DE4438767C2 - Pharmazeutische Kombinationspräparate umfassend eine hepatoprotective Verbindung - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Kombinationsprä­ parate bestehend aus zwei Wirkstoffen sowie pharmazeutisch üblichen Träger- oder Hilfsstoffen, wobei der eine Wirkstoff ein Chemotherapeutikum, Analgetikum oder Antirheumatikum ist, und der zweite Wirkstoff eine hepatoprotective Verbindung darstellt, die die leberschädigende Wirkung des ersten Wirkstoffes vermindert.

In Chemical Abstracts Band 68, 1968, 11263t ist eine Herabsetzung der Leber-toxischen Wirkung von dem als Zellgift mit Hauptwirkung auf Nieren und Leber bekanntem Extraktions- und Lösungsmittel Tetrachlorkohlenstoff durch Nicotinamid beschrieben.

Desweiteren sind aus dem Stand der Technik z. B. Kombinationsprä­ parate mit Cytostatika bekannt. So wird in Chemical Ab­ stracts Band 94, 1981, 114601 t und Chemical Abstracts Band 105, 1986, 202832 v die Kombination von Cyclo­ phosphamid mit Tamoxifen beschrieben, aus Chemical Ab­ stracts Band 100, 1984, 132230 t ist die Kombination von 5-Fluoruracil mit Tamoxifen bekannt. Eine weitere Kombination von Adriamycin mit Tamoxifen ist in Chemical Abstracts Band 98, 1983, 119268 g beschrieben.

Diese Kombinationen der Cytostatika mit Tamoxifen bewirken einen synergistischen Effekt in Hinblick auf die antitumorale Wirkung.

Kombinationspräparate mit synergistischer antineoplastischer Wirkung werden in EP-B-0 359 981 beschrieben. Die Präparate enthalten neben dem antineoplastischen Wirkstoff einen Inhibitor der Proteinkinase C.

Während bei den genannten Kombinationen stets eine Ver­ stärkung des antiproliferativen oder antitumoralen Ef­ fektes angestrebt wurde, um die Cytostatika aufgrund ihrer Toxizität in geringeren Dosen verabreichen zu können, lag der Erfindung die Aufgabe zugrunde, die Toxizität von Chemotherapeutika, Analgetika oder Anti­ rheumatika herabsetzen. Es sollen Präparate zur Verfü­ gung gestellt werden, die eine Verminderung der leber­ schädigenden Wirkung bei der Behandlung mit diesen Wirkstoffen gewährleisten, so daß die Chemotherapeu­ tika, Analgetika oder Antirheumatika auch über einen längeren Zeitraum hinweg ohne unerwünschte Nebenwirkun­ gen verabreicht werden können.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die Ver­ bindungen der nachfolgenden Formel I eine hepatoprotective Wirkung entfalten, wenn sie in Kombi­ nation mit Chemotherapeutika, Analgetika oder Antirheu­ matika verabreicht werden.

Die erfindungsgemäßen hepatoprotectiven Verbindungen sind aromatische Amide der allgemeinen Formel

in der
x Stickstoff oder CH bedeutet,
R₁ und R₂ gleich oder verschieden voneinander sind und Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl bedeuten,
R₃ Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃-Alkoxy oder -NR₁R₂
und
R₄ Wasserstoff oder -NR₁R₂
darstellt.

Vorzugsweise werden Benzamid und dessen Derivate oder Nicotinamid und dessen Derivate als hepatoprotective Verbindung im erfindungsgemäßen Kombinationspräparat eingesetzt.

Neben Nicotinamid sind in 5-Stellung C₁-C₃-Alkyl- substituierte Nicotinamide, deren Rest R₄ Wasserstoff darstellt, geeignet. Besonders bevorzugt ist dabei 5-Me­ thylnicotinamid.

Von den Benzamidderivaten kommen insbesondere solche Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Anwendung, in denen R₄ Wasserstoff ist und R₃ C₁-C₃-Alkoxy oder -NR₁R₂ bedeutet. Besonders bevorzugt sind 3-Me­ thoxybenzamid und 3-Aminobenzamid. Daneben werden auch Benzamidderivate eingesetzt, in denen R₃ Wasserstoff und R₄ -NR₁R₂ bedeutet. Von diesen Verbindungen ist insbesondere 2-Aminobenzamid von Interesse.

