JPS6011685B2 - トランス−４−アミノメチルシクロヘキサン−１−カルボン酸誘導体制癌剤 - Google Patents
トランス−４−アミノメチルシクロヘキサン−１−カルボン酸誘導体制癌剤Info
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- JPS6011685B2 JPS6011685B2 JP52045146A JP4514677A JPS6011685B2 JP S6011685 B2 JPS6011685 B2 JP S6011685B2 JP 52045146 A JP52045146 A JP 52045146A JP 4514677 A JP4514677 A JP 4514677A JP S6011685 B2 JPS6011685 B2 JP S6011685B2
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
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Description
【発明の詳細な説明】
本願発明はトランス−４ーアミノメチルシクロへキサン
−１−カルボン酸誘導体の制癌剤に関するものである。
−１−カルボン酸誘導体の制癌剤に関するものである。
従来制癌剤の研究は各方面からなされ数々の制癌剤の開
発が進められて来た。しかしながら多くの制癌剤はガン
細胞を攻撃して、制漣性を発揮するが、同時に正常細胞
をも攻撃し、患者の体力を弱めるという欠点があった。
したがって長期に亘つて使用することが出来ないばかり
でなく、副作用をも増大し充分な制擬性を発揮すること
が出来なかつた。本発明はトランス−４−アミノメチル
シクロヘキサン−１ーカルボン酸が副作用の少なし、制
癖効果のある有用な物質であること、更に吸収を高める
研究をした結果、トランス−４−アミノメチルシクロヘ
キサンー１−カルボン酸のアルカノイル誘導体が有効で
あると云う発見にもとづいてなされたものである。
発が進められて来た。しかしながら多くの制癌剤はガン
細胞を攻撃して、制漣性を発揮するが、同時に正常細胞
をも攻撃し、患者の体力を弱めるという欠点があった。
したがって長期に亘つて使用することが出来ないばかり
でなく、副作用をも増大し充分な制擬性を発揮すること
が出来なかつた。本発明はトランス−４−アミノメチル
シクロヘキサン−１ーカルボン酸が副作用の少なし、制
癖効果のある有用な物質であること、更に吸収を高める
研究をした結果、トランス−４−アミノメチルシクロヘ
キサンー１−カルボン酸のアルカノイル誘導体が有効で
あると云う発見にもとづいてなされたものである。
本発明の化合物は一般式
Ｒ−ＮＨＣＨ２「＜Ｈ＞［ＣＯＯ日 （１）で示される
トランス体である。
トランス体である。
たゞしＲはＣｎはｎ＋ｎ′−ＣＯ−基を、ｎは４〜２０
の整数を、ｎ′は十１、一１、一３または−５をそれぞ
れ表わす。本発明は一般式（１）の化合物の塩、特にナ
トリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アル
ミニウムなどの無機塩、及び有機塩、特にアルギニン、
リジンなどのアミノ酸塩をも含有する。本発明化合物は
Ｒがオレィル、リノレイル、リノレニル、ベンタノイル
、ヘキサノイル（力プロイル）、デカノイル、パルミト
イル、ステアロイル、２−へキセノイル、９−テトラデ
セノイル、２・４・６ーオクタトリェノィル等を含む。
の整数を、ｎ′は十１、一１、一３または−５をそれぞ
れ表わす。本発明は一般式（１）の化合物の塩、特にナ
トリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アル
ミニウムなどの無機塩、及び有機塩、特にアルギニン、
リジンなどのアミノ酸塩をも含有する。本発明化合物は
Ｒがオレィル、リノレイル、リノレニル、ベンタノイル
、ヘキサノイル（力プロイル）、デカノイル、パルミト
イル、ステアロイル、２−へキセノイル、９−テトラデ
セノイル、２・４・６ーオクタトリェノィル等を含む。
本発明物質はトランス体ＮＨ２」日２中帆船微・Ｘ
（Ｘはハロゲン）で表わされる酸のハロゲン化物をアミ
ンのような有機塩基の存在下で反応させて得られるもの
である。
ンのような有機塩基の存在下で反応させて得られるもの
である。
ハロゲン化物としては塩素化物を用いるのが好ましく、
一般的方法で調製される。脂肪酸の酸クロラィドは塩化
