DE2462711B1

DE2462711B1 - Verwendung von 2,6-cis-Diphenylhexamethylcyclotetrasiloxan

Info

Publication number: DE2462711B1
Application number: DE2462711A
Authority: DE
Inventors: Levier Robert Ramsey; Bennett Donald Raymond
Original assignee: Dow Corning Corp
Current assignee: Dow Silicones Corp
Priority date: 1973-05-14
Filing date: 1974-05-10
Publication date: 1979-03-15
Also published as: BE814933A; FR2229406A1; AT333540B; DE2422612A1; DE2422612C3; US3821373A; DE2462711C2; AU6456774A; DE2422612B2; ATA391774A

Description

HO

CH₂-CH-COOH
NH,

ist ein hierzu bekannter Vorläufer, der eine Decarboxylierung erleidet. Verwendet man jedoch Dopa zur Erhöhung des Dopamingehalts des Gehirns, dann treten zahlreiche Nebeneffekte auf. Einer dieser Nebeneffekte sind Nausea und Vomitus sowie in einigen Fällen Hypertension und in anderen Fällen Hypotension. Die durch die Dopabehandlung erhaltenen Gesamtergebnisse bei der Linderung von Muskelspannung und Akinesie reichen von schlecht bis ausgezeichnet. L-Dopa wird aus racemischem Dopa isoliert und zur Behandlung von Muskelspannung und Akinesie verwendet, es führt jedoch zur Bildung unerwünschter Nebenprodukte, da man es in hohen Dosen verabreichen muß.

Verbindungen zur Erhöhung des Dopamingehalts im Gehirn sind daher von großem Interesse. Verbindungen, die den Dopamingehalt erhöhen und zu einer offenen Stimulierung des Zentralnervensystems führen, ohne daß es dadurch zu Nausea kommt, wären daher sehr willkommen.

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Aufgabe der Erfindung ist daher die Bereitstellung eines Mittels zur Erhöhung des Dopamingehalts im Gehirn von Tieren, durch das sich insbesondere ein Dopaminmangel kompensieren läßt, und diese Aufgabe wird in der eingangs genannten Weise erfindungsgemäß gelöst.

Das vorliegend verwendete 2,6-cis-Diphenylhexamethylcyclotetrasiloxan läßt sich herstellen, indem man das entsprechende Disiloxanol mit einem Disiloxan mit endständigem Chlor in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines Säureakzeptors umsetzt. Geeignete Säureakzeptoren sind Triäthylamin, Pyridin oder alpha-Pico-Hn. Das dabei anfallende Reaktionsprodukt, das ein Gemisch aus sowohl eis- als auch trans-Isomer darstellt, wird zur Gewinnung der reinen eis-Verbindung destilliert und fraktioniert kristallisiert. Eine detaillierte Beschreibung der Herstellung und Reinigung derartiger Siloxane ist in US-PS 36 52 628 angegeben.

Das 2,6-cis-Diphenylhexamethylcyclotetrasiloxan kann, wie angegeben, sowohl oral als auch intravenös verabreicht werden. Vorzugsweise verabfolgt man diese Verbindung zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger- oder Verdünnungsmittel. Geeignete Träger sind fettlösliche Materialien, wie sie üblicherweise bei zahlreichen pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden. Für eine orale Verabreichung werden als Träger für die Organosiliciumverbindungen Sesamöl, Maisöl, Mineralöl oder Sojabohnenöl bevorzugt. Für eine intravenöse Verabreichung werden als Träger die pharmazeutisch unbedenkliehen Fettemulsionen bevorzugt. Die Fettemulsionen enthalten ein pflanzliches Öl in Wasser mit einem oder zwei Emulgiermitteln. Als Emulgiermittel werden mehrere verschiedene Phosphatide verwendet. Im Handel erhältliche Fettemulsionen sind im einzelnen in Clinical Nutrition, August 1967, Seiten A-71 bis A-73, beschrieben.

