DE2648830B2 - 2-Pyrrolidon-5-carbonsäuresalz des Kreatinin!, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltendes pharmazeutisches Mittel - Google Patents
2-Pyrrolidon-5-carbonsäuresalz des Kreatinin!, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltendes pharmazeutisches MittelInfo
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Description
2. Verfahren zur Herstellung des Pyrrolidoncarbonsäuresalzes des Kreatinins nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine wäßrige Lösung von Pyrrolidoncarbonsäure
und der Kreatininbase in der Wärme reagieren läßt und die Lösung dann zur
Trockne einengt
3. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es das Pyrrolidoncarbonsäuresalz des
Kreatinins gemäß Anspruch 1 in Mischung mit einem herkömmlichen pharmazeutischen Träger
enthält.
Die Erfindung betrifft das 2-Pyrrolidon-5-carbonsäuresalz des Kreatinins, ein Verfahren zu dessen
Herstellung und ein pharmazeutisches Mittel, das diese Verbindung enthält. Es dient zur Behandlung von
Asthenien jeglichen Ursprungs, von Psychasthenie, neurotischen Zuständen und von Gedächtnisstörungen.
Das Pyrrolidoncarbonsäuresalz des Kreatinins, auch als 2-Pyrrolidon-5-carbonsäuresalz des 2-lmino-l-methyl-4-imidazolidinons
zu bezeichnen, besitzt die Summenformel C^HmO4N4 und kann durch folgende
Strukturformel dargestellt werden:
N
H
H
COOH
CH3-N 1
HN
N
H
H
30
4r>
Molekulargewicht:
242,21
242,21
Elementaranalyse:
C = 44,62%
H = 5,82%
O = 26,41%
N = 23,08%
C = 44,62%
H = 5,82%
O = 26,41%
N = 23,08%
Die Verbindung liegt in Form eines amorphen, cremefarbenen bis gelben Pulvers mit charakteristischem
Geruch und bitterem Geschmack vor, der Schmelzpunkt beträgt 1550C.
Die 10%ige wäßrige Lösung ist klar und zeigt einen
pH-Wert zwischen 3,5 und 4,5.
Die Verbindung ist in Wasser sehr leicht, in Alkohol leicht löslich und in einigen organischen Lösungsmitteln,
wie Aceton, Benzol, Chloroform und Äther, unlöslich.
Ihre analytische Zusammensetzung beträgt 53,3% Pyrrolidoncarbonsäure und 4b,7% Kreatinin.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung des 2-Pyrrolidon-5-earbonsäuresalzes des
Kreatinins.
Diese Verbindung wird hergestellt, indem man in an sich bekannter Weise in einer wäßrigen, bevorzugt
äquimolaren Mischung Pyrrolidoncarbonsäure und Kreatininbase in der Wärme umsetzt. Die Reaktion
wird bevorzugt 15 bis 45 Minuten lang durchgeführt. Sie
erfolgt zweckmäßig bei Rückflußtemperatur.
Nach der Umsetzung läßt man die Mischung abkühlen und filtriert ab, dann engt man im Vakuum zur
Trockne ein (bei einer Temperatur von etwa 500C, wobei man das Erhitzen entsprechend der Konzentration
verringert).
Der isolierte Feststoff wird dann verrieben und gewünschtenfalls aus Wasser umkristallisiert.
Dieses Verfahren liefert das rohe Pyrrolidoncarbonsäuresalz von Kreatinin in sehr hoher Ausbeule.
Die Erfindung betrifft auch ein pharmazeutisches Mittel, das das 2-Pyrrolidon-5-carbonsäuresalz von
Kreatinin in Mischung mit einem herkömmlichen pharmazeutischen Träger enthält
Gewisse Pyrrolidoncarbonsäuresalze anderer Basen wurden bereits als phamazeutische Mittel zur Behandlung
von insbesondere Asthenien jeglichen Ursprungs, neurotischen Zuständen und Gedächtnisstörungen vorgeschlagen;
diese Salze waren jedoch, wenn sie eine sehr gute Aktivität aufwiesen, nicht frei von gewissen
Nebenwirkungen, so daß ihre praktische Anwendung beschränkt ist
Es hat sich nun überraschenderweise gezeigt, daß das
Pyrrolidoncarbonsäuresalz des Kreatinins völlig frei ist von den Nachteilen der bekannten Pyrrolidoncarbonsäuresalze
und insbesondere aufgrund seiner sehr geringen Toxizität zur Behandlung von depressiven
Zuständen und Gedächtnisstörungen besonders geeignet ist.
