DE2648830B2 - 2-Pyrrolidon-5-carbonsäuresalz des Kreatinin!, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltendes pharmazeutisches Mittel - Google Patents

2-Pyrrolidon-5-carbonsäuresalz des Kreatinin!, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltendes pharmazeutisches Mittel

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Description

2. Verfahren zur Herstellung des Pyrrolidoncarbonsäuresalzes des Kreatinins nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine wäßrige Lösung von Pyrrolidoncarbonsäure und der Kreatininbase in der Wärme reagieren läßt und die Lösung dann zur Trockne einengt
3. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es das Pyrrolidoncarbonsäuresalz des Kreatinins gemäß Anspruch 1 in Mischung mit einem herkömmlichen pharmazeutischen Träger enthält.
Die Erfindung betrifft das 2-Pyrrolidon-5-carbonsäuresalz des Kreatinins, ein Verfahren zu dessen Herstellung und ein pharmazeutisches Mittel, das diese Verbindung enthält. Es dient zur Behandlung von Asthenien jeglichen Ursprungs, von Psychasthenie, neurotischen Zuständen und von Gedächtnisstörungen.
Das Pyrrolidoncarbonsäuresalz des Kreatinins, auch als 2-Pyrrolidon-5-carbonsäuresalz des 2-lmino-l-methyl-4-imidazolidinons zu bezeichnen, besitzt die Summenformel C^HmO4N4 und kann durch folgende Strukturformel dargestellt werden:
N
H
COOH
CH3-N 1
HN
N
H
30
4r>
Molekulargewicht:
242,21
Elementaranalyse:
C = 44,62%
H = 5,82%
O = 26,41%
N = 23,08%
Die Verbindung liegt in Form eines amorphen, cremefarbenen bis gelben Pulvers mit charakteristischem Geruch und bitterem Geschmack vor, der Schmelzpunkt beträgt 1550C.
Die 10%ige wäßrige Lösung ist klar und zeigt einen pH-Wert zwischen 3,5 und 4,5.
Die Verbindung ist in Wasser sehr leicht, in Alkohol leicht löslich und in einigen organischen Lösungsmitteln, wie Aceton, Benzol, Chloroform und Äther, unlöslich.
Ihre analytische Zusammensetzung beträgt 53,3% Pyrrolidoncarbonsäure und 4b,7% Kreatinin.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung des 2-Pyrrolidon-5-earbonsäuresalzes des Kreatinins.
Diese Verbindung wird hergestellt, indem man in an sich bekannter Weise in einer wäßrigen, bevorzugt äquimolaren Mischung Pyrrolidoncarbonsäure und Kreatininbase in der Wärme umsetzt. Die Reaktion wird bevorzugt 15 bis 45 Minuten lang durchgeführt. Sie erfolgt zweckmäßig bei Rückflußtemperatur.
Nach der Umsetzung läßt man die Mischung abkühlen und filtriert ab, dann engt man im Vakuum zur Trockne ein (bei einer Temperatur von etwa 500C, wobei man das Erhitzen entsprechend der Konzentration verringert).
Der isolierte Feststoff wird dann verrieben und gewünschtenfalls aus Wasser umkristallisiert.
Dieses Verfahren liefert das rohe Pyrrolidoncarbonsäuresalz von Kreatinin in sehr hoher Ausbeule.
Die Erfindung betrifft auch ein pharmazeutisches Mittel, das das 2-Pyrrolidon-5-carbonsäuresalz von Kreatinin in Mischung mit einem herkömmlichen pharmazeutischen Träger enthält
Gewisse Pyrrolidoncarbonsäuresalze anderer Basen wurden bereits als phamazeutische Mittel zur Behandlung von insbesondere Asthenien jeglichen Ursprungs, neurotischen Zuständen und Gedächtnisstörungen vorgeschlagen; diese Salze waren jedoch, wenn sie eine sehr gute Aktivität aufwiesen, nicht frei von gewissen Nebenwirkungen, so daß ihre praktische Anwendung beschränkt ist
Es hat sich nun überraschenderweise gezeigt, daß das Pyrrolidoncarbonsäuresalz des Kreatinins völlig frei ist von den Nachteilen der bekannten Pyrrolidoncarbonsäuresalze und insbesondere aufgrund seiner sehr geringen Toxizität zur Behandlung von depressiven Zuständen und Gedächtnisstörungen besonders geeignet ist.
