DE2422612A1 - Heilmittel zur erhoehung des dopamingehalts des gehirngewebes von tieren - Google Patents
Heilmittel zur erhoehung des dopamingehalts des gehirngewebes von tierenInfo
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Description
Heilmittel zur Erhöhung des Dopamingehalts des Gehirngewebes von Tieren
Die Erfindung betrifft ein Heilmittel,, durch welches
die Menge an Dopamin in dem Gehirngewebe eines Tieres erhöht werden kann. Hierbei werden einem Tier bestimmte
Organosiliciumverbindungen in solcher Menge verabreicht, daß sich dadurch der Dopamingehalt des Gehirngewebes des
Tieres erhöht. Insbesondere soll dadurch ein Fehlen von Dopamin im Gehirngewebe eines Tieres kompensiert werden.
Dopaminmangel kommt bei bestimmten Zentren des Gehirngewebes
bei Patienten mit Parkinson'scher-Krankheit vor.
Erhöhte Dopaminspiegel im Gehirngewebe können zu einer offenen Stimulierung des zentralen Nervensystems führen.
Das Dopamin trägt die chemische Bezeichnung 3,4-Dihydroxyphenyläthylamin
mit der Formel
OH
ORIGINAL INSPECTED CH2CH2NH2.
409848/1094
Dopaminmangel im Korpus striatum führt zu erhöhter Muskelspannung und Akinesie, deren Kennzeichen eine fehlende
oder gestörte Muskelbewegung ist. Dies äußert sich durch Starrheit der Lippen und Schwierigkeiten beim Gehen, Stehen
oder Sitzen und ähnlichen Vorgängen, die man als Parkinson·* syndron bezeichnet.
Bei Versuchen zur Erhöhung des Dopamingehalts des Gehirns
wurde ursprünglich Dopamin selbst dem Tier direkt verabfolgt. Eine natürliche Schranke des BlutZustroms zum Gehirn verhindert jedoch eine Absorption von Dopamin im Gehirngewebe. Später wurde die Verabreichung eines metabolischen
Precursors vorgeschlagen/ der dem Körper eine Metabolisierung der Verbindung erlauben sollte, nachdem diese die Blut-Gehirn-Schranke überschritten hat. Dopa oder 3,4-Dihydroxyphenylalanin
der Formel
HO
CH0-CH-COOH * ι
ist ein hierzu bekannter Precursor, der eine Decarboxylierung erleidet. Verwendet man.jedoch Dopa zur Erhöhung des Dopamingehalts des Gehirns, dann treten zahlreiche Nebeneffekte auf.
Einer dieser Nebeneffekte sind Nausea und Voaitus sowie in •inigen Fällen Hypertension und in anderen Fällen Hypotension.
Die durch die Dopabehandlung erhaltenen Gesamtergebnisse bei der Linderung von Muskelspannung und Akinesie reichen von
schlecht bis ausgezeichnet. L-Dopa wird aus racemischem Dopa isoliert und zur Behandlung von Muskelspannung und Akinesie
verwendet, es führt jedoch zur Bildung unerwünschter Nebenprodukte, da man es i'n hohen Dosen verabreichen aus.
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Verbindungen zur Erhöhung des Dopamingehalts im Hirngewebe
sind daher von großem Interesse. Verbindungen, die den Dopamingehalt
erhöhen und zu einer offenen Stimulierung des Zentralnervensystems führen, ohne daß es dadurch zu Nausea
kommt, wären daher sehr willkommen.
Ziel der vorliegenden Erfindung ist daher die Schaffung eines Verfahrens zur Erhöhung des Dopamingehalts in tierischem Hirngewebe.
Besonders sollte dadurch ein Verfahren zur Kompensierung eines Döpaminmangels in tierischem Gehirngewebe geschaffen
werden.
Erfindungsgemäß wird daher ein Verfahren zur Erhöhung des
Dopamingehaltes des Gehirngewebes von Tieres geschaffen, welches darin besteht, daß man dem Tier eine wirksame Menge
einer Organosiliciumverbindung aus der Gruppe 2,6-trans-Diphenylhexamethylcyclotetrasiloxan,
2,6-cis-Diphenylhexamethylcyclotetrasiloxan oder deren Gemische verabfolgt.
Die erfindungsgemäß verwendeten Cyclotetrasiloxane haben die folgende Strukturformel:
trans-
| C6H5 ι |
- O | CH3 | O — | CH3 I |
- O — | CH3 | O 1 |
| Si — | Si | — Si — | — Si | ||||
| ι | ι ■ | ι | ι | ||||
| CH3 | CH3 | C6H5 | CH3 | ||||
C6H5
C6H5
CH.
cis-
Si
CH-
CH.
Si
CH.
