DE2817558A1

DE2817558A1 - Derivate von trans-4-(aminomethyl) cyclohexan-1-carbonsaeure, verfahren zu deren herstellung und dieselben enthaltendes antitumormittel

Info

Publication number: DE2817558A1
Application number: DE19782817558
Authority: DE
Inventors: Kiro Asano; Satoru Enomoto; Takayoshi Fuji; Akira Iizuka
Original assignee: Kureha Corp
Current assignee: Kureha Corp
Priority date: 1977-04-21
Filing date: 1978-04-21
Publication date: 1978-10-26
Also published as: JPS53148536A; JPS6011685B2; DE2817558C2; FR2387650A1; FR2387650B1

Description

Von Birger Sstedt et al vmrde in JAMA. 238 (2) 154-155 (1977) berichtet, daß Trans-4-(aminomethyl)cyclohexan-1-carbonsäure (bekannt unter der Kurzbezeichnung Tranexamsäure und hier und im folgenden abgekürzt mit t-AMCA) einen Hemmeffekt auf das Wachstum von Ovarialtumor hat.

Durch weitere Studien wurde die ausgezeichnete Antitumoraktivität und die minimalen Nebenwirkungen der Tranexamsäure bestätigt. Dieser Tatsache wurde daher wegen ihrer klinischen Bedeutung weiter nachgegangen, da die meisten bisher bekannten Antitumormittel zwar zur Bekämpfung der Tumorzellen unter Herabsetzung des Krebswachstums befähigt sind/ gleichzeitig jedoch auch die normalen Zellen angreifen unter Herabsetzung der physischen Kraft des betreffenden Patienten, so daß deren Anwendung über längere Zeiträume nicht in Frage kommt.

Aufgabe der Erfindung ist es, die Äntitumorwirkung von Tranexamsäure i-zeiter zu erhöhen unter Beibehaltung der ihr innewohnenden Eigenschaft, praktisch keine Nebenwirkungen auszulösen.

Der Erfindung liegt die Erkenntnis zugrunde, daß die angegebene Aufgabe dadurch lösbar ist, daB Derivate von Trans-4-feiainoitiethyl)-cyclohexan-1-carbonsäure oder deren Salze geschaffen werden, die z. B. als Äktivkomponenten von AntitUHioriaittein geeignet sind.

Die verbesserten erfindungsgemäßen Derivate von Trans-4-(aminomethyl)eyeiohexan-1-carbonsäure entsprechen dar Formel I

R-KHCH₂-(H)-CGOH (I)

worin R einen Rest der Formel C H~ ^₁ ,-CO- bedeutet,

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in der η eine ganze Zahl von 4 bis 20 und n¹ eine ganze Zahl mit der Bedeutung

+1, -1, -3 oder -5 darstellen.

Bei den erfindungsgemäßen Salzen der Verbindung der Formel I handelt es sich insbesondere um anorganische Salze, z. B. Natrium- und Kaliumsalze.

In der angegebenen allgemeinen Formel I bedeutet Rz. B. Oleyl, Linoleyl, Linolenyl, Pentanoyl, Hexanoyl (Caproyl), Decanoyl, Palmitoyl, Stearoyl, 2-Hexenoyl, 9-Tetradecenoyl, und 2,4,6-Octatrienoyl.

Die erfindungsgemäßen Derivate der allgemeinen Formel I sind herstellbar durch Umsetzung einer Verbindung der Formel NH₂-CH₂-^Iy-COOH mit einem Acylhalogenid der Formel R-X (worin X ein Halogenatom bedeutet) in Gegenwart einer organischen Base, z. B. von Aminen. Vorzugsweise wird in dem erfindungsgemäßen Verfahren ein Chlorid als Halogenid verwendet, wobei dieses Chlorid in üblicher bekannter Weise hergestellt werden kann. So ist z. B. das Säurechlorid einer Fettsäure dadurch herstellbar, daß Thionylchlorid tropfenweise zu einer Fettsäure zugegeben und nach der Umsetzung das überschüssige Thionylchlorid verdampft wird.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt die Herstellung der Derivate z. B. in folgender Weise:

