gemessen. Darm wird ein Luftröhrenschnitt vorgenommen. Eine Y-förmige Kanüle ermöglicht die Abteilung eines Teils der ausgeatmeten Luft, zxi einetn Meßgerät Statham PM 6. Der Herzrhythmus vri rd durch Integration der QPiS-Komplexe des EKG gemessen. Alle dio;;e Messungen werden verstärkt und auf einem Beckman-Dyno^rsrhen registriert. Die bsi den" oberen Laryngealnerven v/erden ^--'W vorsichtig auseinander geschnitten und 10 Sekunden r.rit ' li'omütößan aus einem Hugo ».:-.eh ;~Scimulator (i) -^iΓ-.*\ΐΧ· .'-jpanuunc 3 V; Dauer 50 mSek.; frequenz 50 Hz. Die
209830/ 1 1 7S BAD ORIGINAL
- ίο -
Verbindungen werden durch die Fernoralvene injiziert. Die erste Reizung erfolgt 5 Minuten nach der Verabreichung dec Produkts und dann alle 5 Minuten bis zur Rückkehr der Reaktion zur ursprünglichen Amplitude. Jeder Nerv wird abwechselnd gereizt (links: ·$, 15* 25 Minuten usw.j rechts: 10, 30, 40 Minuten usw. nach der Behandlung).
Es wird immer nachgeprüft, daß die intravenöse Vera.brei- chung von 1 bis 2 mg/kg Codeinphosphat die Reaktion auf die Reizung reversibel hemmt.
Die in dieser Weise vermittelte Wirkung der Verbindungen ist nachstehend in Tabelle III angegeben.
0 unwirksam
+ deutliches Nachlassen des Hustens
++ Unterdrückung des Hustens für 5 bis 15
Minuten
+++ Unterdrückung des Hustens für mehr als
15 Minuten
209830/1175
- li -
Tabelle III Verbindung von Beispiel Nr. Bewertung
1 und 6
2 und 17 5 und 8 4
IO 11 12
14 15 16 18 19 20
3.) Analgetische Wirkung
Gruppen von je 6 Mäusen, die ein Gewicht von 19 bis 21 g haben, erhalten die Testverbindung oral. Eine Stunde später werden 0,20 ml einer 0,02 $igen Lösung von Phenylbenzochinon in wäßrigem Alkohol intraperitoneal injiziert (Phenylbenzochinon 20 mg, 96 #iger Alkohol 5 ml, V/asser· zur Auffüllung auf 100 ml). Ermittelt wird die Zahl der Reaktionen (Recken des Körpers) von der fünften bis zur zehnten Minute nach der Injektion des Phenylbenzochinons. Die prozentuale Hemmung, bezogen auf die Kontrolltiere, ist nach-' stehend in Tabelle IV genannt.
BAD ORIGINAL
209830/117S
Tabelle IV
Verbindung von Beispiel Nr. 16 Dosis, mg/kg 64 128
10 32 31
1 und 6 57 63 —
2 und 17 - 38 - 41
3 und 8 23 37 17 _
4 - - - 19
5 25 0 25 —
7 14 - 19 —
9 21 - 46
10 22 - 38
11 45 — 36
12 24 - 24
15 35 _ 38
14 29 — . 29 —
15 40 - 28 _
16 43 55
18 3 - 26
19 •26 — 38 -
20 Wirkung -
4.) Lokalanästhetische
Sie wird ermittelt nach der Methode von Bülbring und Wajda. Der Rücken von männlichen Meerschweinchen mit einem Gewicht von 350 bis 450.g wird mit einer elektrischen Haarschneidemaschine geschoren. In die Haut werden 0,1 ml der Lösung der Testverbindungen injiziert. Hierbei werden nur Verbindungen geprüft, die in Natriumchloridlösung löslich sind und einen p^-Wert von 6 bis 7 ermöglichen. Vier Stellen im Abstand von 2 cm werden auf dem Pell markiert. In zwei Stellen wird die Verbindung und in zwei Stellen das Lösungsmittel injiziert. Der Hautreflex wird durch Reizung in regelmäßigen Abständen ermittelt. Die prozentuale Hemmung
209830/1175 BAD 0RiGi-ML
im Vergleich zu den Kontrolltieren ist nachstehend in Tabelle V angegeben.
.. Tabelle V
Verbindung von Beispiel Nr. Konzentration, 0,50 - %o 1 - 0
0,25 32 - 64
1 und 6 14 0 0 19
2 und 17 - 0 26
3 und 8 - 87 97
4 68 81 97
5 84 - -
7 unlöslich 0 35
9 - 36 62
IO - 49 81
11 18 78 89
12 49 31 32
13 - 34 40
14 - 2.6 38
15 - 0 ' 46
16 - -
18 unlöslich
19 . unlöslich -
20 _
Mit der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindung wurden ferner klinische Versuche an Patienten durchgeführt, die an chronischer Bronchitis litten. Es wurde nicht nur die Unterdrückung des Hustens sondern auch eine Erleichterung der Expektoration, d.h. eine Verringerung der Expektoration und erhöhtes Wohlbefinden, beobachtet.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung können oral in einer Dosis von 50 bis 600 mg/Tag verabreicht werden.
BAD ORIGINAL
209830/1175
Zusammensetzung für Kapseln: Kapseln mit 50 mg der Verbindung von Beispiel 1, zu verabreichen in einer Menge von 1 bis 6 pro Tag.
Zusammensetzung eines Sirups:
Verbindung von Beispiel 1 100 mg aromatisierter Sirup 100 ml
Zu verabreichen in einer Dosis von 100 bis 300 mg/Tag mit
bis 3 Einnahmen.
Zusammensetzung für Suppositorien:
Verbindung von Beispiel 1 100 rag Kakaobutter ad 2 g
Zu verabreichen in einer Menge von 1 bis 3 Supposirorien pro Tag.
BAD ORIGINAL
209830/1175

