DE2257360C2 - 1-(2-Chloräthyl)-1-nitroso-3-[(2-methyl-4-amino-pyrimidin-5-yl)methyl]harnstoff und Verfahren zu seiner Herstellung - Google Patents

1-(2-Chloräthyl)-1-nitroso-3-[(2-methyl-4-amino-pyrimidin-5-yl)methyl]harnstoff und Verfahren zu seiner Herstellung

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DE2257360C2
DE2257360C2 DE19722257360 DE2257360A DE2257360C2 DE 2257360 C2 DE2257360 C2 DE 2257360C2 DE 19722257360 DE19722257360 DE 19722257360 DE 2257360 A DE2257360 A DE 2257360A DE 2257360 C2 DE2257360 C2 DE 2257360C2
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Description

und dessen Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung derNitrosoharnstoPT-verbindung nach Anspruch !,dadurchgekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
NH2 i
CH3
CH2-N-C-N-CH2-CH2Cl
I I! I
HOH
in an sich bekannter Weise der Nitrosierung unterwirft.
In der Literatur wurde bisher über einige abgeleitete Nitrosoharnstoffderivate mit antileukämischer Wirksamkeit, z. B. Journal of Medicinal Chemistry, 6, 669, (1963) sowie 9, 892, (1966), berichtet Zum Beispiel ist angegeben worden,daß 13-Bis-(2-chloräthyl)-l-nitrosohamstoff (als BCNU bezeichnet) und l-(2-Ch!oräthyl)-3-cyclohexyl-1-nitrosoharnstoff (als CCNU bezeichnet) antileukämische Wirksamkeit zeigen. Es ist jedoch festgestellt worden, daß diese Harnstoffderivate ernste Nachteile haben und insbesondere, daß sie in Wasser unlöslich oder äußerst wenig löslich sind, was zu Schwierigkeiten bei der Herstellung injizierbarer Lösungen führt, wenn die Verbindungen für therapeutische Zwecke verwendet werden sollen.
Aufgabe der Erfindung ist daher die Bereitstellung eines besonders wirksamen und leicht applizierbaren Nitrosoharnstoffderivates mit verbesserter Antitumorwirksamkeit, insbesondere mit ausgzeeichneter antileukämischer Wirksamkeit.
Die Lösung dieser Aufgabe wird mit dem im Patentanspruch 1 definierten Nitrosoharnstoffderivat erreicht
Das neue Nitrosoharnstoffderivat weist eine verbesserte Antitumoraktivität bei bemerkenswert niedrigen Konzentrationen gegenüber einer Vielzahl von Tumoren auf. Die erfindungsgemäße Verbindung, nachfolgend auch ACNU abgekürzt, ist besonders wirksam gegenüber Leukämie L 1210, Rückenmarkleukämie C 1498, Plasmacytom X 5563, Ehrlich-Karzinom und Brusttumor FM3A43. Ferner ist die erfindungsgemäße Nitrosoharnstoffverbindung weit weniger toxisch als andere, bekannte Nitrosoharnstoffe, wie CCNU und BCNU. Die LD50-Werte des erfindungsgemäßen ACNU und des bekannten CCNU sind sowohl bei oraler als auch bei intraperitonealer Verabreichung annähernd vergleichbar. Es wurde jedoch bei der Applikation von CCNU im Gegensatz zur Behandlung mit ACNU bei den behandelten Tieren eine Toxozität gegenüber der Leber festgestellt Eine Toxizität gegenüber der Leber weist auf eine verzögerte Toxizität hin, die bei der klinischen Behandlung unerwünscht ist Ferner zeigt die erfindungsgemäße Verbindung ACNU in Form der Säureadditionssalze im Vergleich zu den bekannten Nitrosoharnstoffverbindungen eine hohe Wasserlös lichkeit, wodurch eine optimale Applikation der erfindungsgemäßen Verbindung in Form von wäßrigen Lösungen gewährleistet ist was für die klinische Anwendung von großer Bedeutung ist
Die erfindungsgemäße Nitrosoharnstoffverbindung
kann auf oralem oder intraperetonealem Wege und vorzugsweise durch intravenöse Injektion verabreicht werden. Als besonders vorteilhaft hat sich herausgestellt, das erfindungsgemäße Nitrosoharns^)ffderivate in einem geeigneten, physiologisch verträglichen Lö sungsmitteL beispielsweise in physiologischer Kochsalz lösung, aseptisch zu lösen und die flüssige Zubereitung in einer einzigen Dosis intraperetoneal zu verabreichen. Die Verbindungen können jedoch auch auf oralem Wege in Form von Tabletten, Kapseln, Suspensionen, Sirupen und dgl. angewendet werden. Die Einzeltagesdosis des erfindungsgemäßen Nitrosoharnstoffderivats liegt bei einem Erwachsenen im allgemeinen bei etwa 5 bis etwa 100 mg. Die Anwendung und die Dosierung können natürlich je nach den Arten und der Schwere
jo von Leukämie, dem Körpergewicht und dem Alter der Patienten und anderen Faktoren geändert werden. Die Applikation muß nach genauer Ermittlung der Art und des Schweregrades der Leukämie sowie unter genauer Beachtung möglicher Nebenwirkungen, der Toxizität und anderer Faktoren sorgfältig vorgenommen werden.
