DE2748015A1

DE2748015A1 - Arzneimittel zur heilung von boesartigen neubildungen

Info

Publication number: DE2748015A1
Application number: DE19772748015
Authority: DE
Inventors: Geb Lapa Elena Boris Astapenok; Ivars Janovitsch Kalvinsch
Original assignee: INST ORGANICHESKOGO SINTEZA AK
Current assignee: INST ORGANICHESKOGO SINTEZA AK
Priority date: 1976-10-29
Filing date: 1977-10-26
Publication date: 1978-05-03
Also published as: CA1098037A; JPS5927326B2; JPS5386039A; US4686215A; FR2368953B1; BE860239A; FR2368953A1; GB1550065A

Description

SCHIFF ν. FONER STREHL SCHOBEL-HOPF EBBINGHAUS FINCK

Beschreibung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Arzneimittel zur Heilung von bösartigen Neubildungen, das Aziridinderivate als Wirkstoff enthält.

Es sind zahlreiche chemotherapeutische Präparate gegen Tumor bekannt, darunter auch solche, die Aziridinverbindungen als Wirkstoff enthalten, z.B. Diaziridinyl^-methylthiazolid-S-Phosphorsäure (Imiphos), Triaziridinylthiophosphorsäure (Thioteph) (K.Shelley, S.Eckhardt, L.Nemet. Die chemotherapeutische Behandlung von geschwulstartigen Neubildungen. Budapest, 1975, Russ.; O.C.Dernier, G.E.Ham. Ethylenimine and other Aziridines .New York - London, 1969)).

Das v/irksamste der bisher bekannten Krebs-Chemotherapeutica auf der Grundlage von Aziridinverbindungen ist ein Präparat, das I-Carbamoyl-2-cyanaziridin als Wirkstoff enthält (M.v.Ardenne , P.G.Reitnauer. Arzneim. -Forsch . (Drug Res.) £5^, Nr.9, 1369 (1975); U.Bicker. DDR-Patent Nr.110492 (1974)).

Die bisher bekannten Arzneimittel auf Grundlage der genannten Aziridinderivate, insbesondere mit I-Carbamoyl-2-cyanaziridin als Wirkstoff, ermöglichten in nicht mehr als 47,7 Prozent der Fälle, die Heilung von Ratten mit DS-Karzinosarkom zu erreichen. Dabei wurde I-Carbamoyl-2-cyanaziridin zur experimentellen Behandlung in vivo nur bei Tumoren im Frühstadium sowie zur Suppression von Metastasen und Rezidiven erprobt. Ausserdem ist die

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Toxizität der genannten Verbindung recht hoch: LD,₀=1250 mg/kg.

Der Zweck der vorliegenden Erfindung besteht in der Beseitigung der genannten Nachteile.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues Arzneimittel gegen Tumor auf der Basis eines Aziridinderivats zu schaffen, das sich durch eine höhere Wirksamkeit, ein breites Wirkungsspektrum und geringe ToxizitHt auszeichnet.

Diese Aufgabe wird dadurch gelöst, daß das vorgeschlagene Arzneimittel erfindungsgemaß als Wirkstoff ein Derivat der I-H- -2-Aziridincarbonsäure mit der allgemeinen Formel

in der R = NHNH₂ oder MH₂ ist, in Verbindung mit einem üblichen pharmazeutischen (nicht toxischen) Lösungs- oder Füllstoff enthalt.

Das erfindungsgem'lße Arzneimittel hat folgende Vorzüge:

a) effektive Verwendungsmöglichkeit in sämtlichen Wachstumsstadien der geschwulstartigen Neubildungen;

b) bedeutend geringere Toxizität und ein wesentlich höherer therapeutischer Index (LD₅₀ liegt zwischen 3000 und 3500 mg/kg).

Als pharmazeutisches Lösungsmittel kann beispielsweise destilliertes Wasser oder physiologische Kochsalzlösung verwendet werden.