Claims (1)

  1. - 15 Patentansprüche
    C CH COOCH0-Ch0(O-CH0-CIL) NT \ (l)
    in der R ein Wasserstoffatom, Halogenatom, ein niederer Alkylrest oder niederer Alkoxyrest ist, η für 0 oder 1 steht und R, und R2 gesondert für Alkylreste, vorzugsweise niedere Alkylreste, stehen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen fünf- bis siebengliedrigen stickstoffhaltigen Heterocyclus stehen, der ein anderes Heteroatom als Stickstoff enthalten kann, mit der Maßgabe, daß in Fällen, in denen η den Wert 0 hat, R, und Rp keine Äthylreste sind, wobei der Ausdruck "niederer Alkylrest" einen Rest mit nicht mehr als 4 C-Atomen bezeichnet, sowie die ungiftigen Säureadditionssalze dieser Ester.
    2.) Diaryl-2,2-cyclopropancarbonsäureester nach Anspruch 1 mit der Formel (I), in der R, und Rp mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen der folgenden Heterocyclen bilden: eine Pyrrolidingruppe, Piperidingruppe, eine mit niederen Alkylresten einfach oder mehrfach substituierte Piperidingruppe, eine Morpholingruppe, Perhydroazepingruppe, Piperazingruppe und eine N-Alkylpiperazingruppe mit einem niederen Alkylrest.
    3.) ß-Piperidinäthylester der Diphenyl-2,2-cyclopropancarbonsäure und seine ungiftigen Säureadditionssalze.
    BAD ORiGSNAL
    209830/1 175
    4.) ß-Pyrrolidinäthylester der Diphenyl-2,2-cyclopropancarbonsäure und seine ungiftigen Säureadditionssalze.
    5.) ß-Perhydroazepinäthylester der Diphenyl-2,2-cyclopropancarbonsäure und seine ungiftigen Säureadditionssalze.
    6.) ß-(V-Methylpiperidin)äthylester der Diphenyl-2,2-cyclopropancarbonsäure und seine ungiftigen Säureadditionssalze,
    7.) ß-(2l,6'-Dimethylpiperidin)äthylester der Diphenyl-2,2-cycldpropancarbonsäure und seine ungiftigen Säureadditionssalze.
    8.) ß-Pyrrolidenäthylester der Di-(p-methylphenyl)~2,2-cyclopropancarbonsäure und seine ungiftigen Säureadditionssalze«
    9·) ß-Piperidinäthylester der Di-(p~methylphenyl)-2,2-cyclopropancarbonsäure und seine ungiftigen Säureadditionssalze.
    10.) 2-(2'-Piperidinäthoxy)-äthylester der Di(p-methylphenyl)-2,2-cyclopropancarbonsäuren und seine ungiftigen Säureadditionssalze.
    11.) Pharmazeutische Zubereitungen, die insbesondere wertvoll als hustenstillende Mittel sind, enthaltend als Wirkstoff einen Diaryl-2,2-cyclopropancarbonsäureester nach Anspruch 1 bis 10 in Verbindung mit einem ungiftigen, pharmazeutisch unbedenklichen Träger.
    12.) Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 11, enthaltend als Wirkstoff den ß-Piperidinäthylester der Diphenyl-2,2-cyclopropancarbonsäure.
    2 09830/1175
    15.) Verfahren zur Herstellung von Diaryl-^^-cyclopropancarbonsäureestern nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man Diaryl-2,2-cyclopropancarbonsäurederivate der Formel