Als Chemotherapeutika sind im Sinne der vorliegenden Erfindung solche körperfremden Substanzen zu verstehen, die geeignet sind und dazu verwendet werden, um Mi­ kroorganismen, Parasiten (Antibiotika) oder Tumorzellen (Cytostatika) zu schädigen oder zu zerstören. Dabei sind insbesondere Cytostatika aus folgenden Cytostati­ kagruppen zu nennen: Alkylantien, wie z. B. Cyclophos­ phamid, Chlorambucil, Melphalan; Metallkomplex-Cytosta­ tika, wie z. B. Metallkomplexe des Platins, Palladiums oder Rutheniums, z. B. cis-Diammino-dichloroplatin (II) (CDDP); Antimetabolite wie z. B. Methotrexat, 5-Fluor­ uracil; Naturstoffe wie beispielsweise Vinblastin, Vin­ cristin; Antibiotika wie z. B. Dactinomycin, Daunoru­ bicin, Doxorubicin, Bleomycin; Hormone und Hormonan­ tagonisten wie z. B. Diethylstilböstrol, Testolacton, Tamoxifen.

Als Analgetika im Sinne der vorliegenden Erfindung sind z. B. Acetaminophenon, Acetylsalicylsäure, Dextropropoxyphen, Nefopam oder Pentazocin zu verstehen.

Unter dem Begriff Antirheumatika sind im Sinne der Er­ findung die sogenannten Basistherapeutika wie z. B. Goldsalze, D-Penicillamin, Chloroquin und Hydroxychlo­ roquin, Glucocorticoide wie beispielsweise Cortisol, Prednisolon oder Dexamethason und nichtsteroidale Anti­ rheumatika wie z. B. Diclofenac, Ibuprofen, Indometacin, Ketoprofen zu verstehen.

Die Anwendung einer Kombinationstherapie mit Hilfe der pharmazeutischen Präparate der vorliegenden Erfindung bietet den Vorteil der Verminderung der leberschädigen­ den Wirkung der Einzelsubstanzen, ohne ihre therapeuti­ sche Wirkung zu vermindern.

Bei der Anwendung der Kombinationstherapie ist es mög­ lich, die Wirkstoffe in einer sogenannten fixen Kombi­ nation, d. h. in einer einzigen pharmazeutischen Formu­ lierung zu verabreichen, in der beide Wirkstoffe ent­ halten sind, oder eine sogenannte freie Kombination zu wählen, bei der die Wirkstoffe in Form von getrennten pharmazeutischen Formulierungen gleichzeitig oder aber auch nacheinander appliziert werden können. Die Her­ stellung solcher Kombinationspräparate erfolgt nach üb­ lichen in der galenischen Technik bekannten Verfahren. Sind die Wirkstoffe Feststoffe, so können die Wirk­ stoffe nach üblichen Verfahren zu testen Arzneimittel­ präparaten (Tabletten, Pellets, Komprimetten, Geleekap­ seln) verarbeitet werden, indem man z. B. beide Wirk­ stoffe miteinander vermischt und mit üblichen Träger- oder Hilfsstoffen zusammen beispielsweise zu Tabletten verpreßt. Es ist aber auch möglich, die Wirkstoffe zu­ sammen mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen ge­ trennt voneinander in einer verkaufsfertigen Ver­ packungseinheit zur Verfügung zu stellen, wobei die Verpackungseinheit die beiden Wirkstoffe in getrennten pharmazeutischen Formulierungen enthält.

Werden die Wirkstoffe in Form von Injektionslösungen zur Verfügung gestellt, so können diese die in Frage kommenden Wirkstoffkombinationen in lyophilisierter Form oder bereits in fertig injizierbarer gelöster Form enthalten. Prinzipiell ist es aber auch möglich, je ei­ ne parenterale Formulierung für jeden in Frage kommen­ den Wirkstoff in einer einzigen Verpackungseinheit zur Verfügung zu stellen, so daß die Injektionslösungen ge­ gebenenfalls getrennt voneinander appliziert werden können. Bei Unverträglichkeiten der Wirkstoffe mitein­ ander ist diese Form der Anwendung die bevorzugte Me­ thode.

Die Dosierung der pharmazeutischen Präparate hängt von verschiedenen Faktoren wie Applikationsweise, Spezies, Alter oder individuellem Zustand ab. Die täglich zu verabreichenden Dosen liegen bei etwa 0,1-100 mg/kg Körpergewicht pro Einzelkomponente.

Bei den Kombinationspräparaten kann sich das Verhältnis zwischen dem ersten Wirkstoff und der hepatoprotectiven Verbindung in einem weiten Bereich bewegen. So sind mo­ lare Verhältnisse zwischen 1 : 50 bis 50 : 1 möglich, je nach leberschädigender Wirkung der in Frage kommenden Wirkstoffe und nach hepatoprotectiver Wirkung der er­ findungsgemäßen Verbindung.

Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I zur Herabsetzung der leberschädigenden Wirkung von Wirk-Stof­ fen, insbesondere von Chemotherapeutika, Analgetika und Antirheumatika, indem man den Wirkstoff zusammen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel I und mit pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffen zu ei­ nem Pharmazeutischen Kombinationspräparat formuliert, das in einer oder in getrennten Darreichungsformen ver­ abreicht wird.

Die folgenden Beispiele belegen die erfindungsgemäße Wirkung einiger repräsentativer Kombinationspräparate enthaltend Acetaminophenon und ausgewählte erfindungs­ gemäße Verbindungen.

Ausführungsbeispiele Bestimmung der hepatoprotectiven Wirkung der erfindungsgemäßen Substanzen 1. GOT-Bestimmung in Mäusen mit Acetaminophenon-indu­ ziertem Leberschaden

Es ist allgemein anerkannt, daß die Serum-Enzyme Glutamat-Oxylat-Transaminase (GOT) und Glutamat-Py­ roxal-Transaminase (GPT, s. 2. Beispiel) bei Schädi­ gung der Leber ansteigen.

Im Rahmen der Versuche wurden weibliche Mäuse 12 Stunden vor der Applikation der Substanzen auf Hunger gesetzt. Dann wurde den Tieren 500 mg/kg Acetaminophenon (AAP) peroral verabreicht. 16 Stunden danach wurden die Tiere getötet und die Aktivität der GOT bestimmt.

Analog wurden die erfindungsgemäßen Substanzen in den in Abb. 1 angegebenen Mengen intraperitonal ein­ mal die Woche zusammen mit Acetaminophenon gegeben. 16 Stunden nach Verabreichung der Substanzen wurden die Tiere wiederum getötet und die Aktivität der GOT nach H. U. Bergmeyer "Methoden der enzymatischen Ana­ lyse", Bd. I, S. 492, Verlag Chemie, 1974 bestimmt.

Abb. 1 zeigt, daß die gleichzeitige Gabe von AAP und den erfindungsgemäßen Substanzen die Zunahme der GOT-Aktivität beträchtlich verringert.

2. GPT-Bestimmung in Mäusen mit Acetaminophenon-indu­ ziertem Leberschaden

Es wurde wie in Beispiel 1 verfahren und die GPT-Ak­ tivität nach Bergmeyer bestimmt.

Abb. 2 verdeutlicht, daß die gleichzeitige Gabe von AAP und den erfindungsgemäßen Substanzen auch die Zunahme der GPT-Aktivität beträchtlich verringert.

Claims (6)

1. Pharmazeutisches Kombinationspräparat bestehend aus zwei Wirkstoffen sowie pharmazeutisch üblichen Träger- oder Hilfsstoffen, wobei der eine Wirkstoff ein Chemotherapeutikum, Analgetikum oder Antirheumatikum ist, und der zweite Wirkstoff eine hepatoprotective Verbindung der allgemeinen Formel I
in der
x Stickstoff oder CH bedeutet,
R₁ und R₂ gleich oder verschieden voneinander sind und Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl bedeuten,
R₃ Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃-Alkoxy oder -NR₁R₂
und
R₄ Wasserstoff oder -NR₁R₂ darstellt, die die leberschädigende Wirkung des ersten Wirkstoffes vermindert.

2. Kombinationspräparat gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung der allgemeinen Formel enthält, in der X Stickstoff bedeutet, R₄ Wasserstoff ist und R₃ Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl darstellt.

3. Kombinationspräparat gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung der Formel I enthält, in der X CH darstellt, R₄ Wasserstoff bedeutet und R₃ Was­ serstoff, C₁-C₃ Alkoxy oder -NR₁R₂ bedeutet.

4. Kombinationspräparat gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung der Formel I enthält, in der x CH darstellt, R₃ Wasserstoff ist und R₄ -NR₁R₂
bedeutet.

5. Kombinationspräparat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß es den ersten Wirkstoff und die hepatoprotective Verbindung in einer Formulierung oder in getrennten Formulierungen beinhaltet.

6. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Kombinationspräparates gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man den ersten Wirkstoff und die hepatoprotective Verbindung mit pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffen zu einer Darreichungsform oder zu getrennten Darreichungsformen formuliert und als Kom­ binationspräparat zur Verfügung stellt.