Bei der Kombinierung des Wirkstoffs mit einem pharmazeutischen Lösungsmittel kann ein Wirkstoffgehalt von 0,1 bis 30 Gew. % empfohlen v/erden.

Als pharmazeutische Füllstoffe können zum Beispiel Stearinsaure, Milchzucker, Glukose, Kartoffelstärke, Pflanzenöle

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oder Polyäthylenglykol, jedes für sich oder in verschiedenen Kombinationen, verwendet v;erden.

Bei der Kombination des Wirkstoffs mit einem pharmazeutischen Füllstoff für Tabletten oder Dragees kann ein Wirkstoffgehalt von 10 bis 55 Gew.% empfohlen v/erden.

Bei der Kombination des Wirkstoffs mit einem pharmazeutischen Füllstoff für Zäpfchen ist die Verwendung des Präparats mit einem Wirkstoffgehalt von 1 bis 50 Gew.% zweckmässig.

Bei der Kombination des Wirkstoffs mit einem pharmazeutischen Füllstoff für Salben kann das Präparat mit einem Wirkstoffgehalt von 0,1 bis 50 Gew.% verwendet v/erden.

Der Wirkstoff - ein Derivat der I-H-2-Aziridincarbonsäure mit der oben angeführten allgemeinen Formel, in der R = NHNH« bedeutet, kann auf folgende V/eise hergestellt werden:

5,05 g (0,05 Mol) Aziridin-2-Carbonsäuremethylester v/erden unter Abkühlung und intensivem Rühren . tropfenweise mit v/asserfreiem Hydrazin mit einer Geschwindigkeit versetzt, bei der die Temperatur der fiasse +3 0 nicht übersteigt. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten genischt und mit 50 ml Äthyläther versetzt. Der farblose Miederschlag wird abfiltriert und bei Unterdruck getrocknet. Die Ausbeute beträgt 4,04 g (80%), Schmelzpunkt=120°C (unter Zersetzung). Nach Kristallisierung mit Aktivkohle aus Acetonitril beträgt der Schmelzpunkt = 122-124°C (unter Zersetzung). PMR-Spektrum in D₃O, T, ppm: 7,41 (C^TH) , 8,03 (C²H), 8,12 (C²H). Konstanten der Spin-Spin-Wechselwirkung: J^sem = 0,8 Hz, J^^1C = 3,3 Hz, J^V^ = 5,8 Hz; IR-Spektrum, cm" : 1680 (C=O), 1620, 3180,

3240, 3330 (NH + HHM₂
Analyse: gef.,%: C 35,8; H 7,2; N 41,6. C₃H₇N₃O. ber.f.,%: C 35,6; H 6,9; N 41,5.

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Der VJirkstoff - ein Derivat der I-H-2-Aziridincarbonsüure mit der oben angeführten allgeneinen Formel, in der R = NH~ bei tet, kann auf folgende Weise dargestellt v/erden:

10,1 g (0,1 Mol) I-lI-2-AziridincarbonsHuremethylester werden in 3 5 ml Methanol gelöst und 24 Stunden lang mit trockenem Ammoniak saturiert. Mach Abkühlung der Suspension werden die farblosen Kristalle abfiltriert und aus absolutem Äthanol kristallisiert. Man erhalt 7,3 g (84%) I-H-2-Aziridincarbonsäureamid mit F.= 117-119°C, löst es in Äthylalkohol, bearbeitet es mit Silikagel und Aktivkohle und verdampft es. Mach nochmaliger Kristallisierung aus absolutem Äthanol ist F.=132-134°C. PMR-Spektrum in DMSO-dg, 7", ppm: 7,64 (CH), 8,37 (CH₂), 9,5 (NfI), 2,3 und 2,8 (HK₂).

Analyse: gef.,%: C 41,7; H 6,6; II 36,2. C₃HgN₂O. ber.f.,%: C 41,8; H 6,8; N 36,4.