Trans-4-'(aminomethyl) cyclohexan-1-carbonsäure wird in einem flüssigen Medium, z. B. in Pyridin, einer wäßrigen NaOH-Lösung, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, gelöst oder dispergiert, worauf ein Säurechlorid einer Fettsäure tropfenweise unter Rühren bei einer Temperatur zwischen 0 und 100 ⁰C, vorzugsweise bei etwa 20 ⁰C, zur Bewirkung der Umsetzung zugesetzt wird. Das gebildete Reaktionsprodukt wird mit einem Nichtlösungsmittel aus-

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gefällt und der erhaltene Niederschlag wird gesammelt und isoliert, ζ. Β. durch Abtrennung mit Hilfe einer Zentrifuge, Waschen, Umkristallisieren und dergleichen. Die Identifizierung des erhaltenen Säurederivats kann durch Elementaranalyse, Infrarot-Absorptionsspektrum (insbesondere bezüglich des Vorliegens der -CONH-Gruppe) oder mit anderen Mitteln erfolgen.

Von den pharmakologischen Effekten wurde die Toxizität und die Antitumorwirkung untersucht.

(1) Akute und subakute Toxizität

Als Versuchstiere wurden Mäuse des Stammes ICR-JCL, die 4 bis 5 Wochen alt waren und 21 bis 24 g wogen, sowie Ratten des Stammes Donryu, die 4 bis 5 Wochen alt waren und ein Körpergewicht von 100 bis 150 g aufwiesen, verwendet. Als erfindungsgemäßes Säurederivat diente das Natriumsalz von N-Linoleyl-aminomethyl-cyclohexan-1-carbonsäure.

Das erfindungsgemäße Säurederivat wurde den Versuchstieren auf dreierlei Art appliziert, nämlich subkutan, intraperitoneal und oral. Die allgemeinen Symptome, Tod und Änderung des Körpergewichts der Versuchstiere wurden 7 Tage ab Verabreichung der Verbindung beobachtet, worauf die Versuchstiere getötet und einer Autopsie unterworfen wurden.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I aufgeführt.

Die Ergebnisse zeigen, daß das erfindungsgemäße Säurederivat einen hohen LD_5Q-Wert sowohl bei Ratten als auch bei Mäusen hat, was für die hohe Sicherheit der erfindungsgemäßen Verbindung bei praktischem Gebrauch spricht.

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Tabelle

Versuchstier	Verabreichungsart	LD₅₀ (g/kg	4,5
			3,0
Maus	subcutan	weiblich männlich	8,0
	intraperitoneal	4,5	4,2
	oral	3,0	3,0
Ratte	subcutan	8,0	7,5
	intraperitoneal	4,2
	oral	3,0
7,5

Zur Bestimmung der subchronischen Toxizität wurde das erfindungsgemäße Säurederivat den Versuchstieren kontinuierlich 3 Monate lang in einer Dosierungsrate von 200 mg/kg/d bei oraler Applikation und in einer Dosierungsrate von 40 mg/kg/d bei intraperitonealer Applikation verabreicht,, doch wurde keine Abnormalität in den Hauptorganen und Geweben weder bei den getesteten Mäusen noch bei den untersuchten Ratten beobachtet.

(2) Antitumo rwirkung

Sarcoma 180-Tumorzellen wurden in die Bauchhöhle einer Maus transplantiert und nach ausreichendem 7 Tage langem Wachstum der. Zellen wurden 1 χ 10 Tumorzellen subkutan in die Achselhöhlteile anderer Mäuse transplantiert, um feste Tumoren zu entwickeln. Pulverförmige Proben der erfindungsgemäßen Säurederivate wurden in einer kleinen Menge einer gemischten Lösung aus einem Emulgiermittel (z. B. dem Handelsprodukt "Polysorbate 80" der Kishida Chem. Co., Ltd. Tokyo, Japan) und physiologischer Kochsalzlösung gelöst oder dispergiert und mit der Verabreichung des auf diese Weise gebildeten Gemisches an die Versuchstiere