Das erfindungsgemäße Pyrrolidoncarbonsäuresalz des Kreatinins ist insbesondere wegen seiner Erschöpfungszustände beseitigenden Wirkung sowohl in der Human- als auch in der Tiermedizin von besonderem Wert.
In Tierversuchen konnten die ausgezeichneten Eigenschaften des Pyrrolidoncarbonsäuresalzes des Kreatinins nachgewiesen werden; diese beruhen insbesondere auf einer Stimulierung des Nervensystems und einer gegen Muskelermüdung resistent machenden Wirkung.
Das erfindungsgemäße Pyrrolidoncarbonsäuresalz des Kreatinins hat somit eine allgemeine tonische Wirkung und besitzt insbesondere durch seine rekonstituierenden Eigenschaften eine rasche und dauerhafte anti-asthenische Wirkung, erhöht durch seine dynamisierenden Eigenschaften die Widerstandskraft des Organismus gegen Erschöpfung, gegen Agressionen und gegen Infektionen, verbessert durch seine psychoentgiftenden Eigenschaften das Gedächtnis und die intellektuelle Leistungsfähigkeit, ohne psychische Erregung hervorzurufen und erlaubt schließlich aufgrund seiner psycho-energetischen Eigenschaften eine psychische Besserung, begünstigt den Schlaf und die physische und intellektuelle Leistung durch Einwirkung auf den cerebralen Stoffwechsel.
Die toxikologischen Untersuchungen, die an männlichen Swiss-Mäusen und Wistar-Ratten durchgeführt wurden, haben gezeigt, daß das Pyrrolidoncarboxylat des Kreatinins nur eine sehr geringe Toxizität aufweist.
I. Akute Toxizität bei der Maus
1) Bei oraler Verabreichung (Ösophagus-Sonde): Das Pyrrolidoncarboxylat des Kreatinins wird oral
in einer Menge von 6000 mg/kg in 60%iger Lösung in destilliertem Wasser verabreicht. Sieben Tage nach der Behandlung stellt man keinerlei toxisches Phänomen und keine Sterblichkeit fest
2) Bei intraperitonealer Verabreichung: >
Das Pyrrolidoncarboxylat des Kreatinins wird in einer Menge von 3000 mg/kg in 30%iger Lösung in destilliertem Wasser verabreicht Sieben Tage nach der Behandlung wird keinerlei Sterblichkeit festgestellt ι«
II. Akute Toxizität bei der Ratte
Bei intraperitonealer Verabreichung: Man verabreicht 3000 mg/kg und 5000 mg/kg in 30%iger oder 50%iger Lösung in destilliertem Wasser. Sieben Tage r> nach der Behandlung stellt man folgendes fest:
bei 3000 mg/kg: Null % Sterblichkeit
bei 5000 mg/kg: 40% Sterblichkeit
III. Subakute Toxizität bei dei Maus ,(j
Man verabreicht während 5 aufeinanderfolgender Tage an Mäuse:
1) oral (Ösophagus-Sonde) 2000 mg/kg Pyrrolidoncarbonsäuresalz des Kreatinins in wäßriger Lösung, wobei pro 20 g Körpergewicht ein Volumen 2' von 0,2 ml zur Anwendung gelangt
Sieben Tage nach der Behandlung verzeichnet man keinerlei Sterblichkeit und bemerkt auch keine Erregungszustände.
2) Intravenös 650 mg/kg Pyrrolidoncarbonsäuresalz des Kreatinins in Form von 0,4 ml wäßriger Lösung pro 20 g Körpergewicht Bei keinem der behandelten Tiere wurde der Tod festgestellt.
Bei den Versuchen hinsichtlich der akuten und r> subakuten Toxizität konnte nachgewiesen werden, daß im Zentralnervenbereich keine größeren Nebenwirkungen auftraten.
Die erfinJungsgemäßen pharmazeutischen Mittel enthalten im allgemeinen 0,05 bis 80 Gew.-°/o Pyrroli- 4i> doncarbonsäuresalz des Kreatinins.