Die angeführten Darstellungsmethoden sind technologisch einfach und gewährleisten eine ertragreiche Gewinnung der Endprodukte .

Das erfindungsgemäße Arzneimittel zeigte bei Ratten mit Tumor (experimenteller Brustkrebs der Ratten, verkürzt BKR-I und Sarkom-45, verkürzt SA-45) eine hohe Wirksamkeit in allen Entwicklungsstadien des Tumorwachsturns; dadurch eröffnen sich neue Perspektiver, auf dem Gebiet der Krebsbehandlung. Die ir. den nachstehenden Beispielen beschriebenen Versuche wurden an nicht reinrassigen m'innlichen Ratten mit einem Ausgangsgewicht von 120-150 g durchgeführt. Allen Versuchstieren wurde eine konzentrierte (10-30%) wässrige Lösung des Präparats in einer einmaligen Dosis von 1500 mg/kg intravenös injiziert. 20 Tage später wurden die Tiere dekapitiert. Alle Ratten erhielten die

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übliche Labor-Hahrunpsmittelration.

Beispiel I.

Es wurde die 'Wirkung: des Präparats - einer 30% wässrigen Lösung des Wirkstoffs mit der oben angeführten allgemeinen Formel, ,in der R = MHHH- bedeutet, auf das Tumorwachstum bei Ratten mit implantiertem Milchdrüsenkrebs (BKR-I) in frühen Entwicklungsstadien der geschv/ulstartigen Heubildung getestet.

Die Ergebnisse sind in Tab.I zusammengefasst. Durch römische Ziffern sind die Gruppen der Versuchstiere bezeichnet: I - Kontrolltiere, II - Patten, denen das Präparat verabfolgt wurde, III - Ratten, die dasselbe Präparat unter den Bedingungen einer 90 Minuten lang anhaltenden Hyperglykämie erhielten. Den Gruppen II und III wurde das Präparat 24 Stunden nach der Tumortransplantation injiziert.

Tab. I

„. _w „ . , . „ Völliges Ver- Teilweise Zurück- .. Tier- Zahl der _schwi£_{den des bildung des Tu}- Ohne gruppe Tiere _TumQrs J^₈ Wirkung

I	IO	-
II	10	8
III	10	7

I0^X 2

^X Am Tage der Dekapitation waren 70 Prozent der Kontrolltiere noch am Leben. Die f.eschwülste hatten am Ende der Versuchszeit ein Durchschnittsgev/icht von 25-30 g.

Beispiel 2.

Es wurde die Wirkung desselben Präparats wie in Beispiel I bei Ratten mit implantiertem BKR-I in späten Stadien der Tumor-

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entwicklung getestet. Das Präparat wurde 15 Tage nach der Tumortransplantation bei einem mittleren Tumorgewicht von 35 g intravenös appliziert. Die Versuchsergebnisse sind in Tab. 2 dargestellt. Die Bezeichnung der Tiergruppen ist die gleiche wie in Tab.I. Von den Kontrolltieren war am Tage der Dekapitation
(20 Tage nach Verabfolgung des Präparats an Gruppe II) kein einziges mehr am Leben.

Tab. 2 .

Tiergruppe

Zahl der Tiere

Völliges Verschwinden des Tumors

Teilweise Zurückbildung
des Tumors

Ohne Wirkung

I
II

6 6

^x Die Lebensdauer verlängerte sich um 50%.

Beispiel 3.

Es wurde die Wirkung desselben Präparats wie in Beispiel I auf die Tumorentv/icklung bei Ratten mit implantiertem SA-45 im Frühstadium getestet. Das Präparat wurde 48 Stunden nach der Tumortransplantation verabfolgt. Die Ergebnisse sind in Tab.3 dargestellt. Gruppe I - Kontrolltiere, Gruppe II - Ratten, die das Präparat erhielten.

Tab.3.