    CH COY
    in der R die oben genannte Bedeutung hat und Y ein Halogenatom oder eine Gruppe der Formel -OM ist, in der M ein Metallkation ist, mit'einer Verbindung der Formel
    umsetzt, in der Z ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe ist und n, R1 und Rp die oben genannten Bedeutungen haben.
    14.) Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß
    man ein Metallsalz einer Diaryl-2,2-cyclopropancarbonsäure ■ der Formel
    1^y
    CH — COOM
    in der M ein Alkalimetallkation ist und R die oben genannte Bedeutung hat,mit einer Verbindung der Formel
    209830/1175
    Ri\
    X - CH2CH2-(OCH2CH2)Jj JK^ ; · (IT)
    R-Κ2
    in der X ein Halogenatom, z.B. ein Chloratom, Bromatom oder Jodatom ist und n, R, und R? die oben genannten Bedeutungen haben, in Gegenwart eines Alkohols als Lösungsmittel, vorzugsweise in Äthanol oder Isopropanol, bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels umsetzt.
    15.) Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß P man das Chlorid einer Diaryl-2,2-cyclopropanoarbonsäure der Formel
    CH COCl
    in der R die oben genannte Bedeutung hat, mit einem Aminoalkohol der Formel
    HO - CH2CH2-(OCH2CH2)--N^ ,' " (ΠΙ)
    in der n, R, und Rp die oben genannten Bedeutungen haben, in Gegenwart eines Alkalimetallhydrids oder eines tertiären Amins, z.B. Triäthylamin, in einem organischen Lösungsmittel umsetzt.
    209830/117«
DE2164988A 1970-12-31 1971-12-28 2,2-Diphenylcyclopropancarbonsäureesterderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel Expired DE2164988C3 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB6202470A GB1363640A (en) 1970-12-31 1970-12-31 Esters of 2,2-diphenyl - cyclopropane - carboxylic acids

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2164988A1 true DE2164988A1 (de) 1972-07-20
DE2164988B2 DE2164988B2 (de) 1981-03-12
DE2164988C3 DE2164988C3 (de) 1982-01-14

Family

ID=10487788

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2164988A Expired DE2164988C3 (de) 1970-12-31 1971-12-28 2,2-Diphenylcyclopropancarbonsäureesterderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

Country Status (15)

Country Link
US (1) US3846436A (de)
JP (1) JPS541700B1 (de)
AT (1) AT315141B (de)
AU (1) AU3741071A (de)
BE (1) BE777347A (de)
CH (1) CH537362A (de)
DE (1) DE2164988C3 (de)
DK (1) DK134155B (de)
ES (1) ES398495A1 (de)
FR (1) FR2120035B1 (de)
GB (1) GB1363640A (de)
NL (1) NL177491C (de)
NO (1) NO135982C (de)
SE (1) SE380793B (de)
ZA (1) ZA718629B (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2513865A1 (de) * 1974-03-29 1975-10-02 Dainippon Pharmaceutical Co 1,2-diphenylaethanolamin-derivate

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3735712A1 (de) * 1987-10-22 1989-05-03 Robert Wolff Schraubstock