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wurde 24 Stunden nach der Transplantation begonnen. Bei intraperitonealer Gabe wurde jede Probe in Dosierungen von 30, 50 bzw. 100 mg/kg jeden zweiten Tag, bezogen auf einmalige Gabe pro Tag, verabreicht während 20 aufeinanderfolgenden Tagen (insgesamt 10-malige Verabreichung), und bei oraler Applikation wurde jede Probe in Dosierungen von 150 bzw. 300 mg/kg jeden Tag, bezogen auf einmalige Gabe pro Tag, während 20 aufeinanderfolgenden Tagen (insgesamt 20-malige Gabe) verabreicht. Am 25. Tag nach der Transplantation wurden die Tumoren extirpiert und die Antitumorwirkung wurde berechnet aus dem Durchschnittsgewicht der Tumoren in der behandelten Gruppe von Versuchstieren, einschließlich denjenigen, die mit t-AMCA behandelt wurden,und denjenigen der Vergleichsgrüppe. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der unten angegebenen Tabelle III aufgeführt und sie zeigen eine ausgezeichnete Antitumorwirkung nicht nur bei intraperitonealer, sondern auch bei oraler Verabreichung.

Wie aus Tabelle III ersichtlich, können die erfindungsgemäßen Säurederivate in verschiedener Weise appliziert werden, z. B. oral, intraperitoneal, intrarektal und dermal, und bei Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur therapeutischen Behandlung erwachsener Patienten liegt die bevorzugte Dosierung,, unabhängig davon, daß sie variabel ist, je nach Art der Verabreichung, Krankheitszustand und Behandlungsgrad, in der Regel im Bereich von 0,1 bis 5 g/d.

Das erfindungsgemäße Säurederivat kann in eine Form gebracht werden, wie sie zur Verabreichung nach jeder geeigneten Methode zweckmäßig und üblicherweise für die Formulierung anderer bekannter Antitumormittel in Gebrauch ist. Die Erfindung betrifft daher auch pharmazeutische Mittel, die mindestens eine Verbindung der Formel I oder ein Salz derselben enthalten und zur Verwendung als Medikamente für Menschen geeignet sind. Diese medizinischen Präparate können in verschiedenen Formen vorliegen, wie sie für die praktische Anwendung nach üblichen Methoden zweckmäßig sind unter Verwendung eines geeigneten pharmazeutischen Träger- oder Verdünnungsmittels.

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Bei der Formulierung in Tabletten, Granalien, Pulver, Kapseln oder dergleichen zur oralen Verabreichung können die pharmazeutischen Mittel geeignete Zusätze wie Bindemittel, Einschlußmittel, Umhüllungsmittel, Gleitmittel, Desaggregationsmittel und dergleichen enthalten. Die oralen flüssigen Präparate können in Form einer wäßrigen oder öligen Suspension, Lösung, Sirupformulierung, Emulsion, Schüttelmixtur oder dergleichen vorliegen oder in Form eines Trockenprodukts, das kurz vor Gebrauch in Wasser oder einem anderen geeigneten Trägermittel aufgelöst wird. Derartige flüssige Präparate können einen üblicherweise verwendeten Zusatzstoff, ein Emulgiermittel, ein Konservierungsmittel oder ein nicht-wäßriges Trägermittel enthalten. Die aus den erfindungsgemäßen Säurederivaten hergestellten Suppositorien können vermischt sein mit einem oleophilen oder hydrophilen Grundstoff sowie mit einem Stabilisator, Zersetzungsmittel, Färbemittel und dergleichen.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel können bei Verwendung in den angegebenen Verabreichungsarten mehr als 0,1 %, vorzugsweise 10 bis 60 % der aktiven Komponente'in Form des erfindungsgemäßen Säurederivats enthalten. Wird das erfindungsgemäße pharmazeutische Mittel in Form von abgemessenen Mengen an Einheitsdosen formuliert, so erweist es sich als besonders vorteilhaft, wenn das Arzneimittel die aktive Komponente in einer Menge von 0,05 bis 2 g pro Einheitsdosis enthält.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel können z. B. in den folgenden Formen formuliert sein.

Tabletten zur oralen Verabreichung mit folgender Zusammensetzung:

(1) Natrium-N-linoleyl-trans-4-aminomethylcyclohexan-1-carboxylat 300 mg

(2) Mannit 200 mg

(3) Kartoffelstärke 47 mg

(4) Magnesiumstearat 3 mg

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Die Komponenten (1) und (2) wurden gut miteinander vermischt und das erhaltene Gemisch wurde zu (3) in Form einer 10 %igen Stärkepaste zugesetzt, worauf granuliert wurde. Die erhaltenen Granalien wurden mit (4) vermischt unter Bildung glatter Granalien, worauf diese in Tabletten verpreßt wurden, von denen jede 550 mg wog und einen Durchmesser von 11 mm aufwies. Die auf diese Weise erhaltenen Tabletten erwiesen sich als ausgezeichnet geeignet zur oralen Verabreichung.

