DE2163054A1 - Lokalanaesthetisches mittel - Google Patents
Lokalanaesthetisches mittelInfo
- Publication number
- DE2163054A1 DE2163054A1 DE2163054A DE2163054A DE2163054A1 DE 2163054 A1 DE2163054 A1 DE 2163054A1 DE 2163054 A DE2163054 A DE 2163054A DE 2163054 A DE2163054 A DE 2163054A DE 2163054 A1 DE2163054 A1 DE 2163054A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- local anesthetic
- saxitoxin
- lidocaine
- anesthetic agent
- local
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Priorität: ν.26.Januar 1971 in USA
Serial No.: 109 942
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues lokalanästhetisches Mittel mit längerer Wirkungsdauer, das ein Gemisch
(1) von Saxitoxin oder bestimmten Derivaten hiervon und
(2) eines herkömmlichen Lokalanästheticums umfaßt. Außerdem befaßt sich die Erfindung mit Verfahren zur Herstellung
solcher Mittel mit verlängerter Wirkungsdauer, mit der Verwendung solcher Mittel zur Einleitung einer Anästhesie und
mit einem Verfahren zur Potenzierung lokalanästhetischer
Mittel.
Toxine aus Meeresquellen mit außerordentlicher Wirksamkeit sind seit vielen Jahren bekannt. Die vorliegende Erfindung
betrifft besonders neue Verwendungszwecke für Saxitoxin, das für die paralytische Schalentiervergiftung verantwort-
409818/1123 - 2 -
lieh ist.
Saxitoxin wird aus der Alaska-Buttermuschel, Saxidomus giganteus, extrahiert. Andere Bezeihnungen, unter denen
diese Substanz bekannt ist, sind Muscheltoxin und Schalentiertoxin.
Trotz seines Namens stammt das Toxin nicht aus dem Schalentier oder der Muschel, in denen dieses gefunden
wird. Es wird angenommen, daß es von einer Alge, Gonyaulax, kommt, aus der das Toxin Gonyaulaxtoxin erhalten wurde. Es
W ist jedoch noch nicht sicher, daß diese Alge die einzige Quelle für das Toxin in der Alaska-Buttermuschel ist.
Saxitoxin wurde bisher noch nicht vollständig gereinigt, noch wurde seine Struktur bestimmt. Seinem Hydrochlorid
gibt man die empirische Formel C-H17N7O4.2HCl oder
C, H15N-O4.2HCl. Verschiedene Abbau- und Synthesestudien
zeigten, daß es wahrscheinlich eine reduzierte Form von 2-Imino-8-amino-6-methyl-3-ß-carboxyäthylp.u£in ist, das
fc einen Substituenten trägt, welcher leicht zu Kohlendioxid und Ammoniak hydrolysiert wird. Am wahrscheinlichsten besitzt
das Toxin einen Perhydropurinkern, in den zwei Guanldiniumreste eingearbeitet sind.
Das Auftreten und die Chemie von Saxitoxin sind in Pharmacological
Reviews, Band 18, No.2, Seiten 1030 bis Io49 beschrieben
.
4 0-98 18/1123
2 1 63ObA
Saxitoxin besitzt Systemwirkungen auf neuromusculäre
Systeme, die aus sich schnell entwickelnder Schwächung musculärer Kontraktionen bestehen» welche durch Nervenstimulierung
erzeugt wurden. In einem mit einer Spannungsquelle verklammerten Riesenneurit aus dem Tintenfisch oder
Hummer vermindern Lokalanästhetica, wie Procain und Cocain, sowohl den inneren anfänglichen Natriumstrom wie auch
den äußeren Kaliumstrom. Obwohl definitive Experimente noch nicht veröffentlicht sind, kann der innere Natriumstrom
mit Saxitoxin wahrscheinlich vermindert oder unterbunden werden, während der äußere Kaliumstrom wahrscheinlich
vollständig unbeeinflußt bleibt.
Saxitoxin fand als Anästheticum keinerlei praktische Verwendung.
Obwohl diese Verbindung verwendet werden kann, Nerven-blockierungen bei Laboratoriumstieren zu induzieren,
liegt die anästhetische Dosis nur geringfügig unterhalb der letalen Dosis. Außerdem besitzt Saxitoxin ungewöhnlich
hohe Verhältnisse von Dosis zu Ansprechen, die in der Praxis die Verwendung der Verbindung als Anästheticum im eigentlichen
Sinne ausschließen.