Das erfindungsgemäße Nitrosoharnstoffderivat wird
nach dem Verfahren gemäß Anspruch 2 in an sich bekannter Weise hergestellt Als Nitrosierungsmittel kommen solche Mittel in Betracht, die für eine Nitrosierung des N-Atoms benutzt werden und den Reaktionsverlauf und das Endprodukt nicht nachteilig beeinflussen. Beispielsweise kann dieses durch Umsetzen mit einem Metallsalz der salpetrigen Säure oder einem Alkylnitrit in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Säure erfolgen. Als Metallsalz der salpetrigen Säure können z. B. das Natrium-, Kalium-, Lithium-, Thallium-, Silber-, Barium-, Calcium-, Magnesium-, Nickel-, Kupfer- und Cadmiumnitrit benutzt werden. Als Alkylnitrite können niedrig-Alkylnitrite
so verwendet werden, z. B. Methyl-, Ätb^l-, Propyl-, Butyl- und Amylnitrit Als anorganische oder organische Säure können Schwefelsäure, Salpetersäure, Ameisensäure,
Essigsäure und Propionsäure verwendet werden. Die Reaktion kann im allgemeinen in Anwesenheit
oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Als Lösungsmittel können solche verwendet werden, die gegenüber der Reaktion inert sind, vorzugsweise Wasser, Alkohole, z. B. Methanol und Äthanol, Äther, z. B. Diäthyläther, Dioxan und Tetrahy drofuran, sowie Gemische von diesen Lösungsmitteln. Wenn das Metallsalz der salpetrigen Säure verwendet wird, werden Wasser und wäßrige organische Lösungsmittel, die aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel bestehen, be vorzugt. Wenn andererseits das Alkylnitrit und ein mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel. z. B. Diäthyläther, verwendet werden, wird die Nitrosierung durch direktes Einführen von gasförmigem
Halogenwasserstoff, ζ, B. von Chlorwasserstoff, jn das Reaktionssystem, bewirkt
Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise bei Raumtemperatur und darunter.
Die Reaktionszeit kann je nach dem Typ des s angewendeten Nitrosierungsmittels und der angewendeten Reaktionstemperatur schwanken, liegt aber im allgemeinen innerhalb eines Bereichs von etwa 30 Minuten bis etwa 5 Stunden.
Nach Beendigung der Nitrosierung kann das ge- ίο wünschte Produkt aus dem Reaktionsgemisch nach üblichen Methoden gewonnen werden. Wenn sich z. B. das gewünschte Produkt in situ als kristalline Masse abgeschieden hat, kann die Masse durch Filtrieren gewonnen werden. Wenn andererseits das gewünschte ; Produkt in dem Reaktionsgemisch gelöst ist, kann das Reaktionsgemisch durch Zugabe einer basischen Substanz, z. B. von Natriumcarbonat und Natriumbicarbonat, alkalisch gemacht werden, worauf eine kristalline Masse in situ abgeschieden wird und durch Filtrieren gewonnen wercen kann. Wenn das gewünschte Reaktionsprodukt ölig ist, kann das Reaktionsgemisch mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid und Chloroform, extrahiert werden, und das Lösungsmittel kann dann von dem Extrakt 2r> abdestilliert und das gewünschte Produkt gewonnen werden.