Suspension zur oralen Verabreichung der folgenden Zusammensetzung:

(1) Natrium-N-linoleyl-trans-4-aminomethyl-

cyclohexan-1-carboxylat 150 mg

(2) Natrium-carboxymethylcellulose 2 mg

(3) Saccharin-Natrium 0,04 mg

(4) destilliertes Wasser 350 mg

Die Komponenten (1) und (2) wurden gut getrocknet, in einem Mörser verrieben, mit einer kleinen Menge von (4) versetzt und danach weiter verrieben und gut vermischt. Dann wurde zu dem Gemisch eine durch Auflösen von (3) in (4) gewonnene Lösung allmählich unter Rühren zugegeben und die Mischlösung wurde weiter vermischt unter Erzielung einer Suspension für orale Verabreichung.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.

Beispiel 1

100 g Linolsäure wurden zu 200 ml Thionylchlorid zugegeben und das Gemisch wurde 90 Minuten lang gerührt, worauf das überschüssige Thionylchlorid bei 75,7 ⁰C unter Normaldruck verdampft wurde. Durch anschließende Destillation bei 180 ⁰C unter vermindertem Druck von 2,5 mmHg wurde Linoleylchlorid erhalten. 20 g Linoleylchlorid wurden tropfenweise innerhalb von 30 min zu 114,84 ml einer wäßrigen 6 %igen Natriumhydroxidlösung zugegeben, die 10 g

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Hydrochlorid von t-AMCA enthielt und bei 8 ⁰C unter kräftigem Rühren gehalten wurde.

Nach 1 Stunde langem Rühren wurde das feste Reaktionsprodukt abzentrifugiert, 5 mal mit Wasser und dann weitere 5 mal mit Aceton gewaschen, und schließlich in einem Vakuumtrockner getrocknet unter Erzielung von Natrium-linoleyl-trans-4-aminomethyl-cyclohexan-1-carboxylat. Die Ausbeute betrug 86 %. Der Schmelzpunkt und die Ergebnisse der Elementaranalyse sind in der unten angegebenen Tabelle II aufgeführt.

Das nach der KBr-Tablettenmethode erhaltene Infrarot-Absorptionsspektrum zeigte eine Äbsorptionsbande von -CONH- bei etwa 1.550 cm und eine weitere Absorptionsbande von -(CH₀) - bei

-1
etwa 720 cm , wie die beigefügte Figur 1 erkennen läßt.

Diese Ergebnisse beweisen die erfolgreiche Herstellung von Natrium-linoleyl-trans-4-aminomethyl-cyclohexan-i-carboxylat der

Formel NaOOC-(i)-CH₂-NHCO-(CH₂)₇-CH=CH-CH₂-CH=CH-(CH₂)4-CH₃.

₇-CH=CH-CH₂-CH=CH-(CH₂)

Ein Test auf akute Toxizität dieser Substanz wurde an einer Gruppe von Mäusen in folgender Weise durchgeführt. Bei den Versuchstieren handelte es sich um Mäuse des Stammes ICR-JCL, die 4 bis 5 Wochen alt waren und 21 bis 24 g wogen.

Eine vorbestimmte Menge des zu testenden erfindungsgemäßen Säure— derivats, ein handelsübliches Emulgiermittel ("Polysorbate 80" der Kishida Chem. Co., Ltd. Tokyo, Japan) in einer Menge von 3 %, bezogen auf die erfindungsgemäße Verbindung, und eine kleine Menge an physiologischer Kochsalzlösung wurden in einen Mörser eingebracht, gerührt und darin vermischt, und· nach Zugabe des Restanteils der vorbestimmten Menge an physioligischer Kochsalzlösung wurde das Gemisch weiter gerührt und vermischt. Die auf diese Weise erhaltene 20 %ige Emulsion wurde den Versuchstieren sowohl intraperitoneal als auch oral verabreicht.