überraschenderweise wurde gefunden, daß Kombinationen von'
Saxitoxin mit einem Lokalanästheticum synergistische anästhetische
Eigenschaften besitzen. Dies zeigt sich am deutlichsten in einer verlängerten Wirkungsdauer von Kombinationen
des Toxins mit Lokalanästhetica. In diesen Kombinationen
- 4 409818/1123
wird Saxitoxin typischerweise in Konzentrationen unterhalb
derer verwendet, die zuverlässige Nervenblockierungen ergeben.
Untersuchungen einer großen Vielzahl von Lokalästhetica zeigte, daß die Wirkung des obigen Toxins bezüglich einer
Verlängerung der Wirkung allgemein ist. Für experimentelle Zwecke können Lokalanästhetica durch charakteristische
chemische Typen gekennzeichnet werden. In jeder chemischen Type können unerklärbare Aktivitätsvariationen auftreten.
In allen untersuchten Fällen jedoch benahm sich jedes Glied der untersuchten Gruppen ähnlich, wenn es mit dem obigen
Toxin kombiniert wurde. Spezielle Klassen von Lokalanästhetica, die untersucht wurden, schließen lokalanästhetische
Verbindungen ein, die folgendermaßen gekennzeichnet sind:
(i) Durch die Aminoacylanilidgruppe, wie Lidocain, Prilocain,
Bupivacain und entsprechende lokalanästhetische Verbindungen mit verschiedenen Kohlenwasserstoffsubstituenten
am Ringsystem oder am Aminstickstoff,
(ii>durch die Aminoalkylbenzoatgruppe, wie Procain, Chlorprocain,
Propoxycain, Hexylcain, Tetracain, Cyclomethylcain, Benoxinat, Butacain, Proparacain und entsprechende
lokalanästhetische Verbindungen,
(iii)Cocain und entsprechende lokalanästhetische Verbindungen
,
409818/1123
(iv) durch die Aminocarbamatgruppe, wie Diperodon und
entsprechende lokalanästhetische Verbindungen,
(ν) durch die N-Phenylamidingruppe, wie Phenacain und
entsprechende lokananästhetische Verbindungen,
(vi) durch die N-Aminoalkylamidgruppe, wie Dibucain und
entsprechende lokalanästhetische Verbindungen,
(vii) durch die Aminoketogruppe, wie Falicain, Dyclonin
und entsprechende lokalanästhetische Verbindungen sowie
(viii)durch die Aminoäthergruppe, wie Pramoxin, Demethisoquin
und entsprechende lokalanästhetische Verbindungen .
In jeder der obigen Klassen von lokalanästhetischen Verbindungen wurden repräsentative Glieder aufgezählt. Die experimentellen
Werte stützen die Schlußfolgerung, daß der beobachtete Effekt des getesteten Toxins, die Wirkungsdauer
überraschend zu verlängern, auch bei den anderen bekannten lokalanästhetischen Verbindungen dieser Gruppen und den
auf der Hand liegenden Modifikationen der getesteten lokalanästhetischen Verbindungen auftreten. Im Licht dieser Feststellungen
kann auch unterstellt werden, daß die neuen Kombinationen nach der vorliegenden Erfindung die Verwendung
409818/1123
und Kombinationen herkömmlicher Lokalanästhetica unterhalb der normalerweise klinisch verwendeten Konzentrationen
gestatten. Auf diese Weise können manchmal als Nebenwirkungen beobachtete toxische Erscheinungen auf ein Minimum
herabgedrückt werden.
Die chemische Struktur einiger der obigen Verbindungen ist folgende:
Lidocain
NHCCH2N-
C2H5
Procain
OCH0CH0N
-C2H5
Chloroprocain
V NH
,0
COCH2CH2N.
C2H5
409818/1 123
-* "7 «—
Pronoxycain
I!
COCH9CH9N'
2 5
0 - CH2CH2CH3
Hexylcain
0 CH, H2 /C-CH2
HC CH,
COCHCH2NH /W
/ no no
Cocain
409818/1123
Tetracain ! CH (CH2) NH-f VC - O -
CH3 CH,
CH
Cycloinethyl- j cain »
Il .