Die Verabreichung des vorliegenden Wirkstoffs erfolgt in solcher Menge, daß sich dadurch der Dopamingehalt im Gehirn des Tieres erhöht. Die genaue Dosis hängt von der jeweiligen Tierspezies, der

Tabelle

besonderen Verabreichungsart und dem jeweils verwendeten Träger sowie der im einzelnen gewünschten Erhöhung ab. Ebenfalls von diesen Faktoren abhängig läßt sich das Siloxan in einer einzigen Dosis oder in einer Tagesdosis über eine Zeitspanne von beispielsweise etwa 7 bis 30 Tagen oder darüber verabreichen. Im allgemeinen reicht eine Tagesdosis zwischen etwa 1 und 100 mg pro kg Körpergewicht aus, um die gewünschte Erhöhung während einer gewissen Zeitspanne, beispielsweise 7 Tage, zu bewirken.

Die Erfindung wird im folgenden näher erläutert: ·

Die Einflüsse von praktisch reinem 2,6-cis-Diphenylhexamethylcyclotetrasiloxan, das geschlechtsreifen männlichen Ratten mit den angegebenen Gewichten verabreicht wird, und das dabei insgesamt im Gehirn enthaltene Dopamin sowie Norpinephrin können der folgenden Tabelle entnommen werden. Die angegebenen Mengen des Cyclotetrasiloxans werden oral in einer verstärkten Tagesdosis verabreicht, die 1 ml Sesamöl enthält. Die orale Verabfolgung wird an 7 aufeinanderfolgenden Tagen fortgeführt, und die Tiere werden am 8. Tag getötet. Die Isolierung und Bestimmung der Catecholamine erfolgt nach dem Verfahren von Anton und S a y e r gemäß J. Pharmacol. Exp. Ther., Band 138, S. 360-375, 1962 und Ibid., Band 145, S. 326-336,1964.

In der folgenden Tabelle bedeutet das Symbol π die Anzahl an Tieren in der untersuchten Gruppe. Das Gewicht des Hilfsgewebes (Seminalvesikel und Ventralprostrat) ist in mg pro 100 g Körpergewicht angegeben, und die Catecholaminkonzentration ist in Mikrogramm pro g Gehirngewicht ausgedrückt.

Das Gehirngewebe der Vergleichsgruppe und der behandelten Gruppe wird innerhalb kurzer Zeit jeweils untersucht.

Die dabei erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß das 2,6-cis-Diphenylhexamethyltetrasiloxan (2,6-cis-Isomer) gegenüber dem Vergleich eine 53prozentige Erhöhung des Dopamingehalts bei der angegebenen Dosis ergibt, die ebenfalls ausreicht zur Verkleinerung der Geschlechtsorgane.

Gruppe

Tagesdosis

Seminalvesica (mg/100 g) Ventralsprostata Dopamin
(mg/100 g)

Norepinephrin

Vergleich
2,6-cis-Isomer

8 33 mg/kg

^l) ρ <0,05 - zur Bestimmung von statistischer Bedeutung.

96.3 + 5,5

49.4 ± 1.7¹)

74,4 ± 9,3
31,3 ± 2,I¹)

1,19 + 0,13
1,82 ±0,23')

0,12 ± 0,01
0,12 ± 0,02

Claims

Patentanspruch:

Verwendung von 2,6-cis-Diphenvlhexamclhylcvclotetrasiloxan der Formel

Q₁H₅ CH., CH, CH.,

eis-, Si—O—Si—O—Si—C)—Si—C)-

CH₃ CH₃ CH₅ CH,

bei der oralen oder intravenösen Erhöhung des Dopamingehalts im Gehirn von Tieren.

Wirkstoff zur Erhöhung des Dopamingehalts im Gehirn ist somit grundsätzlich verschieden von einem Mittel zur Androgensenkung, das den gleichen Wirkstoff wie ersteres enthält. Eine dopaminerhöhende Wirkung und

■j eine androgensenkende Wirkung unterscheiden sich zudem derart stark voneinander, daß der Fachmann durch ein Mittel mit androgensenkender Indikation nicht ohne erfinderisches Zutun zu der Lehre gelangen kann, daß sich ein derartiger Wirkstoff auch zu der ganz

ίο anderen Mechanismen zugrunde liegenden Erhöhung des Dopamingehalts im Gehirn einsetzen läßt.