Diese erfindungsgemäßen Mittel können beispielsweise in flüssiger Form vorliegen, wobei die aktive Verbindung dann in einer Nährflüssigkeit, wie einer aromatisierten wäßrigen Lösung vorliegt, oder sie liegen in fester Form als Granulate, Pillen, Tabletten. Dragees oder Geleekugeln oder auch in injizierbarer Form vor.
Die Trägermaterialien, die zur Herstellung der festen, zum Einnehmen bestimmten erfindungsgemäßen Mittel verwendet werden, sind die herkömmlicherweise bei solchen Mitteln verwendeten; solche Trägermaterialien sind beispielsweise in der US-PS 28 88 380 beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Mittel erlauben eine Behandlung von Asthenien jeglichen Ursprungs, von neurotischen Zuständen und Gedächtnisstörungen, wobei man bevorzugt oral ein pharmazeutisches Mittel verabreicht, das das Pyrrolidoncarbonsäuresalz des Kreatinins in einem geeigneten pharmazeutischen Träger enthält.
Die Behandlungsdauer kann je nach der Art des Falles variieren, beträgt im allgemeinen jedoch zwischen einer und drei bis vier Wochen mit täglichen Dosen in der Größenordnung von 0,250 g bis 5 g, bevorzugt jedoch 0,5 bis 2 g, Pyrrolidoncarbonsäuresalz von Kreatinin.
Vorzugsweise verabreicht man die tägliche Dosis in zwei Einzeldosen während der Mahlzeiten, beispielsweise die eine morgens und die andere mittags.
In den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mitteln kann das Pyrrolidoncarbonsäuresalz von Kreatinin allein oder in Mischung mit anderen therapeutischen Mitteln vorliegen.
Die Wirksamkeit des Pyrrolidoncarbonsäuresakes von Kreatinin wurde auch durch klinische Versuche am Menschen nachgewiesen.
Bei diesen klinischen Versuchen konnte die ausgezeichnete therapeutische Wirkung aes Pyrrolidoncarbonsäuresalzes von Kreatinin bei physischen und psychischen Asthenien, post-operativer Rekonvaleszenz, Schulversagen und geistiger Überarbeitung nachgewiesen werden.
Die bei zwei Personen erhaltenen Ergebnisse sind nachstehend zusammengefaßt
1. Beobachtungsperson, männlich, 48 Jahre. Dieser Patient befand sich im Stadium der Rekonvaleszenz nach einer besonders ernsten Virusinfektion, er zeigte große Müdigkeit, konnte auf nichts seine Aufmerksamkeit richten und hatte Gedächtnisschwierigkeiten.
Er wurde einer Behandlung mit Pyrrolidoncarbonsäuresalz von Kreatinin in Dosen von 0.250 g zweimal täglich, was einer Tagesdosis von 0,5 g (in Fruchtsaft verdünntem Pulver) entspricht, behandelt. Nach 5 Tagen war die Müdigkeit vorbei, er konnte normal lesen und hatte seine Gedächtnisfähigkeiten wiedergefunden.
2. Beobachtungsperson, männlich, 53 Jahre. Dieser Patient litt an einer reaktiven Depression aufgrund beruflicher Schwierigkeiten. Er war in einem Zustand der Prostration und tiefer Melancholie und neigte zur Misanthropie.
Er wurde 8 Tage lang einer Behandlung mit Pyrrolidoncarbonsäuresalz von Kreatinin in einer Dosis von 1 g pro Tag in zwei Einzeldosen (2ma! 0,5 g), morgens und mittags behandelt.
Nach dieser Behandlung hat der Patient nach und nach seine normalen Fähigkeiten wiedererlangt und seine Schlaflosigkeit war total verschwunden.
Die nachstehenden Beispiele für die Herstellung des Pyrrolidoncarbonsäuresalzes von Kreatinin und mehrere Beispiele für dieses enthaltende pharmazeutische Mittel sollen die Erfindung näher veranschaulichen.
Herstellung des
Pyrrolidoncarbonsäuresalzes von Kreatinin
In 6,5 Liter Wasser gibt man 1290 g (10 Mol) Pyrrolidoncarbonsäure und 1131 g (10 Mol) Kreatininbase.
Diese Mischung erhitzt man dann auf etwa 7O0C, damit sich eine völlige Auflösung der beiden Reaktionskomponenten ergibt.