チオニルを脂肪酸中に滴下し、反応後塩化チオニルを蒸
発して得た。トランス−４ーアミノメチルシクロヘキサ
ン−１−カルボン酸を溶媒、例えばピリジン、ＮａＯＨ
水溶液、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド
等に溶解、分散させ、温度０℃〜１００ｏｏ好ましくは
２０ｑｏ付近で脂肪酸の酸クロラィドを滴下燈拝し反応
を進める。
一般的方法で調製される。脂肪酸の酸クロラィドは塩化
チオニルを脂肪酸中に滴下し、反応後塩化チオニルを蒸
発して得た。トランス−４ーアミノメチルシクロヘキサ
ン−１−カルボン酸を溶媒、例えばピリジン、ＮａＯＨ
水溶液、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド
等に溶解、分散させ、温度０℃〜１００ｏｏ好ましくは
２０ｑｏ付近で脂肪酸の酸クロラィドを滴下燈拝し反応
を進める。
塩酸固定剤としてピリジンを用いるのが好ましい。生成
物を溶剤で沈澱させ、遠心分離、洗糠、再結晶等により
採取し、本発明物質が得られた。本発明物質の確認は元
素分析値、赤外線吸収、スペクトル等による−ＣＯＮ日
一の存在、融点測定（顕微鏡を併用した金属ブロック加
熱方法）等により行なった。代表的な赤外線吸収スペク
トルの例について第１〜２図に示す。本発明物質の薬理
作用は以下のようにして調べた。
物を溶剤で沈澱させ、遠心分離、洗糠、再結晶等により
採取し、本発明物質が得られた。本発明物質の確認は元
素分析値、赤外線吸収、スペクトル等による−ＣＯＮ日
一の存在、融点測定（顕微鏡を併用した金属ブロック加
熱方法）等により行なった。代表的な赤外線吸収スペク
トルの例について第１〜２図に示す。本発明物質の薬理
作用は以下のようにして調べた。
急性毒性と亜急性毒性：マウスおよびラットにおける急
性毒性マウスはＩＣＲ−ＪＣＬ系、４〜５週令、体重２
１〜２４夕のものを、ラツトは春竜系、４〜５週令、体
重１００〜１５０夕のものを用いた。
性毒性マウスはＩＣＲ−ＪＣＬ系、４〜５週令、体重２
１〜２４夕のものを、ラツトは春竜系、４〜５週令、体
重１００〜１５０夕のものを用いた。
代表的な試料としてＮ−リノレィルートランス一４−ア
ミノメチルシクロヘキサン−１−力ルポン酸ナトリウム
を用いた。本物質の投与経路は、皮下、腹腔内および経
口の三経路の投与を実施した。
ミノメチルシクロヘキサン−１−力ルポン酸ナトリウム
を用いた。本物質の投与経路は、皮下、腹腔内および経
口の三経路の投与を実施した。
本物質投与後は７日間にわたり、一般症状、死亡ならび
に体重について観察し、観察期間終了後に屠殺剖検した
。その結果、ラツト、マウスとも高いＬＤ５ｏの値が得
られ極めて安全なものと云える。（第１表参照） 第
１尚、亜急性毒性を求めるため経口で２００雌′ｋ
９、腹腔内投与で４０の９／ｋ９を３ケ月連続投与した
が、マウスでもラットでも器管や縦識に異状は認められ
なかった。
に体重について観察し、観察期間終了後に屠殺剖検した
。その結果、ラツト、マウスとも高いＬＤ５ｏの値が得
られ極めて安全なものと云える。（第１表参照） 第
１尚、亜急性毒性を求めるため経口で２００雌′ｋ
９、腹腔内投与で４０の９／ｋ９を３ケ月連続投与した
が、マウスでもラットでも器管や縦識に異状は認められ
なかった。
抗腫湯性：抗腫擬効果の測定法は、常法にもとづくもの
であるが簡単に説明すれば次の通りである。
であるが簡単に説明すれば次の通りである。
マウスの腹腔内にザルコーマ１８０の種湯細砲を移植し
、充分に増殖した７日後にこの細胞１×１ぴ個を他のマ
ウスの膝下部皮下に移植して固型腫場とした。移植後２
独時間目より本発明物質の粉末を少量の乳剤（例えばポ
リソルベ−ト８０）と生理食塩水に分散溶解させ投与を
行った。腹腔内投与の場合には１回の投与量３０〜１０
０の９／ｋ９、１日１回、隔日に１０回投与した。又経
口投与の場合には１回の投与量を１６０〜３００雌／ｋ
９とし、１日１回連日２０回投与した。移植後２５日目
に種湯を摘出し、本発明投与群の平均種湯重量ならびに
対照群の平均瞳湯重量より腫場増殖抑制率を算出した。
その結果は実施例に示されるように腹腔内投与のみなら
ず経口投与においても良好な値を示した。以上から明ら
かのように本発明化合物はいるいるの投与方式、経口、
腹膜内、直腸内または局所投与、その他の投与が可能で
、成人の治療に用いられる場合の一般投与量は投与方法
及び治療の程度によって異なるものであるが、一般的に