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inspected

Die allgemeinen Symptome, der Tod und die Änderung des Körpergewichts der Versuchstiere wurden 7 Tage nach Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung beobachtet, und danach wurden die Tiere getötet und einer Autopsie unterworfen. Es war keine wahrnehmbare Änderung in den Hauptorganen und Geweben der Versuchstiere festzustellen- Der LD_5Q-Wert der bei Mäusen getesteten Verbindung und die Ergebnisse anderer Bestimmungsmethoden sind in der unten angegebenen Tabelle III aufgeführt.

Der Antitumortest wurde an Mäusen durchgeführt durch Transplantierung von Sarcoma 180-Zellen unter die Haut der Achsenhöhlenteile jeder Maus. Im einzelnen wurde wie folgt vorgegangen.

Die Sarcoma 18O-Tumorzellen wurden in die Bauchhöhle einer 5 Wochen alten Maus vom ICR-JCL-Stamm transplantiert und ausreichend lange wachsen gelassen. Nach 7 Tagen wurden 1x10 Tumorzellen der Maus unter die Haut der Achselhöhlenteile von Versuchsmäusen transplantiert zur Ausbildung fester Tumoren. Vorbestimmte Mengen des zu testenden erfindungsgemäßen Säurederivats und physiologische Kochsalzlösung sowie eine kleine Menge des angegebenen handelsüblichen Emulgators (3 % bezogen auf die aktive Komponente) wurden vermählen und in einem Mörser gut vermischt, so daß die Materialien vollkommen gelöst oder dispergiert waren. Die Verabreichung des auf diese Weise gewonnenen Präparats wurde 24 Stunden nach erfolgter Transplantation begonnen.

Eine intraperitoneale Injektion wurde durchgeführt in Dosierraten von 30, 50 bzw. 100 mg/kg/d (bezogen auf Körpergewicht der Maus) jeden 2. Tag während eines Zeitraums von 20 Tagen (insgesamt 10 Gaben), und die Tumoren wurden am 25. Tag nach der Transplantation extirpiert. Die Antitumorwirkung wurde bestimmt aus dem Durchschnittsgewicht der Tumoren in 10 Mäusen der behandelten Gruppe und dem Durchschnittsgewicht der Tumoren in 10 Mäusen der Vergleichsgruppe gemäß folgender Formel:

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Antitumor- __ ., _ durchschn. Tumorgewicht in der behandelten Gruppe » wirkung durchschn. Tumorgewicht in der Kontrollgruppe

(transplantiert aber nicht behandelt)

_...,,, . _r Zahl der überlebenden Mäuse _{inn /o}* , Dxe Überlebensrate [ ^{X 10}° ^{(%) ]} wurde ebenfalls bestimmt aus der Zahl der Mäuse, die während des Versuchszeitraums tiberlebten.

Die orale Verabreichung erfolgte in Dosierraten (pro^ Gabe) von 150 bzw. 300 mg/kg/d einmal am Tag während 20 aufeinander folgenden Tagen (20 Verabreichungen insgesamt), und die Antitumorwirkung wurde in der angegebenen Weise am 25. Tage nach der Transplantation bestimmt.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der unten angegebenen Tabelle III zusammengefaßt. Zu Vergleichszwecken sind in den unten angegebenen Tabellen II und III auch die Ergebnisse ähnlicher Versuche, die bei Verwendung von t-AMCA erhalten wurden, aufgeführt,

Beispiel 2

8 g Hydrochlorid von t-AMCA wurden in 130 ml 6 %iger NaOH-Lösung gelöst und zu der erhaltenen Lösung, die kräftig gerührt und bei 10 ⁰C gehalten wurde, wurden tropfenweise 20 g Linolenylchlorid innerhalb von 1 Stunde zugegeben. Nach 2 Stunden langem Rühren wurde das erhaltene Reaktionsprodukt abzentrifugiert und der gewonnene Niederschlag wurde 4 mal mit Wasser und 5 mal mit Aceton gewaschen und danach in einem Vakuumtrockner getrocknet, wobei Natrium-linolenyl-trans-4-aminomethyl-cyclohexan-1-carboxylat in einer Ausbeute von 83 % erhalten wurde. Die Ergebnisse der Elementaranalyse sind in der unten angegebenen Tabelle II und die Ergebnisse des wie in Beispiel 1 durchgeführten Antitumortests sind in Tabelle III aufgeführt.