Das erfindungsgemäße Pyrrolidoncarbonsäuresalz des Kreatinins ist insbesondere wegen seiner Erschöpfungszustände
beseitigenden Wirkung sowohl in der Human- als auch in der Tiermedizin von besonderem
Wert.
In Tierversuchen konnten die ausgezeichneten Eigenschaften des Pyrrolidoncarbonsäuresalzes des
Kreatinins nachgewiesen werden; diese beruhen insbesondere auf einer Stimulierung des Nervensystems und
einer gegen Muskelermüdung resistent machenden Wirkung.
Das erfindungsgemäße Pyrrolidoncarbonsäuresalz des Kreatinins hat somit eine allgemeine tonische
Wirkung und besitzt insbesondere durch seine rekonstituierenden Eigenschaften eine rasche und dauerhafte
anti-asthenische Wirkung, erhöht durch seine dynamisierenden Eigenschaften die Widerstandskraft des
Organismus gegen Erschöpfung, gegen Agressionen und gegen Infektionen, verbessert durch seine psychoentgiftenden
Eigenschaften das Gedächtnis und die intellektuelle Leistungsfähigkeit, ohne psychische Erregung
hervorzurufen und erlaubt schließlich aufgrund seiner psycho-energetischen Eigenschaften eine psychische
Besserung, begünstigt den Schlaf und die physische und intellektuelle Leistung durch Einwirkung auf den
cerebralen Stoffwechsel.
Die toxikologischen Untersuchungen, die an männlichen Swiss-Mäusen und Wistar-Ratten durchgeführt
wurden, haben gezeigt, daß das Pyrrolidoncarboxylat des Kreatinins nur eine sehr geringe Toxizität aufweist.
I. Akute Toxizität bei der Maus
1) Bei oraler Verabreichung (Ösophagus-Sonde):
Das Pyrrolidoncarboxylat des Kreatinins wird oral
in einer Menge von 6000 mg/kg in 60%iger Lösung in destilliertem Wasser verabreicht. Sieben Tage
nach der Behandlung stellt man keinerlei toxisches Phänomen und keine Sterblichkeit fest
2) Bei intraperitonealer Verabreichung: >
2) Bei intraperitonealer Verabreichung: >
Das Pyrrolidoncarboxylat des Kreatinins wird in einer Menge von 3000 mg/kg in 30%iger Lösung in
destilliertem Wasser verabreicht Sieben Tage nach der Behandlung wird keinerlei Sterblichkeit festgestellt
ι«
II. Akute Toxizität bei der Ratte
Bei intraperitonealer Verabreichung: Man verabreicht 3000 mg/kg und 5000 mg/kg in 30%iger oder
50%iger Lösung in destilliertem Wasser. Sieben Tage r> nach der Behandlung stellt man folgendes fest:
bei 3000 mg/kg: Null % Sterblichkeit
bei 5000 mg/kg: 40% Sterblichkeit
III. Subakute Toxizität bei dei Maus ,(j
Man verabreicht während 5 aufeinanderfolgender Tage an Mäuse:
1) oral (Ösophagus-Sonde) 2000 mg/kg Pyrrolidoncarbonsäuresalz
des Kreatinins in wäßriger Lösung, wobei pro 20 g Körpergewicht ein Volumen 2'
von 0,2 ml zur Anwendung gelangt
Sieben Tage nach der Behandlung verzeichnet man keinerlei Sterblichkeit und bemerkt auch keine
Erregungszustände.
2) Intravenös 650 mg/kg Pyrrolidoncarbonsäuresalz des Kreatinins in Form von 0,4 ml wäßriger Lösung
pro 20 g Körpergewicht Bei keinem der behandelten Tiere wurde der Tod festgestellt.
Bei den Versuchen hinsichtlich der akuten und r> subakuten Toxizität konnte nachgewiesen werden, daß
im Zentralnervenbereich keine größeren Nebenwirkungen auftraten.
Die erfinJungsgemäßen pharmazeutischen Mittel
enthalten im allgemeinen 0,05 bis 80 Gew.-°/o Pyrroli- 4i>
doncarbonsäuresalz des Kreatinins.
Diese erfindungsgemäßen Mittel können beispielsweise in flüssiger Form vorliegen, wobei die aktive
Verbindung dann in einer Nährflüssigkeit, wie einer aromatisierten wäßrigen Lösung vorliegt, oder sie
liegen in fester Form als Granulate, Pillen, Tabletten. Dragees oder Geleekugeln oder auch in injizierbarer
Form vor.