Dann bringt man die Lösung etwa eine halbe Stunde zum Sieden, läßt dann langsam abkühlen und filtriert ab.
Nach dem Abfiltrieren wird das Wasser bei einer Temperatur von etwa 5O0C zur Trockne eingedampft, wobei man das Erhitzen entsprechend der fortschreitenden Konzentration verringert, um jegliche Verunreinigung des Produkts zu verhindern.
Das so erhaltene rohe Produkt wird dann verrieben und gegebenenfalls aus Wasser umkristallisiert, um das Pyrrolidoncarbonsäuresalz des Kreatinins in gereinigter Form zu erhalten.
Bei diesem Verfahren erhält man 2300 g Pyrrolidoncarbonsäuresalz des Kreatinins, was einer Ausbeute in der Größenordnung von 95% entspricht.
Der Schmelzpunkt des rohen Produkts beträgt 150 bis 155°C (nach Umkristallisation 154 bis 155°C).
Elementaranalyse:
Berechnet: C 44,62, H 5,82, N 23,08. O 26.41%;
gefunden: C 44,68, H 5,90, N 22,62, O 26,17%.
Beispiele für pharmazeutische Mittel:
Beispiel 1
Erfindungsgemäß stellt man einen Sirup her, indem man folgende Bestandteile mischt:
Pyrrolidoncarbonsäuresalz Beispiel 2 15g
von Kreatinin Man stellt Tabletten her, indem 70 ml
Sirup Bestandteile mischt: 4 ml
Himbeeraroma Pyrrolidoncarbonsäuresalz
mit destilliertem Wasser von Kreatinin 100 ml
auffüllen auf Honigparfum
Karamelparfum man folgen
weißer Kristallzucker
Tragantgummilösung
0,250 g
0,025 g
0,075 g
2,2 g
0,2 g
Pharmakologische Vergleichsversuche
zwischen dem Pyrrolidoncarbonsäuresalz des
Kreatinins und dem Pyrrolidoncarbonsäuresalz des
N-Dimethyiaminoäthanols
Bei den nachstehend beschriebenen Vergleichsversuchen wurde die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung mit dem Pyrrolidoncarbonsäuresalz des N-Dimethylaminoäthanols nach der französischen Patentschrift 6761 M verglichen. Es wurden die beiden folgenden Tests durchgeführt:
a) Sprungtest:
Durch L-Dopa bei der Maus induziertes Springen;
b) Klettertest:
Durch Apomorphin bei der Maus ausgelöstes Klettern.
1. Sprungtest
Männliche Mäuse (NMRI) zu jeweils 19± 1 g wurden in Gruppen zu je 10 Tieren aufgeteilt. Man verabreichte das jeweils untersuchte Produkt intraperitoneal; hierbei gab man entweder 1000 mg/kg Pyrrolidoncarbonsäuresalz des Kreatinins oder 850 mg/kg Pyrrolidoncarbonsäuresalz des N-Dimethylaminoäthanols oder (Vergleichsgruppe) eine physiologische Kochsalzlösung zu jeweils 0,5 ml pro 20 g Körpergewicht
30 Minuten später wurde das L-Dopa in wäßriger Lösung intraperitoneal in einer Dosis von 100 mg/kg injiziert, wobei ein Volumen von 0,2 ml auf 20 g Körpergewicht zur Anwendung kamen. Diese geringe Dosis löst nur bei ganz wenigen Tieren der Vergleichsgruppe eine Sprungreaktion aus.
Der eigentliche Test fand 15 bzw. 30 Minuten nach der Injektion des L-Dopa statt: Jede Maus wurde in die Mitte einer quadratischen Plattform mit 15 cm Kantenlänge gesetzt, die 50 cm oberhalb des Arbeitstischs angeordnet war. 10 Sekunden lang ließ man jedes Tier sich frei bewegen. Wenn bei der 10. Sekunde kein Sprung erfolgte, wurde er durch leichten Druck auf die Hinterpfoten angeregt.
Für jedes Tier wurde aufgezeichnet, ob ein Sprung erfolgte oder ob dieser unterblieb.
·> Die bei diesem Test erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle I zusammengestellt.