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Beispiel 3

85 g Decansäure (Caprinsäure) wurden in 200 ml Thionylchlorid gelöst und die erhaltene Lösung wurde 1 Stunde lang stehen gelassen, worauf unter vermindertem Druck eingedampft wurde. Der Rückstand wurde in Toluol aufgenommen und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft, wobei Decanoylchlorid zurückblieb.

20 g Decanoylchlorid wurden zu 130 ml wasserfreiem Pyridin, das 15 g t-AMCA enthielt und bei 20 ⁰C unter kräftigem. Rühren gehalten wurde, tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Tag lang zur Entfernung der flüchtigen Bestandteile stehen gelassen und danach in Wasser geschüttet, worauf der gebildete gelatinöse Niederschlag filtriert, gut mit Isopropyläther gewaschen, erneut filtriert und danach unter vermindertem Druck getrocknet wurde unter Erzielung eines trockenen Produkts aus Decanoyl-trans-4-aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure. Die Ausbeute betrug 60 %. Die Ergebnisse der Elementaranalyse sind in der unten angegebenen Tabelle II aufgeführt.

Das Infrarot-Absorptionsspektrum zeigte eine ausgeprägte -CONH-Absorptionsbande bei etwa 1.550 cm , wie die beigefügte Figur erkennen läßt, was die erfolgreiche Herstellung der neuen Verbindung anzeigt.

Die Ergebnisse des wie in Beispiel 1 durchgeführten Antitumortests sind in der unten angegebenen Tabelle III aufgeführt.

Beispiel 4

18 g t-AMCA wurden in 150 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und die erhaltene Lösung wurde unter Rühren und unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von 20 ⁰C mit 25 g Palmitoylchlorid versetzt. Nach 1 Tag langem Stehenlassen des Gemisches und Entfernung der flüchtigen Bestandteile wurde der erhaltene Rückstand ausgiebig

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mit Isopropyläther und Aceton gewaschen und danach unter vermindertem Druck getrocknet unter Erzielung eines trockenen Produktes aus Palmitoyl-4-aminomethyleyelohexan-1-carbonsäure in einer Ausbeute von 50 %. Die Ergebnisse der Elementaranalyse sind in der folgenden Tabelle II aufgeführt und die Ergebnisse des nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren durchgeführten Antitumortests sind in der folgenden Tabelle III aufgeführt.

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Tabelle

II

erfindungsgemäße Verbindungen

gemäß den Beispielen

	Bezeichng.	1	2	3	4
	der Verbin	Natrium-	Natrium-	Decanoyl-	Palmitoyl-
	dung	linoleyl-	linolenyl-	trans-4-	trans-4-
		trans-4-	trans-4-	aminomethyl-	aminomethyl-
		aminomethyl-	aminomethyl-	cyclohexan-1-	cyclohexan-1-
		cyclohexan-1-	cyclohexan-1-	carbonsäure	carbonsäure
α	Elemen	carboxylat	carboxylat
GD	tar- C%	gef. ber.	gef. ber.	gef. ber.	gef. ber.
CO	analy- H%	69,8 70,81	71,1 71,23	68,9 69,9	72,5 72,91
•4« Ca>	se N%	9,8 9,99	9,3 9,36	10,5 10,03	11,5 11,39
-«,	Schmelz	3,2 3,18	3,2 3,20	5,3 4,53	3,6 3,55
O CO	bereich*
-J	(⁰C)	258 261	269 274	143 152	276 279
•h-J	Infrarot- Absorp-*
	tionsbande	festgestellt	festgestellt	festgestellt	festgestellt
	Λ
	bei 1550 cm"¹

Vergleichsbeispiele t-AMCA

Trans-4-aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure

(61,15) ( 9,54) ( 8,93)

270 (Zers.)

nicht festgestellt

* Bemerkung: Bestimmt durch Beobachtung der Extinktion von polarisiertem Licht unter Verwendung
eines Polarisationsmikroskops mit einer Vorrichtung zur Erhöhung der Temperatur der
Probe, gemäß der von W, R. Sorenson in "Preparative Methods of Polymer Chemistry",
Ausgabe 1961, John Wiley and Sons, beschriebenen Methode

Tabelle

III

Akute Toxizität subcutan bei der Maus intraperitoneal

(g/kg)

oral

erfindungsgemäße Verbindung gem.	3	Bsp	,3 ,1 ,9	Vergleichs beispiel	Kontroll versuch
1 2	3,5 2,3 6,0	4	t-AMCA	_
4,5 3,8 3,0 2,5 8,0 7,2	4 3 7	6,0 4,2 über 10	-

