DE3408362A1 - Arzneimittel mit antineoplastischer wirkung - Google Patents

Arzneimittel mit antineoplastischer wirkung

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DE3408362A1 DE19843408362 DE3408362A DE3408362A1 DE 3408362 A1 DE3408362 A1 DE 3408362A1 DE 19843408362 DE19843408362 DE 19843408362 DE 3408362 A DE3408362 A DE 3408362A DE 3408362 A1 DE3408362 A1 DE 3408362A1
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Description

Die antitumorale und antineoplastische Wirksamkeit von Selen-Derivaten ist in der europäischen Patentanmeldung 83 10 4923.4 (Veröffentlichungs-Nr. ΟΟ95663) beschrieben.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Arzneimittel mit antineoplastischer Wirksamkeit, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es als Wirkstoffe eine Kombination von
a) zweifach negativem Selen in Form des Umsetzungsproduktes von Selen mit Elaeostearinsäure oder ein Diselenid der Formel R-Se-Se-R, in der R ein Alkyl- oder Alkenylrest mit einer ungeraden Zahl von Kohlenstoffatomen ist, und
b) eine Carbonsäure, einen Aldehyd oder ein aliphatisches Keton mit einer ungeraden Zahl von Kohlenstoffatomen
enthält.
Das zweifach negative Selen in Form des Reaktionsproduktes von Selen .und Elaeostearinsäure ist aus der EP-A 0095663 bekannt. Elaeostearinsäure ist der Hauptbestandteil von Tungöl (Holz-Öl). Bei dem zweifach negativen Selen des Bestandteils a) des Arzneimittels der Erfindung kann es sich also um die Form von Selen, die sich im Tung-Öl findet,handeln.
Die Arzneimittel der Erfindung können ferner zusätzlich zu den genannten Bestandteilen a) und b) und zu geeigneten Hilfsmitteln noch weitere Bestandteile enthalten, die zusätzliche Aktivitäten ergeben, synergistisch wirken oder zu einer Erniedrigung der Nebenwirkungen in der Lage sind.
Unter klinischen und pharmakologischen Gesichtspunkten er-
L j
r "··" · ■--"-" ···· : 34O8362~ι
weist sich die Verbindung, die durch Umsetzung von elementarem Selen und Elaeostearinsäure erhalten wird, und deren Wirkung durch gleichzeitige Gabe von Extrakten von Bixa orellana-Samen verstärkt werden kann, als besonders.wirkungsvoll. 5
Durch die gleichzeitige Verabreichung von Carbonsäuren, Aldehyden oder Ketonen mit einer ungeraden Anzahl von Kohlenstoffatomen wird eine Verminderung der vom Selen ausgehenden Nebenwirkungen erreicht, die eine Erhöhung der Dosierung gestattet.
Auch Stoffe, wie Alkohole oder Polyalkohole, bestimmte Amine und Corticosteroide erweisen sich als wirksam für eine Verminderung der Nebenwirkungen, Solche Stoffe können ebenfalls den Arzneimitteln der Erfindung einverleibt werden. Vorzugsweise werden j?-Keptanon, 3-Pentanon, 3- oder 5-Nonanon in Verbindung mit Propyl-, Pentyl-, Heptyl-, Nonyl- oder Undecyl-Diselenid verwendet.
Die Arzneimittel der Erfindung können ferner ein lipophiles Vehikel, wie Sesamöl oder dergleichen, enthalten. Die relativen Mensenanteile der Bestandteile a) und b) betragen in den Arzneimitteln der Erfindung 1 : 10 bis 1 : 50.
Weitere Stoffe, die in den Arzneimitteln enthalten sein kön-■ nen, sind Polyalkohole oder Alkohole mit einer ungeraden Anzahl von Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Glycerin, Aminoalkohole, Nikotinsäure, Aminobenzoesäuren und Cortison.
Bevorzugte Mittel umfassen den Bestandteil a) (Diselenid) und das Keton b) (jü-Heptanon) in einem Gewichtsverhältnis von etwa 1 : 25 für parenterale Verabreichung und von etwa 1:40 für orale Gabe.
Die erfindungsgemäß eingesetzten Diselenide werden nach bekannten Verfahren hergestellt. Die Herstellung des Reaktions-
Produktes von elementarem Selen und Elaeostearinsäure oder Tung-Öl kann nach der EP-A-OO95663 erfolgen.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. 5
Beispiel 1 Ampullen zur intramuskulären Injektion
Dipentyl-Diselenid 2 %
3-Heptanon 50 fo
Sesamöl 48 % .
Vorstehende Zusammensetzung wird auf 1 ml-Ampullen zur intramuskulären Verabreichung verteilt.
■
Beispiel 2 Gelatinekapseln oder Tropfen zur oralen Gabe
Dipentyl-Diselenid ■ 2 %
3-Heptanon 80 %
Sesamöl 18 %
0,5 bis 2 ml der vorstehenden Zusammensetzung werden in Gelatine-Kapseln eingebracht. In einer anderen Ausführungsform
kann die gleiche Zusammensetzung auch direkt in Form von Tropfen gegeben werden.
Die akute und subakute Toxizität der Zusammensetzung gemäß Beispiel 1 wurde durch subcutane und intraperetoneale Gabe
bei Mäusen, Ratten und Hunden bestimmt.
Akute Toxizität
Die Werte Π>,-Γ der Zusammensetzung gemäß Beispiel 1 liegen
sowohl nach subcutaner als auch nach intraperetonealer Gabe 35
an FC-j-Mäuse (28 bis 32 g) und an Carworth-Ratten (150 bic
170 g) stets über 350 mg Se/kg bzw. über 100 ml/kg. L j
-β -
Subakute Toxizität
Die subakute Toxizität wurde durch Verabreichung der Zusammensetzung von Beispiel 1 auf subcutanem Weg an Carworth-Ratten (150 bis 170 g) 6 Wochen lang 5 Tage pro Woche mit Dosierungen im Bereich von 10,5 bis 350 mg/Se/kg oder J> bis 100 ml/kg geprüft. In keiner Gruppe verendete ein Tier während der Behandlung.
20 oder 4o Tage nach der Behandlung werden die Tiere getötet. Die mikroskopische, hämatologische und hämatochemische Prüfung zeigt keinen pathologischen Befund.
Subaküte Toxizität bei Hunden
Zwei Gruppen von β Beagle-Hunden v/erden 5 Wochen lang an 5 Tagen in der Woche mit Ο,βΟ bzw. 1,26 ml/kg der Zusammensetzung gemäß Beispiel 1 behandelt. Kein Tier verendet. Nach dem Töten der Tiere am Ende der Behandlung zeigen die pathologische und die biochemische Prüfung keine pathologische Änderung.
20
Die Arzneimittel der Erfindung besitzen eine antineoplastische Aktivität, die derjenigen der Mittel gemäß EP-A-0095663 ähnlich ist. Die Gesamt-Wirksamkeit der Mittel der Erfindung ist -jedoch höher, da infolge ihrer Zusammensetzung- hohe
Selen-Dosen erreichbar sind.
Die Arzneimittel der Erfindung können in der klinischen Medizin zur Behandlung verschiedener Neoplasien eingesetzt werden. Die Dosierung beträgt 5 bis 20 g bei oraler und 0,5 bis 2 ml bei parenteraler Gabe, zwei- bis viermal täglich.
Die Behandlung beruht auf dem Konzept einer primären subnuklearen Anomalie und eines anomalen Lipid-Dualismus: die Anzahl der eosinophilen Zellen im Blut, der pH-Wert,
_ Ύ —
1 das spezifische Gewicht und die Oberflächenspannung sind besonders wichtige Leit-Parameter für die Behandlung. Zum Konzept des anabolisch-katabolischen Dualismus vgl. E. Revici, Research in Physiopathology, Herausg. .Van Nostrand,
5 Princeton, 1961.
L J