Die Trägermaterialien, die zur Herstellung der festen, zum Einnehmen bestimmten erfindungsgemäßen Mittel
verwendet werden, sind die herkömmlicherweise bei solchen Mitteln verwendeten; solche Trägermaterialien
sind beispielsweise in der US-PS 28 88 380 beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Mittel erlauben eine Behandlung von Asthenien jeglichen Ursprungs, von neurotischen
Zuständen und Gedächtnisstörungen, wobei man bevorzugt oral ein pharmazeutisches Mittel verabreicht,
das das Pyrrolidoncarbonsäuresalz des Kreatinins in einem geeigneten pharmazeutischen Träger enthält.
Die Behandlungsdauer kann je nach der Art des Falles variieren, beträgt im allgemeinen jedoch zwischen
einer und drei bis vier Wochen mit täglichen Dosen in der Größenordnung von 0,250 g bis 5 g,
bevorzugt jedoch 0,5 bis 2 g, Pyrrolidoncarbonsäuresalz von Kreatinin.
Vorzugsweise verabreicht man die tägliche Dosis in zwei Einzeldosen während der Mahlzeiten, beispielsweise
die eine morgens und die andere mittags.
In den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mitteln kann das Pyrrolidoncarbonsäuresalz von Kreatinin
allein oder in Mischung mit anderen therapeutischen Mitteln vorliegen.
Die Wirksamkeit des Pyrrolidoncarbonsäuresakes
von Kreatinin wurde auch durch klinische Versuche am Menschen nachgewiesen.
Bei diesen klinischen Versuchen konnte die ausgezeichnete
therapeutische Wirkung aes Pyrrolidoncarbonsäuresalzes von Kreatinin bei physischen und
psychischen Asthenien, post-operativer Rekonvaleszenz, Schulversagen und geistiger Überarbeitung
nachgewiesen werden.
Die bei zwei Personen erhaltenen Ergebnisse sind nachstehend zusammengefaßt
1. Beobachtungsperson, männlich, 48 Jahre. Dieser Patient befand sich im Stadium der Rekonvaleszenz
nach einer besonders ernsten Virusinfektion, er zeigte große Müdigkeit, konnte auf nichts seine
Aufmerksamkeit richten und hatte Gedächtnisschwierigkeiten.
Er wurde einer Behandlung mit Pyrrolidoncarbonsäuresalz von Kreatinin in Dosen von 0.250 g
zweimal täglich, was einer Tagesdosis von 0,5 g (in Fruchtsaft verdünntem Pulver) entspricht, behandelt.
Nach 5 Tagen war die Müdigkeit vorbei, er konnte normal lesen und hatte seine Gedächtnisfähigkeiten
wiedergefunden.
2. Beobachtungsperson, männlich, 53 Jahre. Dieser Patient litt an einer reaktiven Depression aufgrund
beruflicher Schwierigkeiten. Er war in einem Zustand der Prostration und tiefer Melancholie und
neigte zur Misanthropie.
Er wurde 8 Tage lang einer Behandlung mit Pyrrolidoncarbonsäuresalz von Kreatinin in einer
Dosis von 1 g pro Tag in zwei Einzeldosen (2ma! 0,5 g), morgens und mittags behandelt.
Nach dieser Behandlung hat der Patient nach und nach seine normalen Fähigkeiten wiedererlangt und seine Schlaflosigkeit war total verschwunden.
Nach dieser Behandlung hat der Patient nach und nach seine normalen Fähigkeiten wiedererlangt und seine Schlaflosigkeit war total verschwunden.
Die nachstehenden Beispiele für die Herstellung des Pyrrolidoncarbonsäuresalzes von Kreatinin und mehrere
Beispiele für dieses enthaltende pharmazeutische Mittel sollen die Erfindung näher veranschaulichen.
Herstellung des
Pyrrolidoncarbonsäuresalzes von Kreatinin
Pyrrolidoncarbonsäuresalzes von Kreatinin
In 6,5 Liter Wasser gibt man 1290 g (10 Mol) Pyrrolidoncarbonsäure und 1131 g (10 Mol) Kreatininbase.
Diese Mischung erhitzt man dann auf etwa 7O0C,
damit sich eine völlige Auflösung der beiden Reaktionskomponenten ergibt.
Dann bringt man die Lösung etwa eine halbe Stunde zum Sieden, läßt dann langsam abkühlen und filtriert ab.