Antitumorwirkung (Maus) IxIO⁶ IxIO⁶ IxIO⁶ IxIO⁶

1x10

Zahl der transplantierten Zellen/Versuchstier

10 10

10

td tr cu c

•Η -rl

Antitumorwirkung (%)

Dosierrate/Verabreichung:

100 mg/kg 95 98 85 94 72

50 mg/kg 90 85 80 90 66

30 mg/kg 85 80 70 79 55

0 0 0

Überlebensrate (%)

Dosierrate/Verabreichung: 100 mg/kg 50 mg/kg 30 mg/kg 100 100 90 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100

80 80 80

Zahl der transplantierten Zellen/Versuchstier IxIO⁶ IxIO⁶ IxIO⁶ IxIO⁶

IxI(T

1x10

■Η CU U

Zahl der Verabreichungen 20 20 20 20

20

Antitumorwirkung (%)

Dosierrate/Verabreichung: 300 mg/kg 150 mg/kg

80 65 80
71

78
63

85
75

60 52

0 0

Überlebensrate (%)

Dosierrate/Verabreichung: 300 mg/kg 150 mg/kg

100 100 100
100

100
100

100 100

80 80

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Beispiel 5

Caproyl-trans-4-aminomethylcyclohexan-i-carbonsäure wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhalten und ihre Antitumorwirkung wurde wie in Beispiel 1 untersucht. Bei intraperitonealer Verabreichung dieser Verbindung in einer Dosierrate von 50 mg/kg/Verabreichung wurde eine Antitumorwirkung von 82 % erhalten.

Beispiel 6

Natrium-2-hexenoyl-trans-4-aminomethylcyclohexan-1-carboxylat wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren erhalten und seine Antitumorwirkung wurde wie in Beispiel 1 untersucht. Bei oraler Verabreichung dieser Verbindung in einer Dosierrate von 300 mg/kg/Verabreichung wurde eine Antitumorwirkung von 72 % erhalten.

Beispiel 7

Natrium-2,4,6-octatrienoyl-trans-4-aminomethylcyclohexan-1-carboxylat wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhalten und seine Antitumorwirkung wurde,wie in Beispiel 1 beschrieben, untersucht. Bei oraler Verabreichung dieser Verbindung in einer Dosierrate von 300 mg/kg/Verabreichung wurde eine Antitumorwirkung von 72 % erhalten.

Beispiel 8

Natrium-9-tebradecenoyl-trans-4-aminomethylcyclohexan-1-carboxylat wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhalten und seine Antitumorwirkung wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1 untersucht. Bei intraperitonealer Verabreichung dieser

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Verbindung in einer Dosierrate von 100 mg/kg/Verabreichung vnirde eine Antitumorwirkung von 90 % erhalten.

Beispiel 9

110 g ölsäure wurden zu 250 ml Thionylchlorid zugegeben und 150 min lang gerührt, und nach Verdampfen des überschüssigen Thionylchlorids bei 76 ⁰C unter Normaldruck wurde der erhaltene Rückstand einer Destillation bei 175 ⁰C unter einem verminderten Druck von 2,5 mmHg unterworfen, wobei Oleylchlorid erhalten wurde.

20 g Oleylchlorid wurden zu 120 ml einer wäßrigen 6 %igen Natriumhydroxidlösung, die 10g Natriumsalz von t-AMCA enthielt und bei 8 ⁰C unter Rühren gehalten wurde, tropfenweise innerhalb von 1 h zugegeben.

Nach 2 Stunden langem Rühren wurde das erhaltene Reaktionsprodukt abzentrifugiert und der Niederschlag wurde 5 mal mit Wasser und weitere 5 mal mit Aceton gewaschen und danach in einem Vakuumtrockner getrocknet, wobei Natrium-oleyl-trans-4-aminomethylcyclohexan-1-carboxylat erhalten wurde. Die Ausbeute betrug 80 %. Die Ergebnisse der Elementaranalyse sind entsprechend den in Tabelle II für die C, „-Derivate aufgezeigten Werten und die Ergebnisse des wie in Beispiel 1 durchgeführten Antitumortests gleichen ebenfalls den in Tabelle III aufgeführten entsprechenden Werten.