COCH2CH2CH2N-
Benoxinat
CH3CH2CH2CH2O.
H2N
Il C - OCH2CH2N
C2H5
Butacain
NH
_. o(CH2)3N
409818/1123
Proparacain ! CH,(CHp)ρΟ
C - OCH2CH2N
NH,
0 - C -
Diperodon
•Ν - CH2 - CHCH2 - OCHN
Phenacain
C - CH
3.
Dibucain
C - NHCHpCHpN.
Il 2
409818/112
- Io -
- Io -
Prilacain
CH.
CHNHCH2CH2CH3
Bei der vorliegnden Erfindung werden die obigen Lokalanästhetica in einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial
in ihrer normalen Konzentration verwendet. Beispiele von Konzentrationen von Lokalanästhetica mit klinischer
Anwendung sind:
Gewichtsprozent
Lidocain Prilocain Procain Tetracain Bupivacain Hexylcain
0,5 | - 5 |
0,5 | - 5 |
0,5 | - 5 |
0,1 | - 1 |
0,25 | - 1 |
0,5 | - 2,5 |
409818/1123
Wie oben erwähnt, kann die vorliegende Erfindung auch dLe Verwendung der üblichen Lokalanästhetica in niedrigeren
als normalen Konzentrationen gestatten. Beispielsweise gestattet die Kombination von Saxitoxin mit Lidocain, daß
letzteres in einer Konzentration von so wenig wie 0,05 Gew.-% verwendet wird.
Das Trägermaterial enthält außerdem 0,5 bis 10, zweckmäßigerweise 0,5 bis 5 Mikrogramm Saxitoxin je ml.
Außerdem kann das lokalanasthetische Präparat ein gefäßverengendes
Mittel enthalten, wie es in der Technik wohl bekannt ist, wie beispielsweise Epinephrin, Phenylephrin
oder Levonordefrin.
Die Anwendung der Lokalanästhetica erfolgt in der üblichen Weise, d.h. durch Infiltration oder Infusion.
Auch betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der neuen anästhetischen Zusammensetzungen durch
Einarbeiten einer geeigneten Menge von Saxitoxin, wie oben angegeben, in ein lokalanästhetisches Präparat, das ein
lokalanästhetisches Mittel enthält, wie oben beispiels-. halber aufgeführt ist. Die Erfindung betrifft nach einem
anderen Aspekt auch ein Verfahren zur Potenzierung lokalanästhetischer
Präparate durch Einarbeiten einer Menge Saxotoxin darin, die wirksam ist, die erwünschte lang anhaltende
iokalanäthetische Wirkung zu induzieren.
409818/1 123 ■_ i2 -
Die neuen anästhetischen Zusammensetzungen nach der vorliegenden Erfindung umfassen gewöhnlich Lösungen, die das
lokalanästhetische Mittel und Saxitoxin zusammen mit üblicherweise verwendeten Arzneimittelträgersubstanzen enthalten. Beispiele solcher Lösungen, die in den nachfolgend beschrieben pharmacologischen Tests verwendet wurden, sind in Tabelle I zusammengestellt.
lokalanästhetische Mittel und Saxitoxin zusammen mit üblicherweise verwendeten Arzneimittelträgersubstanzen enthalten. Beispiele solcher Lösungen, die in den nachfolgend beschrieben pharmacologischen Tests verwendet wurden, sind in Tabelle I zusammengestellt.
- 13 -
409818/1123
O CO CO _i
Beispiel | anästhetisches Mittel (mg) |
Tabelle I | 40 30 20 10 20 |
Bestandteile | Salz lösung |
ml ml ml |
Lösungen | 0,1 η HCl (ml) |
|
20 .10 .20 |
Ephinephrin- lösung |
ml ml |
|||||||
Lidocain- . hydrochlorid- monohydraf 246.7 246.6 246.6 246.5 246.4 |
.20 | b(ml) | auf 10 auf 10 auf 10 |
1 | Wasser | ml - j ml -ι |
|||
1 2 3 4 5 |
Procain - hydrochlorid 115.5 115.5 231 |
enthaltende lokalanästhetische | 0.10 ■ 0.10 0.10 |
auf 10 auf 10 |
ml - | ||||
Saxitoxin | 6 7 8 |
Dibucain *- - . Base . 12.5 |
0.10 0.10 |
·_ | auf 10 auf" 1 0 |
ml 0.4 | |||
9 | Saxi- toxin- lösung |
au2 10 | |||||||
a(ml) | auf 10 | ||||||||
ooooo I | |||||||||
i 0. 0. 0. |
|||||||||
0 |
(Fortsetzg.)