Das so erhaltene Produkt kann erforderlichenfalls nach üblichen Methoden weiter gereinigt werden, z. B. durch Umkristallisation, Säulenchromatographie, Dünn- w Schichtchromatographie und dergleichen.
Der für die Nitrosierung vorgesehene Ausgangsstoff kann in der Form einer freien Base oder eines Säure-Additionssalzes dieser Base bei dem Verfahren der Erfindung eingesetzt werden. Zu Beispielen für Säure-Additionssalze der Ausgangsstoffe gehören die Säure-Additionssalze mit anorganischen Säuren, z. B. mit Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure, sowie mit organischen Säuren, z. B. mit Essigsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, -io Oxalsäure und Bernsteinsäure.
Der gemäß der Erfindung verwendete Ausgangsstoff ist bekannt und kann hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung der Verbindung (2-Methyl-4-aminopyrimidin-5-yl)methy!amin mit 2-Chloräthylisocyanat. -t
Die erfindungsgemäßen Säure-Additionssalze können vorteilhaft durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure nach üblichen Methoden hergestellt werden. Beispiele für solche Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure sowie Essigsäure, Maleinsäure, Oxalsäure, Zitronensäure, Weinsäure und Bernsteinsäure. Säure-Additionssalze mit Salzsäure werden bevorzugt.
Beispiel
I -(2-ChloräthyI)-1 -nitroso-3-[(2-methyl-4-aminopyrimidin-5-yl)methyl]harnstoff
Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch durch Zugabe von Natriumcarbonat alkalisch gemacht, worauf eine kristalline Substanz in situ abgeschieden wurde. Die so abgeschiedene Substanz wurde durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und dann aus 6 ml Äthanol umkristallisiert, und es wurde 0,1 g des schwach gelb gefärbten, reinen gewünschten Produkts mit einem Zersetzungspunkt von 125° C erhalten.
Analyse für C9Hi3NsO2Cl:
Berechnet: C 39,64, H 4,80, N 30,82
gefunden: C 39,64, H 4,80, N 30,42
Bestimmung der Wasserlöslichkeit von ACNU,
CCNU und des l-(2-ChIoräthyl)-l-nitroso-
3-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)harnstoffs
(Glutarimid-CNU)
Die Löslichkeit wurde in Wasser bei einer Temperatur von 25° C bestimmt und ergab folgende Werte:
60
Einer Lösung von 450 mg 1-(2-Chloräthyl)-3-[(2-methyl-4-aminopyrimidin-5-y!)-methyl]harnstoff in 8 ml 5%iger Salzsäure wurden 0,4 g Natriumnitrit bei 0 bis r,5 5°C unter Rühren zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch noch weitere 1,5 Stunden bei 0 bis 10° C gerührt.
ACNU-Hydrochlorid
Glutarimid-CNU
CCNU		 6000 mg/100 ml
S 2 mg/100 ml
S10 mg/100 ml		 4,1 Temperatur
pH-Werten
Löslichkeiten im Wasser bei einer
von 250C und bei verschiedenen		 650 mg
2 mg
pH 6,8 8,0
3,0 70 mg n. g.
2 mg 2 mg
ACNU 6000 mg
Glutarimid-CNU 2 mg
n. g. = nicht getestet
Anwendungsversuche
A) Vergleichsuntersuchungen der Antitumoraktivität
von ACNU und
anderen Nitrosoharnstoffverbindungen
Die Antitumoraktivität von ACNU wurde in einer Reihe von Versuchstumorsystemen erforscht und mit der Aktivität von bekannten Nitrosoharnstoffverbindungen verglichen. Diese Untersuchungsergebnisse sind in der Zeitschrift Gann, 66, Seiten 149—154 (1975) veröffentlicht.