2. Klettertest
Männliche Mäuse OF, (IFFA CREDO) zu jeweils ι» 10±l g Gewicht wurden in Gruppen zu je 12 Tieren aufgeteilt. Sie erhielten intraperitoneal zu jeweils 0,5 ml auf 20 g Körpergewicht entweder 1000 mg/kg Pyrrolidoncarbonsäuresalz des Kreatinins oder 850 mg/kg Pyrrolidoncarbonsäuresalz des N-Dimethylaminoäthar > nols oder (Vergleichsgruppe) eine physiologische Kochsalzlösung. Nach 30 Minuten wurden in einem Volumen von 0,2 ml auf 20 g Körpergewicht 0,3,0,5 bzw. 0,75 mg/kg Apomorphin-Hydrochlorid subkutan verabreicht. Unmittelbar nach der Injektion des Apomorphins wurden die Tiere einzeln in zylindrische Gitterkäfige mit 14 cm Höhe und 10 cm Durchmesser gesetzt. Nach dem folgenden Code wurde 30 Minuten lang alle 2 Minuten ihr jeweiliges Kletterverhalten aufgezeichnet:
0 = kein Klettern
1 = 1 oder 2 Vorderpfoten auf der senkrechten Wand
des Zylinderkäfigs
2 = 3 oder 4 Pfoten auf der vertikalen Wand des
Zylinderkäfigs.
Für jede Gruppe wurde der Mittelwert sowie die Standardabweichung berechnet.
Die bei diesem Test erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle II zusammengestellt und in der nachstehenden π graphischen Darstellung veranschaulicht.
3. Zusammenfassung
Die Ergebnisse der Vergleichsversuche zeigen, daß durch Ersatz des N-Dimethylaminoäthanols in der Verbindung gemäß FR-PS 6761 M durch Kreatinin eine unerwartet hohe dopaminergische Wirksamkeit hervorgerufen wird.
Tabelle I
Wirkung des Kreatinin-Pyrrolidoncarboxylats und des N-Dimethylaminoäthanol-Pyrrolidoncarboxylats aul das durch L-Dopa bei der Maus induzierte Springen
Verbindung*)
Anzahl der Tiere, die nach Verabreichung des L-Dopa zu den nachstehenden Zeitpunkten gesprungen sind:
15 Minuten 30 Minutei
Physiologische Kochsalzlösung
Kreatinin-Pyrrolidoncarboxylat zu 1000 mg/kg ip
N-Dimethylaminoäthanol-Pyrrolidoncarboxylat
zu 850 mg/kg ip
(gemäß FR 6761 M)
*) Die Verbindungen werden intraperitoneal an Gruppen zu 10 Mäusen jeweils 30 Minuten vor der auf gleiche Weise erfolgenden Verabreichung von 100 mg/kg L-Dopa gegeben.
Tabelle II
Wirkung des Kreatinin-Pyrrolidoncarboxylats und des N-Dimethylaminoäthanol-Pyrrolidoncarboxylats auf das bei der Maus durch Apomorphin induzierte
Klettern
Verbindungen' ·) 3 »Kletter«-
1 2 Apomorphin Bewertung
Kreatinin- N-Dimethyl- Mittelwert
Pyrrolidon- aminoä'thanol- und Staindard-
carboxylai Pyrrolidon- abweichung
carboxylat mg/kg se
mg/kg ip mg/kg ip 0
0 0 0,30 1,92 ± 1,02
0 0 0,50 1,00 ±0,90
0 0 0,75 7,17 ±2,66
0 0 0 18,50 ± 2,74
1000 0 0,30 0,67 ± 0,80
1000 0 0,50 0,83 ± 0,96
1000 0 0,75 21,58 ±4,84
1000 0 0 25,67 ± 1,96
0 850 0,30 1,75 ± 1,10
0 850 0,50 0,42 ± 0,84
0 850 0,75 8,92 ± 3,64
0 850 20,58 ±4,12
*) Die Behandlungen I und 2 erfolgen 30 Minuten vor der
Behandlung 3.
! Zeichnungen
Hierzu I Blatt I

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 2-Pyrrolidon-5-carbonsäuresalz des Kreatinins der Formel:
COOH
HN
10
DE2648830A 1975-10-29 1976-10-27 2-Pyrrolidon-5-carbonsäuresalz des Kreatinins, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltendes pharmazeutisches Mittel Expired DE2648830C3 (de)

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