DE2462711C2 - Verwendung von 2,6-cis-Diphenylhexamethylcyclotetrasiloxan - Google Patents
Verwendung von 2,6-cis-DiphenylhexamethylcyclotetrasiloxanInfo
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Description
I
bei der oralen oder intravenösen Erhöhung des Dopamingehalts im Gehirn von Tieren.
In DE-OS 20 32 826 wird unter anderem 2,6-cis-Diphenylhexamethylcyclosiloxan
und seine ausschließliche Verwendung als Mittel mit androgensenkender Wirkung
beschrieben. Wie bekannt ist, handelt es sich bei Androgenen um zu den Steroiden gehörende Sexualhormone,
die die Entwicklung der sekundären männlichen Geschlechtsmerkmale auslösen. Demgegenüber
wurde nun überraschenderweise erkannt, daß sich 2,6-cis-Diphenylhexamethylcyclotetrasiloxan als Mittel
zur Erhöhung des Dopamingehalts im Gehirn verwenden läßt.
Eine androgensenkende Wirkung und eine den Dopamingehalt von Gehirngewebe erhöhende Wirkung
lassen sich jedoch nicht als einander ähnlich kommende arzneiliche Wirkungen ansehen, sondern sie sind, wenn
es sich dabei überhaupt um eine arzneiliche Wirkung handelt, extrem voneinander verschieden. In der Regel
wird ferner ein an Dopamininsuffizienz im Gehirn leidender Patient auch nicht gleichzeitig zur Modifikation
seiner androgenen Funktionen behandelt werden. Alle Arzneimittel müssen zudem auf Grund
gesetzlicher Vorschriften vom Hersteller bezüglich ihrer exakten Indikation gekennzeichnet werden, so daß
ein Mittel mit der Indikation androgensenkender Wirkung klar zu unterscheiden ist von einem Mittel mit
dopaminerhöhender Wirkung. Unterschiede bestehen zudem in der jeweiligen Dosierungshöhe. Ein als
androgensenkendes Mittel verabreichtes Arzneimittel entfaltet zwar zwangsläufig auch die vorliegende
Wirkung, nämlich eine Erhöhung des Dopamingehalts im Gehirn, doch kann der Fachmann auf Grund
derAngabe androgensenkendes Mittel in keiner Weise zu der Lehre gelangen, daß sich der gleiche Stoff auch
zur Erhöhung des Dopamingehalts im Gehirn verwenden läßt. Ein Arzneimittel mit einem bestimmten
Wirkstoff zur Erhöhung des Dopamingehalts im Gehirn ist somit grundsätzlich verschieden von einem Mittel zur
Androgensenkung, das den gleichen Wirkstoff wie ersteres enthält Eine dopaminerhöhende Wirkung und
eine androgensenkende Wirkung unterscheiden sich zudem derart stark voneinander, daß der Fachmann
durch ein Mittel mit androgensenkender Indikation nicht ohne erfinderisches Zutun zu der Lehre gelangen
kann, daß sich ein derartiger Wirkstoff auch zu der ganz anderen Mechanismen zugrunde liegenden Erhöhung
des Dopamingehalts im Gehirn einsetzen läßt
Dopaminmangel kommt in bestimmten Zentren des Gehirns bei Patienten mit Parkinsonscher Krankheit
vor. Erhöhte Dopaminspiegel im Gehirn können zu
is einer offenen Stimulierung des zentralen Nervensystems
führen. Das Dopamin trägt die chemische Bezeichnung 3,4-Dihydroxyphenyläthylamin der Formel
Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von 2,6-cis- Diphenylhexamethylcycloteirasiloxan der
Formel
C6H5 CH3 CH3 CH3
eis- Si —Ο —Si—Ο —Si—Ο —Si—ΟΙ
I I I
CH3 CH, C6H5 CH3
CH3 CH, C6H5 CH3
OH
HO
CH,CH,NH,
Dopaminmangel im Korpus striatum führt zu erhöhter Muskelspannung und Akinesie, deren Kennzeichen
eine fehlende oder gestörte Muskeibewegung ist. Dies äußert sich durch Starrheit der Lippen und
Schwierigkeiten beim Gehen, Stehen oder Sitzen und
«ι ähnlichen Vorgängen, die man als Farkinsonsyndron
bezeichnet.