1) Quantitative Arzneimittelbewertung
bei Leukämie L 1210
1 χ IO5 L 1210 Zellen wurden intraperitoneal (ip) in BDFi-Mäuse eingeimpft. Gruppen von jeweils 5 Mäusen, denen der Tumor implantiert worden war, wurden mit abgemessenen einzelnen ip-Dosen der Antitumorwirkstoffe, einschließlich ACNU, CCNU und Me-CCNU am Tag nach der Implantation behandelt. Aus den Ergebnissen ergibt sich eine Relation zwischen der angewandten Dosis und der Reaktion auf den Wirkstoff. Der Wirkstoff wurde täglich 12 aufeinanderfolgende Tage, außer Sonntags, vom Tag nach der Einimpfung intraperitoneal injiziert und aus den Ergebnissen wurden die Dosis-Reaktion-Daten ermittelt. Die therapeutischen Verhältnisse der Wirkstoffe
aus den Ergebnissen der Dosis-Reaktion-Teste sind in der Tabelle ! aufgeführt. Das therapeutische Verhältnis von ACNU war besser als das der anderen getesteten Mittel, sowohl bei täglichem als auch bei Einzelverabreichung des Wirkstoffs, und insbesondere bei der täglichen Injektion zeigte ACNU ein höheres therapeutisches Verhältnis als CCNU.
Tabelle I
Quantitative WirkstoRbewertung bei Leukämie L-1210
Wirkstoff Fortgesetzte Injektion Maximale Einzelinjektion (ip) b) Maximale
(11 x, ip) a) Wirksamkeit e) Optimale Dosis c)/ Wirksamkeit e)
Optimale Dosis c)/ MEDd)
MEDd) = Therapeutisches
= Therapeutisches Verhältnis
Verhältnis
ACNU
Vergleich:
Daunomycin
Arabinosylcytosin
Me-CCNU
CCNU
Carbazilchinon
Methotrexat
Cytoxan
Mitomycin-C
Trenimon
18,0/1,3 = 14
3,8/0,32 = 12 38,0/3,7 = 10
12,5/2,2 = 0,7/0,13 = 3,7/1,0 = 70,0/23,0 = 2,0/0,9 0,15/0,082 =
5,7 5,4 3,7 3,4 2,2 1,8
>730
110 160
>650
>430
100
130
85
120 46,0/4,2 = 11
4,5/1,6 = 2,8
>680
70
70,0/7,8 = 9,0 >590
50,0/6,0 = 8,3 >690
3,0/0,5 = 6,0 >380
100/58,0 = 1,7 68
200/92,0 = 2,2 90
4,0/2,0 = 2,0 54
0,42/0,22 = 1,9 92
Fußnoten:
L-1210-ZelIen (105) wurden intraperitoneal in BDFpMäuse eingeimpft.
a) Die intraperitoneale Therapie begann 24 h nach der Einimpfung mit Leukämiezellen und wurde 12 Tage lang außer sonntags fortgesetzt
b) Die infvaperitoneaJe Einzelinjektion erfolgte 24 h nach der Einimpfung.
c) Dosis, die die maximale Erhöhung der Lebensdauer ergibt.
d) Minimal wirksame Dosis oder Dosis, die eine 40-%ige Erhöhung der Lebensdauer gegenüber einem Kontrollversuch ergibt
e) Erhöhung der Lebensdauer (in %) bei optimaler Dosis.
2) Vergleich der Antitumoraktivität von ACNU und CCNU bei einei Reihe von Versuchstumoren
Die vorliegenden Versuchsergebnisse wurden in Gann, 69, Seiten 545-548 (1978), veröffentlicht. Die Antitumoraktivität von ACNU und CCNU, die durch eine einzelne Injektion intraperitoneal am Tage nach der Implantation bei allen Tumorsystemen verabreicht wurden, wurde untersucht und die hierbei erzielten Ergebnisse sind in den Tabellen II und III zusammengefaßt. ACNU wies ein breites Antitumorspektrum auf. Die Verbindung war bemerkenswert aktiv gegenüber Rückenmarkleukämie C 1498, Plasmacytom X 5563 (sowohl Bauchwassersuchtformen als auch feste Formen), Aszites'Ehrlich-Karzinom (sowohl Bauchwassersuchtform als auch feste Formen), und Brusttumor FM3A43.
Die Antitumoraktivität von CCNU gegenüber C1498, X5563 (Bauchwassersuchtformen), Aszites-Ehrlich-Ktrzinom (sowohl Bauchwassersuchtformen, als auch feste Formen) und FM3A<»3 wurde untersucht. Es wurde gefunden, daß die Antinumorwirksamkeit von CCNU und ACNU bei einer hohen Dosis nahezu gleich ist, daß jedoch ACNU mit geringerer Dosis bei diesen Tumorsystemen überlegen ist
Tabelle II
Wirksamkeit von ACNU auf Leukämie und Bauchwassersucht hervorrufende Tumorsysteme im Vergleich zu CCNU
Tumor Dosts Durchschnittliche Er Über
(mg/kg) Lebensdauer höhung lebende
nach
B/K 21 60 Tagen
(Tage) 64
C 1498 >114
7 17/14 > 157 0/5
10 23/14 >329 0/5
14 >30/14 >329 1/5
ACNU 20 >36/14 2/5
28 >60/14 5/5
40 >60/14 5/5
lorlscl/iini!