は１８当り０．１〜５２の範囲が好ましい。
、充分に増殖した７日後にこの細胞１×１ぴ個を他のマ
ウスの膝下部皮下に移植して固型腫場とした。移植後２
独時間目より本発明物質の粉末を少量の乳剤（例えばポ
リソルベ−ト８０）と生理食塩水に分散溶解させ投与を
行った。腹腔内投与の場合には１回の投与量３０〜１０
０の９／ｋ９、１日１回、隔日に１０回投与した。又経
口投与の場合には１回の投与量を１６０〜３００雌／ｋ
９とし、１日１回連日２０回投与した。移植後２５日目
に種湯を摘出し、本発明投与群の平均種湯重量ならびに
対照群の平均瞳湯重量より腫場増殖抑制率を算出した。
その結果は実施例に示されるように腹腔内投与のみなら
ず経口投与においても良好な値を示した。以上から明ら
かのように本発明化合物はいるいるの投与方式、経口、
腹膜内、直腸内または局所投与、その他の投与が可能で
、成人の治療に用いられる場合の一般投与量は投与方法
及び治療の程度によって異なるものであるが、一般的に
は１８当り０．１〜５２の範囲が好ましい。
本発明化合物は他の制ガン剤から類推して任意慣用の方
法で投与用に調製することが出釆る。
法で投与用に調製することが出釆る。
従ってこの発明は人体用医薬として好適な少なくとも（
１）式で表わされる化合物、または製薬上許容しうる塩
を含有する製剤組成物をも包含するものである。このよ
うな組成物は任意所要の製薬用担体、または賦形剤によ
り慣用の方法で使用に供せられる。経口投与用の錠剤、
頚粒剤、散剤、カプセルなどは組成物中に結合剤、包含
剤、賦形薬、潤滑剤、崩壊剤のようなものを含有しても
よい。
１）式で表わされる化合物、または製薬上許容しうる塩
を含有する製剤組成物をも包含するものである。このよ
うな組成物は任意所要の製薬用担体、または賦形剤によ
り慣用の方法で使用に供せられる。経口投与用の錠剤、
頚粒剤、散剤、カプセルなどは組成物中に結合剤、包含
剤、賦形薬、潤滑剤、崩壊剤のようなものを含有しても
よい。
また経口用液体製剤は水性または油性懸濁液、溶液、シ
ロップ、懸濁剤、乳剤、振とう合剤であってもよく、ま
たは使用前に水若しくは他の適当なビヒクルで再溶解さ
せる乾燥生成物であってもよい。このような液体製剤は
普通用いられている添加剤、乳化剤、保存剤、非水性ビ
ヒクルのいずれかを含有してもよい。座薬は親油性又は
親水性基剤と安定剤、分解剤、着色剤等を配合してもよ
い。これらの組成物は投与方法により０．１％以上、好
ましくは１０〜６０％の活性物質を含有することが出来
る。組成物が単位投与量よりなる場合は各単位０．０５
〜２夕の活性成分を含有することが好ましい。製剤化の
例は以下の通りである。
ロップ、懸濁剤、乳剤、振とう合剤であってもよく、ま
たは使用前に水若しくは他の適当なビヒクルで再溶解さ
せる乾燥生成物であってもよい。このような液体製剤は
普通用いられている添加剤、乳化剤、保存剤、非水性ビ
ヒクルのいずれかを含有してもよい。座薬は親油性又は
親水性基剤と安定剤、分解剤、着色剤等を配合してもよ
い。これらの組成物は投与方法により０．１％以上、好
ましくは１０〜６０％の活性物質を含有することが出来
る。組成物が単位投与量よりなる場合は各単位０．０５
〜２夕の活性成分を含有することが好ましい。製剤化の
例は以下の通りである。
経口用錠剤：
０１ Ｎーリノレイルートランスー４−アミノメチルシ
クロヘキサンー１−カルボン酸ソーダ一３００の９｛２
） マンニツト ２００雌
‘３１ 馬鈴薯デンプン ４７の
９【４’ステアリン酸マグネシウム ３秘【
１１および■を混合し、｛３１を１０％でんぷん糊とし
て加えて粒状化した。
クロヘキサンー１−カルボン酸ソーダ一３００の９｛２
） マンニツト ２００雌
‘３１ 馬鈴薯デンプン ４７の
９【４’ステアリン酸マグネシウム ３秘【
１１および■を混合し、｛３１を１０％でんぷん糊とし
て加えて粒状化した。
この粒子をＮＯ．６０メッシュ（Ｂ・Ｓ）ふるいを通し
、乾燥して、一定量の重量とし、次にこの粒子を（４）
と混合してなめらかにし、１１側パンチで圧縮して各錠
５５０雌の錠剤とし、良好な錠剤が得られた。経口用懸
濁剤： ０１Ｎーリノレイルートランスー４ーアミノメチルシク
ロヘキサン−１−カルボン酸ソーダ一１５０雌ｔ２’
力ルボキシメチルセルロースナトリウム２肌９（３）
サッカリンナトリウム ０．０４の９｛
４｝ レモンエツセンス １．０
の９【５１ 精 製 水 ３５
０の９‘１ーと【２ーをよく乾燥し、乳鉢で研和して、
少量の｛５１を入れ、更によく研和する。