0 —ι
409 8.4 8/1094
2^22612
Diese Cyclotetrasiloxane lassen sich herstellen, indem man das entsprechende Disiloxanol mit einem Disiloxan mit endständigem
Chlor in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines Säureakzeptors umsetzt. Geeignete Säureakzeptoren sind Triäthylamin, Pyridin
oder alpha-Picolin. Gewünschtenfalls kann man das Reaktionsprodukt,
nämlich ein Gemisch, das sowohl das eis- als auch das trans-Isomere enthält, destillieren und fraktioniert kristalliseren,
um praktisch reines 2,6-cis- oder 2,6-trans-Produkt zu erhalten. Eine detaillierte Beschreibung der Herstellung und
Reinigung dieser Siloxane ist in US-PS 3 652 628 angegeben.
Die Organosiliciumverbindungen lassen sich in jeder pharmakologisch
geeigneten Form verabreichen. Die Verabreichung kann sowohl oral als auch intravenös erfolgen. Die Verbindung wird
vorzugsweise in oder in Kombination mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger- oder Verdünnungsmittel verabfolgt. Geeignete
Träger sind fettlösliche Materialien, wie sie üblicherweise bei zahlreichen pharmazeutischen Zubereitungen verwendet
werden. Für eine orale Verabreichung werden als Träger für die Organosiliciumverbindungen Sesamöl, Maisöl, Mineralöl oder
Sojabohnenöl bevorzugt.
Für eine intravenöse Verabreichung werden als Träger die pharmazeutisch unbedenklichen Fettemulsionen bevorzugt. Die
Fettemulsionen enthalten ein pflanzliches öl in Wasser mit einem oder zwei Emulgiermitteln. Als Emulgiermittel werden
mehrere verschiedene Phosphatide verwendet. Im Handel erhältliche Fettemulsionen sind im einzelnen in Clinical Nutrition,
August 1967, Seiten A-71 bis A-73 beschrieben.
Die jeweiligen Cyclotetrasiloxane oder deren Gemische werden in solcher Menge verabreicht, daß sich dadurch der Dopamingehalt
des Gehirngewebes des Tieres erhöht. Die genaue Dosis hängt von der jeweiligen Tierspezies, der besonderen Verabreichungsart und dem jeweils verwendeten Träger sowie der im einzelnen
gewünschten Erhöhung ab. Ebenfalls von diesen Faktoren abhängend läßt sich das Siloxan in einer einzigen Dosis oder
in einer Tagesdosis über eine Zeitspanne von beispielsweise etwa 7 bis 30 Tagen oder darüber verabreichen. Im allgemeinen reicht eine Tagesdosis zwischen etwa 1 und 100 mg
pro kg Körpergewicht aus, um die gewünschte Erhöhung während einer gewissen Zeitspanne, beispielsweise 7 Tage, zu bewirken.
Die Erfindung wird anhand des folgenden Beispiels näher erläutert.
Die Einflüsse von praktisch reinem 2,6-cis-Diphenylhexamethylcyclotetrasiloxan und im wesentlichen reinem 2,6-trans-Diphenylhexamethylcyclotetrasiloxan, die reifen männlichen
Ratten mit den angegebenen Gewebegewichten verabreicht werden, und das dabei insgesamt im Gehirn enthaltene Dopamin sowie
Norpinephrin können der folgenden Tabelle entnommen werden. Die angegebenen Mengen des Cyclotetrasiloxans werden oral
in einer verstärkten Tagesdosis verabreicht, die 1 ml Sesamöl enthält. Die orale Verabfolgung wird an 7 aufeinanderfolgenden Tagen fortgeführt, und die Tiere werden am 8. Tag
getötet. Die Isolierung und Bestimmung der Catecholamine erfolgt nach dem Verfahren von Anton und Sayer gemäß J. Pharmacol.
Exp. Ther., Band 138, S. 360-375, 1962 und Ibid., Band 145, S. 326-336, 1964.
In der folgenden Tabelle bedeutet das Symbol η die Anzahl an Tieren in der untersuchten Gruppe. Das Gewicht des
Hilfsgewebes (Seminalvesikel und Ventralprostrat) ist in mg
pro 100 g Körpergewicht angegeben, und die Catecholaminkonzentration ist in Hikrogramm pro g Gehirngewicht ausgedrückt.
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Das Gehirngewebe der Vergleichsgruppe und der behandelten Gruppe wird innerhalb kurzer Zeit jeweils untersucht, wobei
man die Analysen der zwei Versuche (2,6-cis/Vergleich und
2,6-trans/Vergleich) zu verschiedenen Zeitpunkten durchführt. Dieser Zeitunterschied führt zu einer Differenz des analysierbaren
Dopamingehalts im Gehirngewebe der beiden Vergleichsgruppen (siehe Tabelle).