Tumor Dosis Durchschnittliche Über
(mg/kg) Lebensdauer lebende
nach
I)/K Kr- M) Tilgen
(Tiigci höhung
C 1498
CCNU
(Vergleich)
As/.ites-Khrlich-Karzinom
ACNU
FM3A43
ACNU
10
20
40
10
12
16
20
23
32
40
46
10
20
40
CCNlJ
(Vergleich)
X5563
ACNU
CCNU 120
(Vergleich) 140
10
10
20
20
40
40
(Vergleich) |JJ
18/14 29 0/5
21/14 50 0/5
>6O/I4 >329 5/5
34/15
28/15
4!/I5 >I73
0/5 0/5 2/5
29/15 92
>42/16 > 163
>41/15 >I73
>44/I5 > 193
>60/16 >275
>5O/15 >233
17/16
20/16
>44/16
25
>175
5 27/15 80
10 >47/15 >213
20 >6O/15 >300
40 >60/15 >300
>47/15 >213
> 60/15 >300
14/15 -7
20/15 33
23/15 53
26/15 73
>35/15 > 133
>43/15 > 187
>60/15 >300
11/15 -27
15/15 0
>34/15 >127
0/5 3/5 1/5 1/5
5/5 4/5
0/10 0/10 2/10
0/5 2/5 5/5 5/5
2/5
5/5
0/5 0/5 0/4 0/5 1/3 2/3 5/5
0/10 0/10 2/10
C1498 = Rückenmarkleukämie C1498;
X5563 = Plasmacytom X5563;
FM3A43 = Brusttumor FM3A43.
B ist die Abkürzung für »behandelt« und bedeutet die Lebensdauer des getesteten Tieres in Tagen nach der Wirkstoflbehandlung.
K ist die Abkürzung für »Kontrolle« und bedeutet die Lebensdauer der nicht mit den Wirkstoffen behandelten Tiere in Tagen.
Das Verhältnis von B/K gibt daher die prozentuale Erhöhung der Lebensdauer an, die ein Maß für die Wirksamkeit der verabreichten Arzneimittel ist
Tabelle III
Wirksamkeit von ACNU auf feste Tumorsysteme im Vergleich mit CCNU
Tumor
Dosis
(mg/kg)
Durchschnittliche Tuniordurchmcsscr
B/K (mm)
Inhibierung
rihrlich-Karcinom
ACNU
CCNU
(Vergleich)
8
10
16
16
20
Ii
23
32
40
46
46
110
20
140
9,8/9,5 -3
5,0/7.3 32
8.5/9,5 Il
3,2/8,5 62
4,6/7,3 37
5.4/9,5 43
4/8/8,5 44
1,6/8.5 81
1.3/7.3 82
1,8/9.5 81
0/8.5 100
5,0/7,3 32
5,5/7,3 25
4.2/Λ3 42
B ist die Abkürzung für »behandelt« und bedeutet die Lebensdauer des getesteten Tieres in Tagen nach der
Wirkstol !behandlung.
K ist die Abkürzung für »Kontrolle« und bedeutet die Lebensdauer der nicht mit den Wirkstoffen behandeilen Tiere in Tagen.
Das Verhältnis von B/K gibt daher die prozentuale Erhöhung der Lebensdauer an. die ein Maß für die Wirksamkeit der verabreichten Arzneimittel ist.