Nach dem Abfiltrieren wird das Wasser bei einer Temperatur von etwa 5O0C zur Trockne eingedampft,
wobei man das Erhitzen entsprechend der fortschreitenden Konzentration verringert, um jegliche Verunreinigung
des Produkts zu verhindern.
Das so erhaltene rohe Produkt wird dann verrieben und gegebenenfalls aus Wasser umkristallisiert, um das
Pyrrolidoncarbonsäuresalz des Kreatinins in gereinigter Form zu erhalten.
Bei diesem Verfahren erhält man 2300 g Pyrrolidoncarbonsäuresalz des Kreatinins, was einer Ausbeute in
der Größenordnung von 95% entspricht.
Der Schmelzpunkt des rohen Produkts beträgt 150 bis
155°C (nach Umkristallisation 154 bis 155°C).
Elementaranalyse:
Berechnet: C 44,62, H 5,82, N 23,08. O 26.41%;
gefunden: C 44,68, H 5,90, N 22,62, O 26,17%.
gefunden: C 44,68, H 5,90, N 22,62, O 26,17%.
Beispiele für pharmazeutische Mittel:
Erfindungsgemäß stellt man einen Sirup her, indem man folgende Bestandteile mischt:
Pyrrolidoncarbonsäuresalz | Beispiel 2 | 15g |
von Kreatinin | Man stellt Tabletten her, indem | 70 ml |
Sirup | Bestandteile mischt: | 4 ml |
Himbeeraroma | Pyrrolidoncarbonsäuresalz | |
mit destilliertem Wasser | von Kreatinin | 100 ml |
auffüllen auf | Honigparfum | |
Karamelparfum | man folgen | |
weißer Kristallzucker | ||
Tragantgummilösung | ||
0,250 g | ||
0,025 g | ||
0,075 g | ||
2,2 g | ||
0,2 g |
Pharmakologische Vergleichsversuche
zwischen dem Pyrrolidoncarbonsäuresalz des
Kreatinins und dem Pyrrolidoncarbonsäuresalz des
N-Dimethyiaminoäthanols
Bei den nachstehend beschriebenen Vergleichsversuchen
wurde die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung mit dem Pyrrolidoncarbonsäuresalz des
N-Dimethylaminoäthanols nach der französischen Patentschrift
6761 M verglichen. Es wurden die beiden folgenden Tests durchgeführt:
a) Sprungtest:
Durch L-Dopa bei der Maus induziertes Springen;
b) Klettertest:
Durch Apomorphin bei der Maus ausgelöstes Klettern.
1. Sprungtest
Männliche Mäuse (NMRI) zu jeweils 19± 1 g wurden in Gruppen zu je 10 Tieren aufgeteilt. Man verabreichte
das jeweils untersuchte Produkt intraperitoneal; hierbei gab man entweder 1000 mg/kg Pyrrolidoncarbonsäuresalz
des Kreatinins oder 850 mg/kg Pyrrolidoncarbonsäuresalz des N-Dimethylaminoäthanols oder (Vergleichsgruppe)
eine physiologische Kochsalzlösung zu jeweils 0,5 ml pro 20 g Körpergewicht
30 Minuten später wurde das L-Dopa in wäßriger Lösung intraperitoneal in einer Dosis von 100 mg/kg
injiziert, wobei ein Volumen von 0,2 ml auf 20 g Körpergewicht zur Anwendung kamen. Diese geringe
Dosis löst nur bei ganz wenigen Tieren der Vergleichsgruppe eine Sprungreaktion aus.
Der eigentliche Test fand 15 bzw. 30 Minuten nach der Injektion des L-Dopa statt: Jede Maus wurde in die
Mitte einer quadratischen Plattform mit 15 cm Kantenlänge gesetzt, die 50 cm oberhalb des Arbeitstischs
angeordnet war. 10 Sekunden lang ließ man jedes Tier
sich frei bewegen. Wenn bei der 10. Sekunde kein Sprung erfolgte, wurde er durch leichten Druck auf die
Hinterpfoten angeregt.
Für jedes Tier wurde aufgezeichnet, ob ein Sprung erfolgte oder ob dieser unterblieb.
·> Die bei diesem Test erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle I zusammengestellt.