Bei Versuchen zur Erhöhung des Dopamingehaits des Gehirns wurde ursprünglich Dopamin selbst dem Tier
direkt verabfolgt. Eine natürliche Schranke des
r> Blutzustroms zum Gehirn verhindert jedoch eine
Absorption von Dopamin im Gehirn.
Später wurde die Verabreichung eines metabolischen Vorläufers vorgeschlagen, der dem Körper eine
Metabolisierung der Verbindung erlauben sollte, nach-
Ai) dem diese die Blut-Gehirn-Schranke überschritten hat.
Dopa oder 3,4-Dihydroxyphenylalanin der Formel
OH
IK)- ζ V-CH1-CH-COOH
NH2
ist ein hierzu bekannter Vorläufer, der eine Decarboxy-
r)0 lierung erleidet. Verwendet man jedoch Dopa zur
Erhöhung des Dopamingehalts des Gehirns, dann treten zahlreiche Nebeneffekte auf. Einer dieser Nebeneffekte
sind Nausea und Vomitus sowie in einigen Fällen Hypertension und in anderen Fällen Hypotension. Die
v, durch die Dopabehandlung erhaltenen Gesamtergebnisse bei der Linderung von Muskelspannung und
Akinesie reichen von schlecht bis ausgezeichnet. L-Dopa wird aus racemischem Dopa isoliert und zur
Behandlung von Muskelspannung und Akinesie verwen-
w) det, es führt jedoch zur Bildung unerwünschter Nebenprodukte, da man es in hohen Dosen verabreichen
muß.
Verbindungen zur Erhöhung des Dopamingehalts im Gehirn sind daher von großem Interesse. Verbindungen,
b"> die den Dopamingehalt erhöhen und zu einer offenen
Stimulierung des Zentralnervensystems führen, ohne daß es dadurch zu Nausea kommt, wären daher sehr
willkommen.
Aufgabe der Erfindung ist daher die Bereitstellung eines Mittels zur Erhöhung des Dopamingehalts im
Gehirn von Tieren, durch das sich insbesondere ein Dopamin mangel kompensieren läßt, und diese Aufgabe
wird in der eingangs genannten Weise erfindungsgemäß gelöst
Das vorliegend verwendete 2,6-cis-Diphenylhexameihylcyclotetrasiloxan
läßt sich herstellen, indem man das entsprechende Disiloxanol mit einem Disiloxan mit
endständigem Chlor in einem Lösungsmittel in Gegen- ίο
wart eines Säureakzeptors umsetzt Geeignete Säureakzeptoren sind Triäthylamin, Pyridin oder alpha-Pico-Hn.
Das dabei anfallende Reaktionsprodukt, das ein Gemisch aus sowohl eis- als auch trans-Isomer darstellt,
wird zur Gewinnung der reinen eis-Verbindung destilliert und fraktioniert kristallisiert. Eine detaillierte
Beschreibung der Herstellung und Reinigung derartiger Siloxane ist in US-PS 36 52 628 angegeben.
Das ^ö-cis-Diphenylhexamethylcyclotetrasiloxan
kann, wie angegeben, sowohl oral als auch intravenös 2« verabreicht werden. Vorzugsweise verabfolgt man diese
Verbindung zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger- oder Verdünnungsmittel. Geeignete
Träger sind fettlösliche Materialien, wie sie üblicherweise bei zahlreichen pharmazeutischen Zubereitungen
verwendet werden. Für eine orale Verabreichung werden als Träger für die Organosiliciumverbindungen
Sesamöl, Maisöl, Mineralöl oder Sojabohnenöl bevorzugt. Für eine intravenöse Verabreichung
werden als Träger die pharmazeutisch unbedenk- κι liehen Fettemulsionen bevorzugt. Die Fettemulsionen
enthalten ein pflanzliches öl in Wasser mit einem oder zwei Emulgiermitteln. Als Emulgiermittel werden
mehrere verschiedene Phosphatide verwendet. Im Handel erhältliche Feltemulsionen sind im einzelnen in r>
Clinical Nutrition, August 1967, Seiten A-71 bis A-73,
beschrieben.