、乾燥して、一定量の重量とし、次にこの粒子を（４）
と混合してなめらかにし、１１側パンチで圧縮して各錠
５５０雌の錠剤とし、良好な錠剤が得られた。経口用懸
濁剤： ０１Ｎーリノレイルートランスー４ーアミノメチルシク
ロヘキサン−１−カルボン酸ソーダ一１５０雌ｔ２’
力ルボキシメチルセルロースナトリウム２肌９（３）
サッカリンナトリウム ０．０４の９｛
４｝ レモンエツセンス １．０
の９【５１ 精 製 水 ３５
０の９‘１ーと【２ーをよく乾燥し、乳鉢で研和して、
少量の｛５１を入れ、更によく研和する。
次に糊、‘４｝を｛５｝に溶かした液をかき混ぜながら
徐々に加え、研和して経口用懸濁剤を得た。以下実施例
によって詳細に説明する。
徐々に加え、研和して経口用懸濁剤を得た。以下実施例
によって詳細に説明する。
実施例 １
２００地の塩化チオニルに１００夕のりノール酸を加え
、９雌ふ間にわたって鷹拝し、余剰の塩化チオニルを７
５．７０、常圧で蒸発させ、次に１８０℃、２．５胸Ｈ
ｇで真空蒸留して塩化リノレイルを得た。
、９雌ふ間にわたって鷹拝し、余剰の塩化チオニルを７
５．７０、常圧で蒸発させ、次に１８０℃、２．５胸Ｈ
ｇで真空蒸留して塩化リノレイルを得た。
次に１１４．８４のの６％Ｎａ０珂溶液に１０夕のトラ
ンス一４−アミノメチルシクロヘキサン−１ーカルボン
酸の塩酸塩を溶解し、この溶液を強く櫨拝しかつ８℃に
維持しながら、２０夕の塩化リノレイルを３０分間で滴
下した。１時間蝿拝し、反応物を遠０分離により取り出
し、水で５回、アセトンで５回洗って、真空乾燥器で乾
燥し、リノレィル−トランス一４ーアミノメチルシクロ
ヘキサンー１ーカルボン酸ソーダ一を得た。
ンス一４−アミノメチルシクロヘキサン−１ーカルボン
酸の塩酸塩を溶解し、この溶液を強く櫨拝しかつ８℃に
維持しながら、２０夕の塩化リノレイルを３０分間で滴
下した。１時間蝿拝し、反応物を遠０分離により取り出
し、水で５回、アセトンで５回洗って、真空乾燥器で乾
燥し、リノレィル−トランス一４ーアミノメチルシクロ
ヘキサンー１ーカルボン酸ソーダ一を得た。
収率は８６％であった。融点、元素分析値を第２表に示
した。更に赤外線吸収スペクトルをＫＢ滝菱剤法により
求めると第１図に示すように約１５５０弧‐１に−ＣＯ
ＮＨ−吸収と約７２０伽‐１に−（Ｃ比）ｎ−の吸収が
新しく認められた。以上の結果よりが生成したことは明
らかである。
した。更に赤外線吸収スペクトルをＫＢ滝菱剤法により
求めると第１図に示すように約１５５０弧‐１に−ＣＯ
ＮＨ−吸収と約７２０伽‐１に−（Ｃ比）ｎ−の吸収が
新しく認められた。以上の結果よりが生成したことは明
らかである。
本発明物質の急性毒性はマウスとラツトを用いて行なっ
た。
た。
マウスはＩＣＲ−ＪＣＬ系、４〜５週令、体重２１〜２
４夕のものを用いた。本発明物質の所定量と本発明物質
の３％量の乳剤（ポリソルベート８０）と少量の生理食
塩水を乳鉢に入れ、研和し、更に残りの所定の生理食塩
水を加えながら研和した。
４夕のものを用いた。本発明物質の所定量と本発明物質
の３％量の乳剤（ポリソルベート８０）と少量の生理食
塩水を乳鉢に入れ、研和し、更に残りの所定の生理食塩
水を加えながら研和した。
濃度は２０％になるように調製したものを投与した。投
与経路は腹腔内及び経口の経路で実施した。本発明物質
投与後、７日間にわたり一般症状、死亡並びに体重につ
いて観察し、尚観察期間終了後に屠殺剖検した。
与経路は腹腔内及び経口の経路で実施した。本発明物質
投与後、７日間にわたり一般症状、死亡並びに体重につ
いて観察し、尚観察期間終了後に屠殺剖検した。
主な器管及び組織について調べたが著しい変化は認めら
れなかった。またラット、マウスのＬＤ別を求めた。こ
れらの結果を第３表に示した。制ガン性の試験はサルコ
ーマ−１８０を膝下部皮下に移植したマウスで調べたが
、詳細に説明すると次のとおりである。
れなかった。またラット、マウスのＬＤ別を求めた。こ
れらの結果を第３表に示した。制ガン性の試験はサルコ
ーマ−１８０を膝下部皮下に移植したマウスで調べたが
、詳細に説明すると次のとおりである。
ＪＣＬ−ＩＣＲ系生後５週令のマウスの腹腔内にザルコ
マー１８０の腫場細胞を移植し充分に増殖した。７日後
にこの細胞１×１び個を検体のマウスの膝下部皮下に移
植して固型瞳湯とした。
マー１８０の腫場細胞を移植し充分に増殖した。７日後
にこの細胞１×１び個を検体のマウスの膝下部皮下に移
植して固型瞳湯とした。
移植後２細時間目より、本発明物質と生理食塩水の所定