2. Klettertest
Männliche Mäuse OF, (IFFA CREDO) zu jeweils ι» 10±l g Gewicht wurden in Gruppen zu je 12 Tieren
aufgeteilt. Sie erhielten intraperitoneal zu jeweils 0,5 ml auf 20 g Körpergewicht entweder 1000 mg/kg Pyrrolidoncarbonsäuresalz
des Kreatinins oder 850 mg/kg Pyrrolidoncarbonsäuresalz des N-Dimethylaminoäthar
> nols oder (Vergleichsgruppe) eine physiologische Kochsalzlösung. Nach 30 Minuten wurden in einem
Volumen von 0,2 ml auf 20 g Körpergewicht 0,3,0,5 bzw. 0,75 mg/kg Apomorphin-Hydrochlorid subkutan verabreicht.
Unmittelbar nach der Injektion des Apomorphins wurden die Tiere einzeln in zylindrische
Gitterkäfige mit 14 cm Höhe und 10 cm Durchmesser gesetzt. Nach dem folgenden Code wurde 30 Minuten
lang alle 2 Minuten ihr jeweiliges Kletterverhalten aufgezeichnet:
0 = kein Klettern
1 = 1 oder 2 Vorderpfoten auf der senkrechten Wand
des Zylinderkäfigs
2 = 3 oder 4 Pfoten auf der vertikalen Wand des
Zylinderkäfigs.
Für jede Gruppe wurde der Mittelwert sowie die Standardabweichung berechnet.
Die bei diesem Test erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle II zusammengestellt und in der nachstehenden
π graphischen Darstellung veranschaulicht.
3. Zusammenfassung
Die Ergebnisse der Vergleichsversuche zeigen, daß durch Ersatz des N-Dimethylaminoäthanols in der
Verbindung gemäß FR-PS 6761 M durch Kreatinin eine unerwartet hohe dopaminergische Wirksamkeit hervorgerufen
wird.
Wirkung des Kreatinin-Pyrrolidoncarboxylats und des N-Dimethylaminoäthanol-Pyrrolidoncarboxylats aul
das durch L-Dopa bei der Maus induzierte Springen
Anzahl der Tiere, die
nach Verabreichung des L-Dopa zu den nachstehenden Zeitpunkten
gesprungen sind:
15 Minuten 30 Minutei
Physiologische Kochsalzlösung
Kreatinin-Pyrrolidoncarboxylat zu 1000 mg/kg ip
N-Dimethylaminoäthanol-Pyrrolidoncarboxylat
zu 850 mg/kg ip
(gemäß FR 6761 M)
N-Dimethylaminoäthanol-Pyrrolidoncarboxylat
zu 850 mg/kg ip
(gemäß FR 6761 M)
*) Die Verbindungen werden intraperitoneal an Gruppen zu
10 Mäusen jeweils 30 Minuten vor der auf gleiche Weise erfolgenden Verabreichung von 100 mg/kg L-Dopa gegeben.
Wirkung des Kreatinin-Pyrrolidoncarboxylats und des N-Dimethylaminoäthanol-Pyrrolidoncarboxylats auf
das bei der Maus durch Apomorphin induzierte
Klettern
Verbindungen' | ·) | 3 | »Kletter«- |
1 | 2 | Apomorphin | Bewertung |
Kreatinin- | N-Dimethyl- | Mittelwert | |
Pyrrolidon- | aminoä'thanol- | und Staindard- | |
carboxylai | Pyrrolidon- | abweichung | |
carboxylat | mg/kg se | ||
mg/kg ip | mg/kg ip | 0 | |
0 | 0 | 0,30 | 1,92 ± 1,02 |
0 | 0 | 0,50 | 1,00 ±0,90 |
0 | 0 | 0,75 | 7,17 ±2,66 |
0 | 0 | 0 | 18,50 ± 2,74 |
1000 | 0 | 0,30 | 0,67 ± 0,80 |
1000 | 0 | 0,50 | 0,83 ± 0,96 |
1000 | 0 | 0,75 | 21,58 ±4,84 |
1000 | 0 | 0 | 25,67 ± 1,96 |
0 | 850 | 0,30 | 1,75 ± 1,10 |
0 | 850 | 0,50 | 0,42 ± 0,84 |
0 | 850 | 0,75 | 8,92 ± 3,64 |
0 | 850 | 20,58 ±4,12 | |
*) Die Behandlungen I und 2 | erfolgen 30 Minuten vor der | ||
Behandlung 3. | |||
! | Zeichnungen | ||
Hierzu I Blatt | I | ||
Claims (1)
1. 2-Pyrrolidon-5-carbonsäuresalz des Kreatinins der Formel:
COOH
HN
10
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C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |