CN104628619A - 一种细胞生长抑制剂抗癌药雷阿卡啶及相关衍生物的制备方法 - Google Patents

一种细胞生长抑制剂抗癌药雷阿卡啶及相关衍生物的制备方法 Download PDF

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Abstract

一种细胞生长抑制剂抗癌药雷阿卡啶及相关衍生物的制备方法，雷阿卡啶是一种治疗癌症方面的新型药物，它是由两个碳原子和一个氮原子的三元环结构类似物，化学名为2-氨基甲酰基氮丙啶(Aziridine-2-carboxamide或leacadin)及其衍生物具有很强的抗癌活性。本发明解决技术问题的优点在于克服了现有合成2-氨基甲酰基氮丙啶(leacadin)及其相关衍生物在生产工艺上的缺点，对于leacadin几种中间体的合成采用了特殊的纯化技术的方法使中间体的粗品不再经过分馏或溶剂重结晶纯化等复杂过程，为最终目标产品的合成发明了一种无溶剂关环反应新型技术，解决了这种三元氮杂环化合物按常规方法合成所用反应温度高、时间长而导致副产物增多，后处理难等问题，建立了更安全更环保的绿色化学工艺流程。

Description

一种细胞生长抑制剂抗癌药雷阿卡啶及相关衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成研究领域，具体地指一种细胞生长抑制剂抗癌药雷阿卡啶(leacadin)及相关衍生物合成路线和化合物分离的技术。
背景技术
据世界卫生组织癌控项目的统计数据，全球每年死于癌症的患者高达700万，我国每年新发肿瘤病例约为312万例，平均每天8550人，每分钟有6人被诊断为癌症。
癌症是世界最难攻克的医学难题之一，过度增生细胞是引起各种疾病的原因，特别是由术语“癌”概述的临床型疾病，这些疾病通常具有致命结果。过度增生在组织结构中造成组织新生与细胞可控死亡之间的不平衡。天然的体内平衡发生紊乱。在组织形成与退化之间的微妙平衡是由细胞凋亡过程调节的。细胞凋亡是指可由任何细胞进行的程序性细胞死亡。在WO03/004014Al中已描述美法仑(Melphalan，苯丙氨酸氮芥)、替加氟和leacadin的单晶二酮铜络合物，这些络合物可用作抗癌剂。此外，美法仑(Melphalan，苯丙氨酸氮芥)、替加氟和leacadin本身就是细胞生长抑制剂。雷阿卡啶(Leacadin)及它的衍生物是一种治疗癌症方面的新型药物，它是由两个碳原子和一个氮原子的三元环结构类此物，化学名为2-氨基甲酰基氮丙啶(Aziridine-2-carboxamide)及其它衍生物，是一种增强人体免疫功能的细胞增长抑制剂也叫做肿瘤治疗剂，能有效地治疗肿瘤疾病和白血病。不像化疗和放射疗法对正常细胞造成伤害，因此闻名世界。其作为抗癌剂和用于保护正常组织免受电离辐射，对各种肿瘤都可抑制，以及对未知的原发性肿瘤也同样有效，对肿瘤生长抑制率能达到60-90％(质量百分比)，与传统药物相比效果增加二至六倍。
Leacadin系列产品适用于治疗下列肿瘤疾病，为此它们可单独使用、或与放射疗法结合使用、或与传统肿瘤剂结合使用，可抑制肠癌、脑部肿瘤、眼部肿瘤、胰腺癌、膀胱癌、肺癌、乳癌、卵巢肿瘤、子宫颈肿瘤、皮肤癌、睾丸癌、肾肿瘤、生殖细胞肿瘤、肝癌、白血病、恶性淋巴瘤、神经瘤、成神经细胞瘤、前列腺癌、软组织肿瘤、食道癌，以及未知的原发性肿瘤也同样有效。它还用于治疗各种恶性皮肤病(本品在皮肤科用于肉瘤、皮肤淋巴细胞瘤Lymphocytoma cutis、银屑病和各种形式的红斑)。
本品最早于1996年5月首次获准在俄罗斯联邦上市，剂型为片剂，规格100mg/片，作为免疫调节剂，使用在肿瘤治疗领域。从2012年开始拉脱维亚Grindeks公司生产几种剂型的leacadin成品药并上市，它们分别为冻干粉：规格100mg和500mg；针剂粉：规格100mg；片剂：100mg×10片/板。PCT申请的公布数据WO2009/103807 DE 2009.08.27资料显示德国柏林夏瑞蒂医科大学正在进行将本品及其铜络合物临床研究和今后扩大适应症的新药申请。合成氮丙啶是许多医学上有用的化合物的重要组成部分。氮丙啶不仅用作中间体，本身还是具有生物活性的化合物，目前有关雷阿卡啶(leacadin)及相关氮丙啶衍生物的合成主要有RU2264397，EP1220838，US4686215，Garner，P.，Dogan，O.and Pillai，S.(1994)Tetrahedron Lett.，35，1653和Cardillo，G.，Gentilucci，L.，Tomasini，C.and Visa Castejon-Bordas，M.P.(1996)Tetrahedron：Asymmetry，3，755-62.；Saito，T.，Sakairi，M.and Akiba，D.(2001)Tetrahedron Lett.，42，5451-54.等文献方法，其中目前广泛采用的RU2264397的方法以水合肼类衍生物为起始原料，通过脂肪族类化合物反应、经行酰基化和环合等反应步骤得到。该方法步骤虽然在其他文献中的方法更适合于工业化，但该工艺副产物多，需要使用繁琐和昂贵的强碱性阴离子交换树脂和冻干技术进行纯化分离。此外其他文献报道的合成方法虽然不经过层析柱分离纯化，但步骤较长、反应原料昂贵、反应所需的压力和温度过高，产率低、成本高，不适于工业化生产。
发明内容
本发明解决技术问题的优点在于克服了现有合成2-氨基甲酰基氮丙啶(leacadin)及其相关衍生物在生产工艺上的缺点，对于leacadin几种中间体的合成采用了特殊的纯化技术的方法使中间体的粗品不再经过分馏或溶剂重结晶纯化等复杂过程，为最终目标产品的合成发明了一种无溶剂关环反应新型技术，解决了这种三元氮杂环化合物按常规方法合成所用反应温度高、时间长而导致副产物增多，后处理难等问题，本发明技术不仅提高反应的局部浓度和反应效率，同时还在无溶剂下使杂环分子有序排列，实现了定向反应，提高了反应速率与收率，大大缩短了反应时间，保证反应在温和反应条件下进行，提高了原料药产品的质量和生物活性，在这个基础上我们又成功合成了它的二聚物和它的衍生活性化合物。设置了更安全更环保的绿色化学工艺流程。本工艺完全适合商业大规模生产，有低成本、设备简单易操作等优点。本发明解决该技术问题所采用的技术方案是：在医药领域，雷阿卡啶(leacadin)是一种具有增强人体免疫功能的细胞增长抑制活性，能有效地治疗各种肿瘤疾病和白血病以及未知的原发性肿瘤，它还治疗各种恶性皮肤病(本品在皮肤科用于肉瘤，皮肤淋巴细胞瘤Lymphocytoma cutis、银屑病和各种形式的红斑)。
含氮丙啶杂环结构衍生物的化学通式为：
I.雷阿卡啶(leacadin)化学名为：2-氨基甲酰基氮丙啶R1＝R2＝-H
II.2-乙氨基甲酰基氮丙啶：R1＝-H，R2＝-C2H5
III.氮丙啶-2-羧酸甲酯：R3＝-OCH3，R4＝-H
IV.1-甲氧羰基-2-氨基甲酰氮丙啶：R3＝-NH2，R4＝-COOCH3
V.雷阿卡啶(leacadin)二聚物：
R3＝-NH2
本发明的技术方案将具有R-NH2结构的胺或联氨类化合物与酯类化合物、4-甲氧基酚和甲醇在温度为20℃-180℃和压力为0.1MPa-3.0MPa的条件下得胺类或联氨类衍生物；所得到的含氮衍生物在温度为30℃-110℃和压力为0.1MPa-2.0MPa的条件下和取代脂肪烃在温度为30℃-200℃和压力为0.01MPa-2.0MPa反应得到肼类衍生物中间体，无溶剂的条件下，反应温度在25℃-210℃和压力为0.1MPa-2.0MPa将碱性化合物进行闭环反应得到三元氮杂环衍生物；三元氮杂环衍生物将碱性含氮化合物在温度为0℃-90℃和压力为0.1MPa-2.0MPa反应得到目标产物；产物I也可以在极性非质子性溶剂或直接无溶剂情况下加热温度为35℃-210℃反应得到它的二聚物的方法和提高反应性能，包括：
1.组成成分：雷阿卡啶(leacadin)如式I；药物中间体氮丙啶-2-羧酸(酯)如式III；1-甲氧基-2-氨基甲酰氮丙啶如式IV；雷阿卡啶(leacadin)二聚物如式V和其它衍生物。所述的R-NH2结构的胺或联氨类化合物其中，R表示-CH2CH2NH2、-N(HOCH2CH2)3、-H、-COOCH3、-NH2、-NHCOOCH3、-CH2CH3、-N(CH3CH2)2、-N(CH3)2、-NH CH3CH2HCl、-NHCH3、-Cl、-Br、-l、-NH22HCl、-NHCH3HCl、-C6H6HCl中的至少一种。所述的酯类化合物选用乙酰乙酸乙酯、乙酸苯酯、氯乙酸甲酯、硫酸氢甲酯、己烯基己烯酸酯、己烯基己烯酸酯、氨基丙二酸二乙酯盐酸盐、丙烯酸异冰片酯、丙烯酸甲酯、乙酰乙酸苄酯、乙酸乙酯、氯乙酸烯丙酯、肼基甲酸苄酯、乙基乙酰乙酸钠、甲基丙烯酸苄酯、氯甲酸乙烯酯、氯甲酸乙烯酯、氨基二硫代甲酸酯、2-羟基丁酸乙酯、2-羟基丁烯酸酸乙酯中的至少一种。所述的取代脂肪烃选用3-溴丙酸乙酯、氯甲烷乙酸乙酯、2-溴丙烯、卤代烷烃类、1，2-二溴丙烷、1-碘庚烷、1，2-二氯乙烷和其它硫酸烷酯中的至少一种。所述的碱性化合物选用Na2CO3、K2CO3、CO(NH2)2、C4H9Li、Ba(OH)2、赖氨酸(C6H14N2O2)、精氨酸(C6H14N4O2)、Ca(OH)2、CaO、NaHCO3、KHCO3、NaOH、KOH、LiOH、K2O、Na2O2、NaNH2、C2H5ONa、C2H5OK、CH3OK、NaO(CH3)3、Na2O、CaO、BaO、CrO、MnO、[(CH3)2CH]2NLi、(CH3)4NOH中的至少一种。所述的非质子性溶剂选用吡啶、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲基亚砜(DMSO)、六甲基磷酰胺、环丁砜、乙腈(ACN)中的至少一种。
所述的碱性溶剂或溶液及纯化分离所选用的溶剂或溶液为NaOH或KOH的乙醇溶液、二甲基甲酰胺(DMF)和碳酸钾溶液、二氯甲烷、丙酮和碳酸钾溶液、丙三醇、乙二醇、甲苯和氢氧化钾溶液、四氯化碳乙醇钠溶液、乙二醇钠溶液或溶剂中的至少一种。所述的含氮化合物选用水合肼、二甲基甲酰胺、乙二胺、二甲亚砜、三乙胺、氯化铵、亚硝基酰胺、氯胺、氨水、甲醇胺、二甲醇胺、1，2-二甲基肼、1，4-二氢吡啶、2-吡啶羧酸、吡啶甲醛、偶氮二异丁腈、硝基甲烷、苯胺、联苯胺中的至少一种。
2.成分比例：雷阿卡啶(leacadin)药物原料的主含量为99.0-101％。R-NH2结构的胺或联氨类化合物、酯类化合物、4-甲氧基酚摩尔比为100∶100-200∶1-3；中间体和碱性化合物摩尔比为1-5∶0.5-7；三元氮杂环衍生物和碱性含氮化合物摩尔比1∶0.1-6。
3.工艺：
A.胺类或联氨类衍生物的合成工艺
1)将R-NH2结构的胺或联氨类化合物里滴加酯类化合物和4-甲氧基酚的混合物并不断搅拌；
2)取样检测确定反应是否终止；
3)真空蒸馏；
4)冷却沉淀；
5)精密过滤；
B.肼类衍生物中间体合成工艺
1)将所得到的含氮衍生物里缓慢滴加取代脂肪烃化合物并不断搅拌；
2)取样检测确定反应是否终止；
3)纯化分离；
4)干燥脱水；
C.三元氮杂环衍生物的合成工艺
1)将肼类衍生物中间体和碱性化合物混合无溶剂条件下加热搅拌；
2)取样检测确定反应是否终止；
3)纯化分离；
D.目标产物I合成工艺
1)将三元氮杂环衍生物在碱性溶剂或溶液的介质中溶解后缓慢滴加碱性含氮化合物并不断搅拌；
2)取样检测确定反应是否终止；
3)抽滤；
4)重结晶；
5)低温真空干燥；
6)包装：干燥好的产品包装放阴凉处；
E.雷阿卡啶(leacadin)二聚物的合成工艺
1)将2-氨基甲酰基氮丙啶溶解在非质子性溶剂里或无溶剂加热聚合；
2)取样检测确定反应是否终止；
3)纯化分离；
4)脱水干燥；
5)包装：干燥好的产品包装放阴凉处；
技术效果
本发明技术效果是，采用了特殊的纯化技术的方法使中间体的粗品不再经过分馏或溶剂重结晶纯化等复杂过程，另外采用了一种无溶剂关环反应新型技术，解决了这种三元氮杂环化合物按常规方法合成所用反应温度高、时间长而导致副产物增多，后处理难等问题，该技术不仅提高反应的局部浓度和反应效率，还在无溶剂条件下使杂环分子有序排列，实现了定向反应，提高了反应速率与收率，大大缩短了反应时间，提高了原料药产品的质量和生物活性，建立了更安全更环保的绿色化学工艺流程。本工艺具有成本低、设备简单易操作等优点。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明作进一步描述，但不限制在本发明。
实施例1
在带有机械搅拌器、滴液漏斗和回流冷凝器的三颈圆底烧瓶中加入R-NH2结构的胺或联氨类化合物1mol，冷却下，滴加2mol的酯类化合物和0.01mol4-甲氧基酚的混合物，随后将反应混合物在20℃-180℃和压力0.1MPa-3.0MPa下恒温2-7小时(通过HPLC或TLC检测)反应结束将反应物真空蒸馏浓缩，加入异丙醇碱性混合溶液，冷却、精密过滤。
实施例2
在带有机械搅拌器和滴液漏斗和回流冷凝器的三颈圆底烧瓶中加入上述胺类或联氨类衍生产物溶解在乙醇溶液(150ml)，冷却至0℃，滴加碘代脂肪烃化合物1mol时间1小时，继续回流0.5-2小时(取样检测确定反应是否终止)，真空减压蒸馏后加入340ml碱式丙三醇加热搅拌并静止分离后真空浓缩加入丙酮(430ml)洗涤粗产物、脱水干燥、包装。所获得的肼类衍生物中间体223g(白色结晶性粉末)，产量91.0％；主含量：99.8％(电位滴定法)；水分：0.4％。
实施例3
在带有机械搅拌器和回流冷凝器的三颈圆底烧瓶中加入上述合成的肼类衍生化合物细粒粉末1mol和1.5mol的碱性化合物搅拌混合，反应温度控制在25℃-210℃和压力0.1MPa-2.0MPa下恒温2-7小时(通过HPLC或TLC检测)反应结束将反应物真空蒸馏浓缩，加入异丙醇碱性混合溶液，冷却、过滤、纯化得到浅黄色透明油状物86g，产率85％；含量97.0％(GC或电位滴定)；沸点b.p℃：141-143℃(化合物III)。
实施例4
在带有机械搅拌器、滴液漏斗和回流冷凝器的三颈圆底烧瓶中加入上述合成的三元氮杂环衍生物1mol的量加入130ml DMSO溶剂搅拌使它溶解冷却至0℃，滴加1.3mol的碱性化合物，时间2小时，升温至0℃-90℃和压力为0.1MPa-2.0MPa，恒温1-6小时(取样检测确定反应是否终止)，冷却至-5℃，抽滤得到的粗品，用乙醇重结晶，脱水干燥、包装。所得的肼类衍生物中间体169g(白色粉末)，产量87.0％；主含量：99.5％(电位滴定法)；水分：0.5％(化合物I或II)；化合物I的1HNMR(D2O)：1.88(s，1H)，1.93(s，1H)，2.61(s，1H)；Mp＝131-133℃。
实施例5
在带有机械搅拌器和回流冷凝器的三颈圆底烧瓶中加入2-氨基甲酰基氮丙啶172g(2mol)和500ml乙二醇的氢氧化钾溶液(浓度为5％-12％)混合并不断搅拌，加热温度为35℃-210℃下恒温1-4小时(取样检测确定反应是否终止)，聚合物用甲醇-正丁醇混合溶剂重结晶、干燥、包装。所得二聚物131g(白色结晶性粉末)，产率76.2％；含量：99.7％(HPLC)；水分：0.8％(化合物V)。
实施例6
取86g(1mol)2-氨基甲酰基氮丙啶和430ml乙腈(绝对纯)加入101g(1mol)三乙胺和94.5g(1mol)氯乙酸甲酯，开始0-70℃恒温10-13小时后冷却，抽滤沉淀物，用丙酮洗涤，合并洗母液，真空浓缩，冷却再抽滤得到的母液加入甲醇后得到沉淀物粗品，抽滤并用丙酮重结晶得到123.1g(81％)1-甲氧基-2-氨基甲酰氮丙啶，Mp＝117-118℃(化合物IV)；1HNMR(DMSO-d6)：2.24(s，1H)，2.31(s，1H)，2.94(s，1H)，3.56(s，3H)，7.35(s，1H)，7.84(s，1H)。

Claims (3)

1.一种细胞生长抑制剂抗癌药雷阿卡啶及相关衍生物的制备方法，其特征在于：(leacadin)是一种具有增强人体免疫功能的细胞增长抑制活性，能有效地治疗各种肿瘤疾病和白血病以及未知的原发性肿瘤，它还治疗各种恶性皮肤病(如肉瘤、皮肤淋巴细胞瘤Lymphocytoma cutis、银屑病和各种形式的红斑)，含氮丙啶杂环结构衍生物的化学通式为：
式I.雷阿卡啶(leacadin)化学名为：2-氨基甲酰基氮丙啶R1＝R2＝-H
式II.2-乙氨基甲酰基氮丙啶：R1＝-H，R2＝-C2H5
式III.氮丙啶-2-羧酸甲酯：R3＝-OCH3，R4＝-H
式IV.1-甲氧羰基-2-氨基甲酰氮丙啶：R3＝-NH2，R4＝-COOCH3
式V.雷阿卡啶(leacadin)二聚物：
R3＝-NH2
2.根据权利要求1所述的一种细胞生长抑制剂抗癌药雷阿卡啶及相关衍生物的制备方法，其特征在于：leacadin几种中间体的合成采用了特殊的纯化技术的方法使中间体的粗品不再经过分馏或溶剂重结晶纯化等复杂过程，为最终目标产品的合成发明了一种无溶剂关环反应新型技术，解决了这种三元氮杂环化合物按常规方法合成所用反应温度高、时间长而导致副产物增多，后处理难等问题。
3.根据权利要求1所述的一种细胞生长抑制剂抗癌药雷阿卡啶及相关衍生物的制备方法，其特征在于：本发明的技术方案将含有R-NH2结构的胺或联氨类化合物与酯类化合物、4-甲氧基酚和甲醇在温度为20℃-180℃和压力为0.1MPa-3.0MPa的条件下得胺类或联氨类衍生物；所得到的含氮衍生物在温度为30℃-110℃和压力为0.1MPa-2.0MPa的条件下和取代脂肪烃在温度为30℃-200℃和压力为0.01MPa-2.0MPa反应得到肼类衍生物中间体，无溶剂的条件下，反应温度在25℃-210℃和压力为0.1MPa-2.0MPa将碱性化合物进行闭环反应得到三元氮杂环衍生物；三元氮杂环衍生物将碱性含氮化合物在温度为0℃-90℃和压力为0.1MPa-2.0MPa反应得到目标产物；产物I也可以在极性非质子性溶剂或直接无溶剂情况下加热温度为350℃-210℃反应得到它的二聚物的方法并提高反应性能，包括的组成成分：雷阿卡啶(leacadin)式I；药物中间体氮丙啶-2-羧酸(酯)式III；1-甲氧基-2-氨基甲酰氮丙啶式IV；雷阿卡啶(leacadin)二聚物式V和其它衍生物。
成分比例：雷阿卡啶(leacadin)药物原料的主含量为98.0-101.5％。R-NH2结构的胺或联氨类化合物、酯类化合物、4-甲氧基酚摩尔比为100∶100-200∶1-3；中间体和碱性化合物摩尔比为1-5∶0.5-7；三元氮杂环衍生物和碱性含氮化合物摩尔比1∶0.1-6。
A.胺类或联氨类衍生物的合成工艺
B.肼类衍生物中间体合成工艺
℃.目标产物I合成工艺
D.雷阿卡啶(leacadin)二聚物的合成工艺 。
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