Claims (1)

  1. VOSSIUS-VOSSIUS -TAU-GHNER -.-HEU-NEMANN · RAUH
    patentänwäuie": * ;";:*:-
    Sl E B ERTSTRASS E 4 . 8000 MÜNCHEN 86 · PHONE: (O 89) 47 4O75 CABLE: BENZOLPATENT MÖNCHEN -TELEX 5-29 4-53 VOPAT D
    u.Z.: S 895 (Ra/ko) 7. März 1984
    Case: 2116 V
    F.C.N. s.r.l. und Alphatime Ltd.
    Treviglio, Italien und Berkhamsted, Großbritannien 10
    " Arzneimittel mit antineoplastischer Wirkung " 15
    Patentansprüche
    Iy Arzneimittel mit antineoplastischer Wirkung, d a durch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoffe eine Kombination von
    ä) zweifach negativem Selen in Form des Umsetzungsproduktes von Selen mit Eläostearinsäure oder ein Diselenid " der Formel R-Se-Se-R, in der R ein Alkyl- oder Alkenylrest mit einer ungeraden Zahl von Kohlenstoffatomen ist, und
    b) eine Carbonsäure, einen Aldehyd oder ein aliphatisches Keton mit einer ungeraden Zahl von Kohlenstoffatomen
    enthält.
    2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich zu den Bestandteilen a) und b) mindestens eine der folgenden Verbindungen enthält: Alkohole mit einer ungeraden Zahl von Kohlenstoffatomen, Polyalkohole, Glycerin, Aminoalkohole, Nikotinsäure, Amino-
    L j
    γ- " 340836?
    benzoesäuren und Corticosteroide.
    J3. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Bestandteile a) und b) in einem relativen Mengenverhältnis von 1 : 10 bis 1 : 50 vorliegen.
    4. Arzneimittel nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es als Bestandteil a) Dipropyl-, Dipentyl-, Diheptyl-, Dinonyl- oder Diundecyl-Diselenid enthält.
    5. Arzneimittel nach einem der vorangehenden Ansprüche,.dadurch gekennzeichnet, daß es als Bestandteil b) 3-Heptanon, 3-Pentanon oder 5- oder 5-Nonanon enthält.
    6. Arzneimittel nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es Dipentyl-Diselenid und j5-Heptanon in einem Mengenverhältnis von 1 : 10 bis 1 : 50 enthält.
    7. Arzneimittel nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es ein lipophiles Lösungsmittel, wie Sesamöl, enthält.
    8. Arzneimittel nach einem der vorangehenden Ansprüche, da-
    durch gekennzeichnet, daß es zur oralen Verabreichung vorgesehen ist.
    9. Arzneimittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es zur parenteralen Verabrei-
    chung vorgesehen ist.
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