Die dabei erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß sowohl das 2,6-cisals
auch das 2,6-trans-Isoraere in Richtung einer Erhöhung des
Dopamingehalts des Gehirngewebes von Tieren wirken. Das cis-Isomer
ergibt eine 53-prozentige Erhöhung des Dopamingehalts bei einer niedrigeren Dosis, die ebenfalls ausreicht zur
Verkleinerung der Geschlechtsorgane. Das trans-Isomer führt bei-der höheren Dosis zu einer 85-prozentigen Zunahme
an Dopamin, ohne daß sich dabei die Gewichte der oben erwähnten Organe ändern. Wegen der Wirksamkeit der 2,6-trans-Verbindung
zur Erhöhung der Dopaminspiegel im Gehirn und der fehlenden Wirkung auf die Geschlechtsorgane (im Vergleich
zur 2,6-cis-Verbindung) wird die Verwendung des trans-Isomers
für das erfindungsgemäße Verfahren bevorzugt. Zu erwähnen ist noch, daß die Verabreichung des trans-Cyclotetrasiloxans
ebenfalls zu einer Erhöhung des Norpinephrinspiegels führt, nämlich einen Catecholamin, das aus dem Metabolismus von
Dopamin resultiert.
Eine vernünftige Modifikation und Variation, wie eine Verabreichung in Kombination mit L-Dopa oder anderen
pharmazeutisch wirksamen Verbindungen, liegt im Rahmen der vorliegenden Erfindung, die auf ein Verfahren zur Erhöhung des Dopamingehalts des Gehirngewebes von Tieren
gerichtet ist.
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Gruppe
Seminalvesica (mg/100 g)
Vergleich
2,6-cis-Isomer
33 mg/kg
96.3 - 5,5
49.4 ± 1,71)
Vergleich 88,9 - 2,3
2,6-trans-Isomer
100 mg/kg
P<0,05 - zur Bestimmung von statistischer Bedeutung 9O,4 - 4,4
-T- cn
Tabelle (Forts.)
Gruppe
Ventralsprostata
(mg/100 g) Dopamiη
Norepinephrin
Vergleich 2,6-cis-Isomer
Vergleich
2,6-trans-Isomer
74,4 Ϊ 9,3 31,3 ± 2#11)
98,5 - 4,9
109,3 - io, 1,19 - 0,13
1,82 - O,231)
2,25 - 0,16
4,17 ~ O,461)
P 4. 0,05 - zur Bestimmung von statistischer Bedeutung
0,12 - 0,01
0,12 - 0,02
0,12 - 0,01
0,17 - O,O11)
Claims (10)
1. Hellmittel zur Erhöhung des Dopamingehalts des Gehirngewebes von Tieren, dadurch gekennzeichnet, daß
es als Wirkstoff eine Organosiliciumverbindung aus der Gruppe 2,6-trans-Diphenylhexamethylcyclotetrasiloxan,
2,6-cis-Diphenylhexariiethylcyclotetrasiloxan oder Gemische
hieraus enthält.
2. Heilmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Organosiliciumverbindung in einem pharmazeutisch
unbedenklichen Träger enthalten ist.
3. Heilmittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
daß die Organosiliciumverbindung praktisch reines 2,6-trans-Diphenylhexamethylcyclotetrasiloxan
ist.
4. Heilmittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Organosiliciumverbindung praktisch reines 2,6-cis-Diphenylhexamethylcyclotetrasiloxan
ist.
5. Heilmittel nach Anspruch, 2, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Gemisch der erwähnten Organosiliciumverbindungen
enthält.
6. Heilmittel nach Anspruch 2 zur oralen Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff die genannte
Organosiliciumverbindung und als pharmazeutisch unbedenklichen Träger Sesamöl, Maisöl, Mineralöl oder Sojabohnenöl
enthält.
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7. Heilmittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
daß es in einer Dosierungsform vorliegt, die eine
Verabreichung des Wirkstoffes in einer Tagesdosis zwischen etwa 1 und 100 mg pro kg Körpergewicht ermöglicht.
8. Heilmittel nach Anspruch 2 zur intravenösen Verabreichung, dadurch gekennzeichnet/ daß es als Wirkstoff
die genannte Organosiliciumverbindung und als Träger eine pharmazeutisch unbedenkliche Fettemulsion enthält.
9. Heilmittel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß es als Organosiliciumverbindung praktisch reines
2,6-trans-Diphenylhexamethylcyclotetrasilöxan enthält.
10. Heilmittel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß es als Organosiliciumverbindung praktisch reines
2,6-cis-Diphenylhexamethylcyclotetrasiloxan enthält.
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| DE2422612A Expired DE2422612C3 (de) | 1973-05-14 | 1974-05-10 | .Verwendung von 2,6-trans-Diphenylhexamethylcyclotetrasiloxan zur Herstellung eines oral oder intravenös verabreichbaren Arzneimittels zur Erhöhung des Dopamingehalts fan Gehirn von Tieren |
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