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Leerseite

Claims

MÜLLETR-BORE · IiEXJFIiL · SCHÖN - HBRTEL

PATEKTANWILTB

DR. WOLFGANG MÜLLER-BORE

K 1283 (PATENTANWAUT VON I9Z7- 1975)

DR. PAUL. DEUFEU. DIPL.-CHEM. DR. ALFRED SCHÖN. DIPU-CHEM. WERNER HERTEU. DIPL.-PHYS.

2 1. April 1978

KUREHA KAGAKU KOGYO KABUSHIKI KAISHA
No. 8, Horidome-cho 1-chome, Nihonbashi, Chuo-ku, Tokyo, Japan

Derivate von Trans-4-(aminomethyl)cyclohexan-1-carbonsäure,
Verfahren zu deren Herstellung und dieselben enthaltendes Anti-

tumormittel

Patentansprüche

1, Derivate der Trans-4-(aminomethyl)cyclohexan-1-carbonsäure der — ^/ Formel

worin R einen Rest der Formel CH ₊ ,-CO- bedeutet,

in der η eine ganze Zahl von 4 bis 20 und

n¹ eine ganze Zahl mit der Bedeutung
+1, -1, -3 oder -5

darstellen,

und deren Salze. 809843/0977

ORIGINAL INSPECTED
2. Säurederivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Salze Natrium- oder Kaliumsalze sind.
3. Säurederivate nach Anspruch 1, bestehend aus 0leyl-trans-4-aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure, Linoleyl-trans-4-aminomethylcyclohexan-i-carbonsäure, Linolenyl-trans-4-aminomethylcyclohexan-i-carbonsäure, Pentanoyl-trans-4-aminomethylcyclohexan-i-carbonsäure, Hexanoyl-trans-4-aminomethylcyclohexan-i-carbonsäure, Decanoyl-trans-4-aminomethylcyclohexan-i-carbonsäure, Palmitoyl-trans-4-aminomethylcyclohexan-i-carbonsäure, Stearoy 1-trans-4-aminomeiihy lcyclohexan-1-carbonsäure, 2-Hexenoyl-trans-4-aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure, 9-Tetradecenoyl-trans-4-aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure und

2,4,6-Octatrienoyl-trans-4-aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure .
4. Verfahren zur Herstellung von Derivaten der Trans-4-(aminomethyl) -cyclohexan-1-carbonsäure nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man Trans-4-(aminomethyl·)cyclohexan-1 -carbonsäure mit einem Acylhalogenid in Gegenwart einer organischen Base umsetzt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man Trans-4-(aminomethyl)cyclohexan-1-carbonsäure in Form einer Lösung oder Dispersion tropfenweise mit dem Säurechlorid einer Fettsäure bei 0 bis 100 ⁰C unter Rühren versetzt.
6. Pharmazeutisches Mittel mit Antitumorwirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an

(1) mindestens einem Derivat der Trans-4-(aminomethyl)cyclohexan- !-carbonsäure der Formel

R-NHCH₂-^)-COOH 809843/0977

worin R einen Rest der Formel C H- ,-CO- bedeutet, in der η eine ganze Zahl von 4 bis 20 und n¹ eine ganze Zahl mit der Bedeutung +1, -1, -3 oder -5

darstellen, oder (2) Salzen derselben als aktive Komponente.
7. Antitumormittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Salze der Säurederivate Natrium- oder Kaliumsalze sind.
8. Antitumormittel nach Ansprüchen 6 und 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Säurederivate bestehen aus Oleyl-trans-4-aminomethylcyclohexan-i-carbonsäure, Linoleyl-trans-4-aminomethylcyclohexan-i-carbonsäure, Linolenyl-trans-4-aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure, Pentanoyl-trans-4-aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure, Hexanoyl-trans-4-aminomethylcyclohexan-i-carbonsäure, Decanoyl-trans-4-aminomethylcyclohexan-i-carbonsäure, Palmitoyl-trans-4-aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure, Stearoyl-trans-4-aminomethylcyclohexan-i-carbonsäure, 2-Hexenoyl-trans-4-aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure, 9-Tetradecenoyl-trans-4-aminomethylcyclohexan—1-carbonsäure

2,4 ,6-Octatrienoyl-trans-4-aminomethylcyclohexan-i -carbon-'. -

säure.

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