量と少量の乳剤（ポリソルベート８０）を乳鉢中でよく
研和し、分散溶解させたものを投与した。乳剤は本発明
物質に対して３％量用いた。腹腔内注射は１回投与量３
０、５０、１００の９′ｋ９（マウス体重として）、隔
日に１０回投与し、移植後２５日目‘こ腫場を摘出し、
本物質の投与群１０匹の平均種湯ならぴに対照群１０匹
の平均腫湯重量より、次の式から腫傷増殖抑制率を求め
た。
量と少量の乳剤（ポリソルベート８０）を乳鉢中でよく
研和し、分散溶解させたものを投与した。乳剤は本発明
物質に対して３％量用いた。腹腔内注射は１回投与量３
０、５０、１００の９′ｋ９（マウス体重として）、隔
日に１０回投与し、移植後２５日目‘こ腫場を摘出し、
本物質の投与群１０匹の平均種湯ならぴに対照群１０匹
の平均腫湯重量より、次の式から腫傷増殖抑制率を求め
た。
瞳賜増殖抑制率＝（・−蓮電請男葦鱈鱈建雪雲）Ｘ・〇
。
。
％更にこの期間中の生存マウスより生存率（妻霧菱Ｘ・
皿％）を求めた。
皿％）を求めた。
経口投与は１回投与量は１５０〜３００柵／ｋ９として
、１日１回連続２０回投与して、移植後２５日目に腫場
増殖抑制率を求めた。
、１日１回連続２０回投与して、移植後２５日目に腫場
増殖抑制率を求めた。
これらの結果を第３表にまとめて示した。
尚比較のためトランス−４ーアミノメチルシクロヘキサ
ンー１−カルボン酸（ｔ−ＡＭＣＨＡ）の測定値も第２
、３表に示した。実施例 ２ ２５０地の塩化チオニルに１１０夕のオレイン酸を加え
、１５０分間にわたって櫨拝し、余剰の塩化チオニルを
７げ○、常圧で、蒸発させ、次に１７８０、２．５側Ｈ
ｇで真空蒸留して塩化オレィルを得た。
ンー１−カルボン酸（ｔ−ＡＭＣＨＡ）の測定値も第２
、３表に示した。実施例 ２ ２５０地の塩化チオニルに１１０夕のオレイン酸を加え
、１５０分間にわたって櫨拝し、余剰の塩化チオニルを
７げ○、常圧で、蒸発させ、次に１７８０、２．５側Ｈ
ｇで真空蒸留して塩化オレィルを得た。
次に１２ルポの６％ＮａＯＨ溶液に１０夕のトランス一
４−アミノメチルシクロヘキサン−１ーカルボン酸の塩
酸塩を溶解し、この溶液を縄拝し、かつ８℃に保って２
２夕の塩化オレィルを１時間で滴下した。２時間鷹拝し
、反応物を遠心分離し、沈澱物を水で５回、アセトンで
５回洗って真空乾燥器で乾燥し、オレィル−トランス−
４−アミノメチルシクロヘキサン−１−カルボン酸ソー
ダを得た。
４−アミノメチルシクロヘキサン−１ーカルボン酸の塩
酸塩を溶解し、この溶液を縄拝し、かつ８℃に保って２
２夕の塩化オレィルを１時間で滴下した。２時間鷹拝し
、反応物を遠心分離し、沈澱物を水で５回、アセトンで
５回洗って真空乾燥器で乾燥し、オレィル−トランス−
４−アミノメチルシクロヘキサン−１−カルボン酸ソー
ダを得た。
収率は８０％であった。元素分析値を第２表に、実施例
１と同様に抗腫場結果を第２表に示した。実施例 ３ １３０地の６％ＮａＯＨ溶液に８夕のトランス−４−ア
ミノメチルシクロヘキサン−１ーカルボン酸の塩酸塩を
落籍し、この溶液を強く鷹拝し、１０℃に保ちながら塩
化リノレニル２０夕を１時間で滴下した。
１と同様に抗腫場結果を第２表に示した。実施例 ３ １３０地の６％ＮａＯＨ溶液に８夕のトランス−４−ア
ミノメチルシクロヘキサン−１ーカルボン酸の塩酸塩を
落籍し、この溶液を強く鷹拝し、１０℃に保ちながら塩
化リノレニル２０夕を１時間で滴下した。
２時間蝿拝し、反応物を遠心分離し、沈澱物を水で４回
、アセトンで５回洗って真空乾燥器で乾燥し、リノレニ
ルートランス−４ーアミノメチルシクロヘキサンー１ー
カルボン酸ソーダを得た。
、アセトンで５回洗って真空乾燥器で乾燥し、リノレニ
ルートランス−４ーアミノメチルシクロヘキサンー１ー
カルボン酸ソーダを得た。
収率は８３％であった。元素分析値を第２表に示し、実
施例１と同様に抗腫傷性を調べて第３表に示した。実施
例 ４ ８５夕のデカン酸を２００地の塩化チオニルに溶解して
１時間放置した後真空下で蒸発させる。
施例１と同様に抗腫傷性を調べて第３表に示した。実施
例 ４ ８５夕のデカン酸を２００地の塩化チオニルに溶解して
１時間放置した後真空下で蒸発させる。
トルェンで残留物をとり出し、更に真空下で蒸発させる
。次に１５夕のトランス−４ーアミ／メチルシクロヘキ
サン−１ーカルボン酸を１３０洲の無水ピリジソに溶解
し、濃伴しながら２０ｑｏに保ち、この溶液に２０夕の
塩化デカノィルを添加する。１日放置して蒸発物を除き
、水に溶解し、ゼラチン状沈澱物を炉過し、ィソプロピ