Tier- Zahl der gruppe Tiere

Völliges Verschwinden des Tumors

Teilweise Zurückbildung
des Tumors

Ohne Wirkung

I
II

10 10

10 4

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Beispiel U.

Es wurde die Wirkung des Präparats - einer 30% wässrigen Lösung des durch die obengenannte allgemeine Formel, in der R=NH^ ist, gekennzeichneten V/irkstoffs auf das Tumorwachstum bei Ratten mit implantiertem SA-45 in späten Fntwicklungsstadien der geschwulstartigen Neubildungen getestet. Das Präparat wurde 17 Tage nach der Tumortransplantation verabfolgt. Die Ergebnisse sind in Tab.U dargestellt. Gruppe I - Kontrolltiere, Gruppe II Ratten, die das Präparat erhielten.

Tab.U.

Tier- Zahl der Völliges Ver- Teilweise Zu- Ohne gruppe Tiere schwinden des rückbildung Wirkung

Tumors des Tumors

I 10 - - 10

II 10 6 2 2

Da der durch die obengenannte allgemeine Formel bezeichnete Wirkstoff gut in Wasser löslich ist, können in der klinischen Praxis konzentrierte wässrige Lösungen verwendet werden. Das Präparat wird am besten intravenös mittels Tropfinfusion in einer einmaligen Dosis von 150-200 mg/kg appliziert. Prinzipiell ist auch die Verwendung einer auf 2 bis U Mal verteilten Dosis von 50 bis 500 mg/kg möglich.

Als Lösungsmittel kann außer destilliertem Wasser auch physiologische Kochsalzlösung benutzt werden. Ferner kann man den Wirkstoff mit einem oder mehreren pharmazeutisch geeigneten (nicht toxischen) Füllmitteln zur peroralen Verabreichung in Form von Tabletten, Dragees oder.Kapseln bzw. zur Verwendung

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als Zäpfchen kombinieren.

Zur parenteralen Verwendung mittels Injektion wird der V/irkstoff in Form eines sterilen, lyophilisierten, eventuell modifizierten Pulvers und das pharmazeutische Lösungsmittel in gesonderten Ampullen aufbewahrt. In Form von Tabletten, Dragees und Kapseln kann das Präparat in hermetisch verschlossener Packung bei einer Temperatur von 0° bis +1⁰C mindestens ein Jahr und als Zäpfchen mindestens 6 Monate lang ohne Verlust der Wirksamkeit aufbewahrt werden.

Die Verwendung des von uns beschriebenen Wirkstoffs im Bestände eines chemotherapeutischen Antitumormittels eröffnet im Vergleich mit den bisher bekannten Zytostatika neue Perspektiven der Krebsbekämpfung.

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Claims

»At ENTANV-Al Έ SCHIFF ν. FÜNER STREHL SCHÜBEL-HOPF EBBINQHAUS FINCK

MARIAHILFPLATZ a * 3, MÖNCHEN 9O POSTADRESSE: POSTFACH QS OI6O, D-SOOO MÖNCHEN SB

Institut organitseheskogo sinteza Akademii Nauk Latvijskojj SSR

KARL LUOWIQ SCHIFF

DIPL. CHEM. OR. ALEXANDER V.

DIPl. ΙΝΘ. PETER STREHL DIPL. CHEM. OR. URSULA SCHÜBEL-HOPF DIPL. INS. DIETER EBBINQHAUS DR. INQ. DIETER FINCK

TCLKFON (OeO) 48 9OS4

Telex e-asses auro d TELEQRAMME auromarcpat München DA-18224

26. Oktober 1977

ARZNEIMITTEL ZUR HEILUNG VON BÖSARTIGEN NEUBILDUNGEN

Patentanspruch

Arzneimittel zur Heilung von bösartigen Neubildungen, d a -durch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff ein Derivat der 1-H-2-Aziridincarbonsäure der allgemeinen Formel

Il

in der R = NHNH₂ oder NH₂ ist, enthält

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