B) Vergleich der Toxizität von ACNU und CCNU gegenüber Ratten und Hunden
bei oraler Verabreichung
Die akute Toxizität von ACNU und CCNU gegenüber Ratten wurde bestimmt (Arakawa. M, Shimizu, F. und Nakao, H. »Proceeding of the 10th International Congress of Chemotherapy, 1233 [1977J. Hierzu wurde ACNU gelöst und CCNU wurde mit Carboxymethylcellulose (CMC) in einer sterilen phvsiologischen Kochsalzlösung unmittelbar vor der Verwendung dispergiert Diese Arzneimittel wurden in Form einer Einzeldosis den Ratten oral verabreicht, wobei die Sterblichkeit 8 Wochen lang beobachtet wurde. Es wurde gefunden, daß der LDso-Wert bei oraler Verabreichung von ACNU 113 mg/kg betrug, während derjenige von CCNU 107 mg/kg betrug. Der Todeszeitpunkt der Tiere war aber bei beiden Wirkstoffen unterschiedlich. Viele Ratten, die CCNU Aufgenommen hatten, starben nach mehr als 5 Wochen nach der Verabreichung. Im Gegensatz dazu starben die Ratten, denen ACNU appliziert worden war, innerhalb drei Wochen nach Verabreichung. Diese Ergebnisse zeigen, daß die Toxizität von ACNU im Vergleich zu CCNU nicht so verzögert ist Es wurde beobachtet daß die toten Tiere, die mit entweder ACNU oder CCNU 3 Wochen lang behandelt worden waren, eine Atrophie der Hauptorgane und eine extreme Rückenmarkfunk-
tionsstörung zeigten. Die gestorbenen Ratten, die 5 Wochen lang in Gruppen mit CCNU behandelt worden waren, zeigten eine Funktionsstörung der Leber, was auf eine verzögerte Toxizität gegenüber der Leber hinweist.
C) Vergleich der Toxizität
von ACNU und CCNU gegenüber Mäusen
bei intraperitonealer Verabreichung
Die akute Toxizität von ACNU und CCNU gegenüber Mäusen wurde bestimmt. Hierzu wurde ACNU gelöst und CCNU wurde mit Carboxymethylcellulose (CMC) in einer sterilen physiologischen Kochsalzlösung unmittelbar vor der Anwendung dispergiert. Diese Arzneimittel wurde den Mäusen intraperitoneal verabreicht, wobei dip .Stprhlirhkpil iihor e'tnisrp Weichen beobachtet wurde. Es wurde gefunden, daß der LDio-Wert bei intraperitonealer Verabreichung von ACNU 57,7 mg/kg betrug, während derjenige von CCNU 53,0 mg/kg betrug. Hieraus ergibt sich, daß die LDw- Werte für ACNU und CCNU bei intraperitonealer Verabreichung in etwa gleich sind.
D) Experimentelle und klinische Ergebnisse
von ACNU
Die nachfolgenden Untersuchungen sind in der Zeitschrift »Gann-To-Kagakuryoho, 5, 1009-1018 (1978)« veröffentlicht.
Aszites-Ehrlich-Karzinomzellen (1 χ 10*) wurden intraperitoneal in männliche Mäuse mit einem Gewicht von 25 bis 30 g eingeimpft.
Diese Mäuse wurden in drei Gruppen aufgeteilt, von denen eine Gruppe mit ACNU. die andere Grjppe mit BCNU behandelt wurde, während die dritte Gruppe unbehandelt blieb, wobei ihre Lebensdauer und die Antitumorwirksamkeit beobachtet wurden. ACNU wurde intraperitoneal lmal am Tag 6 aufeinanderfolgende Tage vom 3. bis zum 8. Tag bei einer Dosis von 1/10 LD5O (200 μg/Maus) verabreicht und BCNU wurde ebenso intraperitoneal bei einer Dosis von 1/10 LD*) ΠΟ jig/Mans) verahrpirht
Es ergab sich, daß 33,3% der mit ACNU behandelten Gruppe, 11,1% der mit BCNU behandelten Gruppen und keine Maus der unbehandelten Gruppe geheilt wurden. 50% der Mäuse überlebten 34 Tage bei Behandlung mit ACNU. 13 Tage bei Behandlung mit BCNU bzw. 13 Tage bei der nichtbehandeltcn Gruppe.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. l-(2-ChloräthyIH-nitroso3-[(2-methyM-aminopyrimidin-5-yI)methyl]hamstofrmit der Formel
CH3
CH1-N-C-N-CH2-CHjC!
H O NO
DE19722257360 1971-11-20 1972-11-20 1-(2-Chloräthyl)-1-nitroso-3-[(2-methyl-4-amino-pyrimidin-5-yl)methyl]harnstoff und Verfahren zu seiner Herstellung Expired DE2257360C2 (de)

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