ルヱーテルでよく洗った後、再び源過し、真空乾燥し、
デカノィルートランス−４−アミノメチルシクロヘキサ
ンー１−力ルボン酸の乾燥物を得た。
。次に１５夕のトランス−４ーアミ／メチルシクロヘキ
サン−１ーカルボン酸を１３０洲の無水ピリジソに溶解
し、濃伴しながら２０ｑｏに保ち、この溶液に２０夕の
塩化デカノィルを添加する。１日放置して蒸発物を除き
、水に溶解し、ゼラチン状沈澱物を炉過し、ィソプロピ
ルヱーテルでよく洗った後、再び源過し、真空乾燥し、
デカノィルートランス−４−アミノメチルシクロヘキサ
ンー１−力ルボン酸の乾燥物を得た。
収率は６０％であった。元素分析値を第２表に示し、ま
た赤外線吸収スペクトルにおいて第２図の如く１５５０
仇‐１付近に−ＣＯＮＨ−吸収が新しく認められ、両者
の結合体が得られたことは明らかである。また実施例１
と同機に抗腫場性を調べ第３表に示した。実施例 ５ １８夕のトランス一４ーアミノメチルシクロヘキサンー
１ーカルボン酸を１５０地の無水ピリジンに溶解し、燈
拝しながら２０ｏｏに保ち、この溶液に２５夕の塩化パ
ルミトィルを加え、１日放置後、蒸発物を除き、ィソプ
ロピルェーテル、アセトンで充分に洗った後、真空乾燥
し、パルミトィルー４−アミノメチルシクロヘキサンー
１−カルボン酸の乾燥物を得た。
た赤外線吸収スペクトルにおいて第２図の如く１５５０
仇‐１付近に−ＣＯＮＨ−吸収が新しく認められ、両者
の結合体が得られたことは明らかである。また実施例１
と同機に抗腫場性を調べ第３表に示した。実施例 ５ １８夕のトランス一４ーアミノメチルシクロヘキサンー
１ーカルボン酸を１５０地の無水ピリジンに溶解し、燈
拝しながら２０ｏｏに保ち、この溶液に２５夕の塩化パ
ルミトィルを加え、１日放置後、蒸発物を除き、ィソプ
ロピルェーテル、アセトンで充分に洗った後、真空乾燥
し、パルミトィルー４−アミノメチルシクロヘキサンー
１−カルボン酸の乾燥物を得た。
収率は５０％であった。元素分析値を第２表に示し、実
施例１と同様に抗腫場性を調べ第３表に示した。船 船 第 ３ 表 実施例 ６ 実施例４と同様にしてカプロィルートランス一４−アミ
ノメチルシクロヘキサン−１ーカルボン酸を得た。
施例１と同様に抗腫場性を調べ第３表に示した。船 船 第 ３ 表 実施例 ６ 実施例４と同様にしてカプロィルートランス一４−アミ
ノメチルシクロヘキサン−１ーカルボン酸を得た。
抗腫擬性を実施例１と同様な方法により調べた。腹腔内
投与において、投与量５０の９／ｋ９で瞳傷増殖抑制率
８２％を得た。実施例 ７ 実施例２と同様にして２−へキセノィルートランス一４
−アミノメチルシクロヘキサン−１−力ルボン酸ソーダ
を得た。
投与において、投与量５０の９／ｋ９で瞳傷増殖抑制率
８２％を得た。実施例 ７ 実施例２と同様にして２−へキセノィルートランス一４
−アミノメチルシクロヘキサン−１−力ルボン酸ソーダ
を得た。
抗腫擬性を実施例１と同様な方法により調べた。経口投
与において、投与量３００の９′ｋ９で腫傷増殖抑制率
７２％を得た。実施例 ８実施例１と同様にして２１４
・６−オクタトリエノイルートランス−４ーアミノメチ
ルシクロヘキサン−１−カルボン酸ソーダを得た。
与において、投与量３００の９′ｋ９で腫傷増殖抑制率
７２％を得た。実施例 ８実施例１と同様にして２１４
・６−オクタトリエノイルートランス−４ーアミノメチ
ルシクロヘキサン−１−カルボン酸ソーダを得た。
更に実施例１と同様な方法によって抗腫湯性を調べた。
経口投与３００爪９／ｋ９において、腫場増殖抑制率７
２％を得た。実施例 ９ 実施例１と同様にして９−テトラデセノィル−トランス
一４−アミノメチルシクロヘキサンー１−カルポン酸ソ
ーダを得た。
経口投与３００爪９／ｋ９において、腫場増殖抑制率７
２％を得た。実施例 ９ 実施例１と同様にして９−テトラデセノィル−トランス
一４−アミノメチルシクロヘキサンー１−カルポン酸ソ
ーダを得た。
実施例１と同様な方法によって抗腫湯性を調べた。腹腔
内投与１００の９／ｋ９において、腫場増殖抑制率９０
％を得た。比較例実施例１で用いたトランス−４−アミ
ノメチルシクロヘキサンー１ーカルボン酸の代物こシス
−４−アミノメチルシクロヘキサン−１ーカルボン酸を
用いた外は実施例１と同様に行ってリノレィルーシスー
４−アミノメチルシクロヘキサンー１ーカルボン酸ソー
ダを得た。
内投与１００の９／ｋ９において、腫場増殖抑制率９０
％を得た。比較例実施例１で用いたトランス−４−アミ