Die Verabreichung des vorliegenden Wirkstoffs erfolgt in solcher Menge, daß sich dadurch der
Dopamingehalt im Gehirn des Tieres erhöht. Die w genaue Dosis hängt von der jeweiligen Tierspezies, der
besonderen Verabreichungsart und dem jeweils verwendeten Träger sowis der im einzelnen gewünschten
Erhöhung ab. Ebenfalls von diesen Faktoren abhängig läßt sich das Siloxan in einer einzigen Dosis oder in einer
Tagesdosis über eine Zeitspanne von beispielsweise etwa 7 bis 30 Tagen oder darüber verabreichen. Im
allgemeinen reicht eine Tagesdosis zwischen etwa 1 und 100 mg pro kg Körpergewicht aus, um die gewünschte
Erhöhung wäSirend einer gewissen Zeitspanne, beispielsweise
7 Tage, zu bewirken.
Die Erfindung wird im folgenden näher erläutert:
Die Einflüsse von praktisch reinem 2,6-cis-Diphenylhexamethylcyclotetrasiloxan,
das geschlechtsreifen männlichen Ratten mit den angegebenen Gewichten verabreicht wird, und das dabei insgesamt im Gehirn
enthaltene Dopamin sowie Norpinephrin können der folgenden Tabelle entnommen werden. Die angegebenen
Mengen des Cyclotetrasiloxans werden oral in einer verstärkten Tagesdosis verabreicht, die 1 ml Sesamöl
enthält Die orale Verabfolgung wird an T aufeinanderfolgenden Tagen fortgeführt und die Tiere werden am
8. Tag getötet Die Isolierung und Bestimmung der Catecholamine erfolgt nach dem Verfahren von
Anton und S a y e r gemäß J. Pharmacol. Exp. Ther„
Band 138, S. 360-375, 1962 und Ibid., Band 145, S. 326-336,1964.
In der folgenden Tabelle bedeutet das Symbol η die Anzahl an Tieren in der untersuchten Gruppe. Das
Gewicht des Hilfsgewebes (Seminalvesikel und Ventralprostrat) ist in mg pro 100 g Körpergewicht angegeben,
und die Catecholaminkonzentration ist in Mikrogramm pro g Gehirngewicht ausgedrückt.
Das Gehirngewebe der Vergleichsgruppe und der behandelten Gruppe wird innerhalb kurzer Zeit jeweils
untersucht.
Die dabei erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß das 2,6-cis-Diphenylhexameihyltetrasiloxan (2,6-cis-Isomer)
gegenüber dem Vergleich eine 53prozentige Erhöhung des Dopamingehalts bei der angegebenen Dosis ergibt,
die ebenfalls ausreicht zur Verkleinerung der Geschlechtsorgane.
üruppc
Tagesdosis
Seminalvcsica (mg/100 g) Vcnlralsprostata Dopamin
(mg/100 g) (ug/g)
(mg/100 g) (ug/g)
Norepincphrin
Vergleich
2,6-cis-Isomer
2,6-cis-Isomer
8 33 mg/kg
') /ι <0,05 - zur Bestimmung von statistischer Bedeutung.
96,3 ± 5,5 49,4+ 1,7') 74,4 ± 9,3
31,3 ±2,1')
31,3 ±2,1')
1,19+0,13
1,82 ±0,23')
1,82 ±0,23')
0,12 ±0,01
0,12 ±0,02
0,12 ±0,02
Claims (1)
- Patentanspruch:Verwendung von 2,6-cis-Diphenylhexamethylcyclotetrasiloxan der FormelCH5 CH3 CH3 CH3eis-, Si—O—Si—O—Si—O—Si—ΟΙ I I I
CH3 CH3 ChHs CH3bei der oralen oder intravenösen Erhöhung des Dopamingehalts im Gehirn von Tieren.
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