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1313850A (fr) * 1961-11-09 1963-01-04 Rolland Lab A Nouveau procédé pour la préparation d'aminoesters dérivés de l'acide propionique
US3317526A (en) * 1964-07-16 1967-05-02 Astra Ab Omega-tertiaryamino butynol-1-phenylcycloalkane carboxylates

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NICHTS ERMITTELT *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2513865A1 (de) * 1974-03-29 1975-10-02 Dainippon Pharmaceutical Co 1,2-diphenylaethanolamin-derivate

Also Published As

Publication number Publication date
BE777347A (fr) 1972-04-17
FR2120035B1 (de) 1974-11-15
DE2164988B2 (de) 1981-03-12
JPS541700B1 (de) 1979-01-27
US3846436A (en) 1974-11-05
AU3741071A (en) 1973-06-28
NL177491C (nl) 1985-10-01
ES398495A1 (es) 1974-08-01
SE380793B (sv) 1975-11-17
DK134155C (de) 1977-02-21
ZA718629B (en) 1972-10-25
AU465421B2 (de) 1975-09-25
CH537362A (fr) 1973-05-31
NO135982B (de) 1977-03-28
AT315141B (de) 1974-05-10
DK134155B (da) 1976-09-20
DE2164988C3 (de) 1982-01-14
NL7118162A (de) 1972-07-04
GB1363640A (en) 1974-08-14
NO135982C (de) 1977-07-06
FR2120035A1 (de) 1972-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1543715A1 (de) Verfahren zur Herstellung von basischen Derivaten von Phthalanen und Isochromanen
DE1493920B2 (de) Aminoaether und deren pharmakologisch nichtgiftige salze und quaternaere ammoniumverbindungen mit methyljodid sowie verfahren zu deren herstellung
DE3334757A1 (de) Piperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate
DE2426149A1 (de) Fluor-substituierte phenthiazine
DE1593096A1 (de) 2-Alkylidenessigsaeure-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung
DE2164988A1 (de) Neue Ester der Diaryl-2,2-cyclopropancarbonsäure
DE1963317A1 (de) Chemische Verfahren und Produkte
DE2336670A1 (de) Aminoaether von o-thymotinsaeureestern
DE2107871C3 (de)
DE2336671A1 (de) Oxyessigsaeureaether von o-thymotinsaeureestern
DE2038628B2 (de) N,N'-Di(carboxyalkyl)-p-phenylendiamine, deren Salze und Diäthylester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE2520644A1 (de) Neue benzoesaeurederivate
DE1493922A1 (de) Camarinderivate und Verfahren zu deren Herstellung
DE1695785C3 (de) 2-Aminomethyl-beitzofurane, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Präparate
DE2128887A1 (de) Derivate der beta eckige Klammer auf Benzo (b) thienyl 3 eckige Klammer zu propionsäure, deren Herstellung und die selben enthaltende Arzneimittel
DE2423725A1 (de) 5-phenyl-4-oxo-delta hoch 2,alphathiazolidinessigsaeureester
DE1493928C (de) Basisch substituierte ß Tetrahydro furyl propionitnle und deren pharma kologisch nicht giftige Salze sowie Verfahren zu deren Herstellung
AT338781B (de) Verfahren zur herstellung neuer 1,3-benzodioxol-derivate und ihrer salze
DE2458374A1 (de) Neuartige 1,3-benzodioxol-abkoemmlinge
AT337180B (de) Verfahren zur herstellung neuer 1,3-benzo-dioxol-derivate und ihrer salze
DE2238115C3 (de) 5-Cinnamoyl-benzofuranderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE1545786A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Carbonsaeure-N-methylpiperaziden
DE1111209B (de) Verfahren zur Herstellung eines neuen Phenylalkylolamins mit hustenreizstillenden Eigenschaften
DE1445959C (de) alpha NaphthyK1 )-propionsäurediester von N,N-Bis-(beta-hydroxyäthyl)piperazin, dessen Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1445638C (de) 9 geschweifte Klammer auf gamma eckige Klammer auf N* (beta hydroxyaryl) piperazino eckige Klammer zu propyl geschweifte Klam mer zu 9,10 dihydro 9,10 athano (1,2) anthra zen und seme Salze, Verfahren zu deren Her stellung und pharmazeutisches Mittel

Legal Events

Date Code Title Description
OD Request for examination
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
8339 Ceased/non-payment of the annual fee