Dopaminmangel kommt in bestimmten Zentren des Gehirns bei Patienten mit Parkinsonscher Krankheit vor. Erhöhte Dopaminspiegel im Gehirn können zu einer offenen Stimulierung des zentralen Nervensystems führen. Das Dopamin trägt die chemische Bezeichnung 3,4-Dihydroxyphenyläthylamin der Formel

Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von 2.6 - eis- Diphenylhexamethylcyclotetrasiloxan der Formel

HO

CH₁CH₁NH₁

C₆H₅ CH₃ CH₃ CH₃

eis- Si—Ο—Si—Ο—Si—Ο—Si—ΟΙ I I I
CH₃ CH₃ C₆H₅ CH₃

bei der oralen oder intravenösen Erhöhung des Dopamingehalts im Gehirn von Tieren.
' In DE-OS 20 32 826 wird unter anderem 2,6-cis-Diphenylhexamethylcyclosiloxan und seine ausschließliche Verwendung als Mittel mit androgensenkender Wirkung beschrieben. Wie bekannt ist, handelt es sich bei Androgenen um zu den Steroiden gehörende Sexualhormone, die die Entwicklung der sekundären männlichen Geschlechtsmerkmale auslösen. Demgegenüber wurde nun überraschenderweise erkannt, daß sich 2,6-cis-DiphenylhexamethyIcyclotetrasiloxan als Mittel zur Erhöhung des Dopamingehalts im Gehirn verwenden läßt.

Eine androgensenkende Wirkung und eine den Dopamingehalt von Gehirngewebe erhöhende Wirkung lassen sich jedoch nicht als einander ähnlich kommende arzneiliche Wirkungen ansehen, sondern sie sind, wenn es sich dabei überhaupt um eine arzneiliche Wirkung handelt, extrem voneinander verschieden. In der Regel wird ferner ein an Dopamininsuffizienz im Gehirn leidender Patient auch nicht gleichzeitig zur Modifikation seiner androgenen Funktionen behandelt werden. Alle Arzneimittel müssen zudem auf Grund gesetzlicher Vorschriften vom Hersteller bezüglich ihrer exakten Indikation gekennzeichnet werden, so daß ein Mittel mit der Indikation androgensenkender Wirkung klar zu unterscheiden ist von einem Mittel mit dopaminerhöhender Wirkung. Unterschiede bestehen zudem in der jeweiligen Dosierungshöhe. Ein als androgensenkendes Mittel verabreichtes Arzneimittel entfaltet zwar zwangsläufig auch die vorliegende Wirkung, nämlich eine Erhöhung des Dopamingehalts im Gehirn, doch kann der Fachmann auf. Grund derAngabe androgensenkendes Mittel in keiner Weise zu der Lehre gelangen, daß sich der gleiche Stoff auch zur Erhöhung des Dopamingehalts im Gehirn verwenden läßt. Ein Arzneimittel mit einem bestimmten Dopaminmangel im Korpus striatum führt zu erhöhter Muskelspannung und Akinesie, deren Kennzeichen eine fehlende oder gestörte Muskelbewegung ist. Dies äußert sich durch Starrheit der Lippen und Schwierigkeiten beim Gehen, Stehen oder Sitzen und ähnlichen Vorgängen, die man als Parkinsonsyndron bezeichnet.

Bei Versuchen zur Erhöhung des Dopamingehalts des Gehirns wurde ursprünglich Dopamin selbst dem Tier direkt verabfolgt. Eine natürliche Schranke des Blutzustroms zum Gehirn verhindert jedoch eine Absorption von Dopamin im Gehirn.

Später wurde die Verabreichung eines metabolischen Vorläufers vorgeschlagen, der dem Körper eine Metabolisierung der Verbindung erlauben sollte, nachdem diese die Blut-Gehirn-Schranke überschritten hat. Dopa oder 3,4-Dihydroxyphenylalanin der Formel

OH