ノメチルシクロヘキサンー１ーカルボン酸の代物こシス
−４−アミノメチルシクロヘキサン−１ーカルボン酸を
用いた外は実施例１と同様に行ってリノレィルーシスー
４−アミノメチルシクロヘキサンー１ーカルボン酸ソー
ダを得た。
その制癌・性試験も実施例１と同じ条件で行なった。腹
腔内投与でその投与量を１０肋９／【９とした場合瞳傷
増殖抑制率として２０％なる値を得た。
腔内投与でその投与量を１０肋９／【９とした場合瞳傷
増殖抑制率として２０％なる値を得た。
同様に経口投与でその投与量を３００雌／ｋ９とした場
合腫場増殖抑制率は１６％であった。第３表に示される
リノレィルートランス−４一アミノメチルシクロヘキサ
ン−１−カルボン酸ソーダ一の瞳賜増殖抑制率と比較し
た場合リノレイルーシス−４−アミノメチルシクロヘキ
サン−１ーカルボン酸ソーダは抗腫場性において劣るこ
とは明らかである。
合腫場増殖抑制率は１６％であった。第３表に示される
リノレィルートランス−４一アミノメチルシクロヘキサ
ン−１−カルボン酸ソーダ一の瞳賜増殖抑制率と比較し
た場合リノレイルーシス−４−アミノメチルシクロヘキ
サン−１ーカルボン酸ソーダは抗腫場性において劣るこ
とは明らかである。
第１図は本発明物質リノレィルートランス−４ーアミノ
メチルシクロヘキサンー１ーカルボン酸ソーダ、第２図
はデカノィルートランス−４−アミノメチルシクロヘキ
サンー１−カルボン酸ソ−ダの赤外線吸収スペクトルを
示したものである。 第１図第２図
メチルシクロヘキサンー１ーカルボン酸ソーダ、第２図
はデカノィルートランス−４−アミノメチルシクロヘキ
サンー１−カルボン酸ソ−ダの赤外線吸収スペクトルを
示したものである。 第１図第２図
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物（トランス体）並びにその無機及び
有機塩（但し、ＲはＣｎＨ＿２ｎ＋ｎ′−ＣＯ−基、ｎ
は４〜２０の整数、ｎ′は＋１、−１、−３または−５
を示す）から選ばれるものを主成分とすることを特徴と
する制癌剤。 ２ 無機塩がナトリウム、カリウム、マグネシウム、カ
ルシウムまたはアルミニウム塩、及び有機塩がアルギニ
ンまたはリジン塩から選ばれることを特徴とする特許請
求の範囲第１項記載の制癌剤。 ３ （I）式で表わされる化合物が、オレイル−トラン
ス−４−アミノメチルシクロヘキサン−１−カルボン酸
、リノレイル−トランス−４−アミノメチルシクロヘキ
サン−１−カルボン酸、リノレニル−トランス−４−ア
ミノメチルシクロヘキサン−１−カルボン酸、並びにこ
れらの酸の無機及び有機塩から選ばれることを特徴とす
る特許請求の範囲第１項記載の制癌剤。 ４ （I）式で表わされる化合物が、 ペンタノイル−トランス−４−アミノメチルシクロヘ
キサン−１−カルボン酸、ヘキサノイル−トランス−４
−アミノメチルシクロヘキサン−１−カルボン酸、デカ
ノイル−トランス−４−アミノメチルシクロヘキサン−
１−カルボン酸、パルミトイル−トランス−４−アミノ
メチルシクロヘキサン−１−カルボン酸、ステアロイル
−トランス−４−アミノメチルシクロヘキサン−１−カ
ルボン酸、並びにこれらの酸の無機及び有機塩から選ば
れることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の制癌
剤。 ５ （I）式で表わされる化合物が、２−ヘキセノイル
−トランス−４−アミノメチルシクロヘキサン−１−カ
ルボン酸、９−テトラデセノイル−トランス−４−アミ
ノメチルシクロヘキサン−１−カルボン酸、並びにこれ
らの酸の無機及び有機塩から選ばれることを特徴とする
特許請求の範囲第１項記載の制癌剤。 ６ （I）式で表わされる化合物が２・４・６−オクタ
トリエノイル−トランス−４−アミノメチルシクロヘキ
サン−１−カルボン酸並びにこの酸の無機及び有機塩か
ら選ばれることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載
の制癌剤。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP52045146A JPS6011685B2 (ja) | 1977-04-21 | 1977-04-21 | トランス−４−アミノメチルシクロヘキサン−１−カルボン酸誘導体制癌剤 |
| DE19782857555 DE2857555C3 (de) | 1977-04-21 | 1978-04-21 | Trans-4-palmitoylaminomethyl-cyclohexan-1-carbonsäure und deren Salze sowie dieselben enthaltendes Antitumormittel |
| FR7811910A FR2387650A1 (fr) | 1977-04-21 | 1978-04-21 | Derives de l'acide trans-4-(aminomethyl)cyclohexane-1-carboxylique et leurs sels, utilisables comme agents antitumeurs |
| DE2817558A DE2817558C2 (de) | 1977-04-21 | 1978-04-21 | Antitumormittel mit einem Gehalt an Derivaten von Trans-4-(aminomethyl)cyclohexan-1-carbonsäure |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP52045146A JPS6011685B2 (ja) | 1977-04-21 | 1977-04-21 | トランス−４−アミノメチルシクロヘキサン−１−カルボン酸誘導体制癌剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS53148536A JPS53148536A (en) | 1978-12-25 |
| JPS6011685B2 true JPS6011685B2 (ja) | 1985-03-27 |
Family
ID=12711132
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP52045146A Expired JPS6011685B2 (ja) | 1977-04-21 | 1977-04-21 | トランス−４−アミノメチルシクロヘキサン−１−カルボン酸誘導体制癌剤 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6011685B2 (ja) |
| DE (1) | DE2817558C2 (ja) |
| FR (1) | FR2387650A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108976146B (zh) * | 2017-05-31 | 2020-11-27 | 首都医科大学 | 氨基正己酰氨甲环酰氨基正己酰芳香氨基酸，其合成，活性和应用 |
| CN109081790B (zh) * | 2017-06-13 | 2021-02-12 | 首都医科大学 | 氨基正己酰氨基甲环酰氨基正己酰碱性氨基酸，其合成，活性和应用 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2280365A1 (fr) * | 1974-08-01 | 1976-02-27 | Rorer Italiana Spa | Derives alcanoyliques de l'acide aminomethylcyclohexanecarboxylique, leur procede de preparation et leurs applications |
-
1977
- 1977-04-21 JP JP52045146A patent/JPS6011685B2/ja not_active Expired
-
1978
- 1978-04-21 DE DE2817558A patent/DE2817558C2/de not_active Expired
- 1978-04-21 FR FR7811910A patent/FR2387650A1/fr active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2387650B1 (ja) | 1982-01-29 |
| DE2817558C2 (de) | 1984-01-26 |
| JPS53148536A (en) | 1978-12-25 |
| FR2387650A1 (fr) | 1978-11-17 |
| DE2817558A1 (de) | 1978-10-26 |
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