Tabelle I (Fortsetzg.)
Zusammensetzungen
lokalanästhetisches Mittel (% als Base)
Saxitoxin yug/ml
Äthanol
(% Vol/vol) Epinephrin
pH-Wert
2.0 2.0 2.0 2.0 2.0
1.0 1.0 2.0
4 | 0.6-0.8 |
3 | 0.45-0.6 |
2 | 0.3-0.4 - |
1 | 0.15-0.2 |
2 | 0.3-0.4 |
2 | 0.3-0.4 |
1 | C.15-0.2 |
2 | 0.3-0.4 |
:100,000
:100,000
:100,000
:100,000
:100,000
1-100,000
:100,000
:100,000
5.1.5 6.55 5.05 6,75 4.40
5.10 5.35 4.0
0.125
0.3-0.4 4.0
a) Saxitoxin 100 ,ug/ml, Äthanol 15-20 % (Vol/vol), Wasser, pH 3
b) Epinephrinhydrochlorid 1:1000 in Salzlösung
c) pH-Wert mit Natronlauge eingestellt.
CD CO O
Pharmacologische Versuche
A. Ischiasnervenblockierung bei Ratten
Weibliche Charles River-Ratten, die zwischen 100 und 200 g
wogen, wurden verwendet. Es waren 5 Ratten je Gruppe, und jedes Tier erhielt 0,2 ml Drogenlösung in den rechten Oberschenkel.
Die Injektionen wurden derart gemacht, daß die Lösung um den Ischiasnervenstamm herum nahe der Kniekehle
abgelagert wurde. Nach der Injektion wurde jedes Tier in Zeitabständen geprüft, um den Anlauf, die Tiefe und Dauer
der Nervenblockierung zu bestimmen, was durch die Beeinträchtigung der motorischen Funktion des injizierten Beines
zum Ausdruck kam. Für jede Tiergruppe wurden die Häufigkeiten (a) der vollständigen Blockierung,(b) der teilweisen
Blockierung und (c) einer leichten Wirkung auf die motorische Funktion notiert. Zwei Endpunkte für die Dauer der
Blockierung wurden verwendet! die Wiedergewinnung der Greiffähigkeit,
wenn sie auf ein geneigtes Sieb gesetzt wurden, und die vollständige Wiedergewinnung der motorischen Funktion.
Alle Lösungen waren an dem Tag der Verwendung frisch bereitet. Keine der Lösungen enthielt Epinephrin.
Die Ergebnisse sind in den Tabellen II und.III zusammengestellt.
- 16 -
4 0 9 8 18/1123
O CD OO
Konzentration | in | 2.0 μg/ml | Tabelle II | Anlauf Häufiakeit | vollständige Blockierung |
Teil- Blockierung |
I | - | Standardab- weichung |
I | |
als Base | 2.0 % | Nervenblockierung bei Ratten | (min] | 0/5 0/5 0/5 3/5 |
■ 0/5 ! 0/5 . o/s ; 1/5 j |
- | 5-20 Stunden | σ\ I |
|||
1 0.5 μg/ml 1.0 μg/ml j 2.0^g/ml 4.0 μg/ml |
2.0 μ g/ml 2.0 % |
pH- | Ϊ4 | 0/5 | 0/5 j j 4 1 |
j - | |||||
Verbindung | 0.125 % | Wert | ~~ | 1/5 | . 3/5 | - | 352 Minuten | ||||
Saxitoxin Träger (0,08 % Äthanol in destillierte Wasser) |
, 2.0 μg/ml ί 0.125 % |
5.4 5.0 4.6" 4.4 |
5/5 | - | 141-28 Minuten | ||||||
j 2.0 % | 5 | 5/5 ' | 6-22 Stunden (1 Tier blockier te 3 Tage) |
K) | |||||||
Saxitoxin ' | 1 2'.0 μg/ml ; 2.0 % |
1 | 5/5 ' | 170 - 33 Minuten | 163Oi: | ||||||
Lidocain | Die letzte Spalte zeigt ungefähre Werte. |
4.8 | 5/5 | 6-22 Stunden | |||||||
Saxitoxin ■Lidocain |
5.2 | 4 | 5/5 | 99-8 Minuten | |||||||
Dibucain | 4.4 | 9 | 5/5 | 6-22 Stunden | |||||||
Saxitoxin Dibucain·· |
5.6 | 1 | nur die vollständige Blockierung. Die Anlaufszeiten sind | ||||||||
Procain | 4.0 | 2 | |||||||||
Saxitoxin Procain |
5.4 | ||||||||||
5.4 | |||||||||||
Die gleiche Testmethode wurde verwendet, um die den Ischiasnerv
von Ratten blockierende Wirkung einer Lösung zu bestimmen, die 1 Gew.-% Procain, 1 ,ug/ml Saxotoxin und
Epinephrin im Verhältnis 1:100 000 enthielt. Die Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengestellt.
Ischiasnervenblockierung | bei Ratten | ■ | 100 0 100 |
104 ± 15 0 246 - 97 |
|
Verbindung | Konzen tration als Base |
Anlauf Häufigkeit Dauer im Mittel (min) (%) (min) ± Standard abweichung |
|||
Procain Saxitoxin Procain Saxitoxin |
1 % 1 ,ug/ml 1 % 1 .ug/ml |
2 2 |
|||
Tabellen II | und III, |
Saxitoxin in Konzentrationen von 0,5, 1 und 2 ,ug/ml
ergaben keinerlei Blockierung des Ischiasnervs bei Ratten. Bei 4 ,ug/ml ergab es eine zwischen 5 und 20 Stunden dauernde
Blockierung in 3 von 5 injizierten Gliedmaßen. In Kombination mit Lidocain, Procain oder Dibucain betrug die
Blockierungshäufig 100 %, und die Blockierungen dauerten zwischen 6 und 22 Stunden. Die Kombination von Saxitoxin
und Lidocain verursachte eine leichte Wirkung auf die motorische Funktion in einem Bein, die 3 Tage anhielt. Dieses
Tier zeigte jedoch am Ende dieser Zeit eine vollständige Wiedergewinnung der motorischen Funktion.
- 18 -
409818/1123
B. Periduralanästhesie bei Hunden
Die Blockierung von Hodensackschmerzen wurde folgendermaßen getestet. Erwachsene männliche Beagles wurden chirurgisch
präpariert, indem man ihnen eine Kanüle in einenLendenwirbel derart einpflanzte, daß Drogenlösungen in den Periduralraum
verabreicht werden können. Nach Verabreichung lokalanästhetischer Lösungen wurden die Tiere in Zeitabständen hinsichtlich
der Dauer eines Schmerzverlustes in dem Hodensackbereich geprüft.
Das Ansprechen auf und die Beobachtung von SchmerzStimulierungen
in den Hodensackbereichen ist ein Test für anästhetische Blockierung in den Rückenmarkswjseln ■ L3-4 und Sl-2-3.
Diese %^n sind die am weitesten von dem Injektionspunkt
(L6) entfernten, so daß es am wenigsten wahrscheinlich ist, daß diese von dem Anästheticum beeinflußt werden. Eine Rückkehr
zum Ansprechen auf Schmerzen im Hodensack ist oft das erste Anzeichen für das Aufhören der Wirkung und zeigt
einen Rückgang der Anästhesie wenigstens auch vorher und S2 * hinterher.
Die Blockierung von Fingerschmerzen wurde folgendermaßen getestet:
Die Haut zwischen den Fingern wird zwischen dem Daumen und dem Zeigefinger zusammengedrückt. Das Tier antwortet nor-
- 19 409818/1123
malerwedse durch Lautgeben und Zurückziehen der Pfote und
manchmal durch Versuch, zu beißen. Wenn keine derartige Reaktion eintritt, wird dies als Blockierung der sensorischen
Nerven, die zu diesen Gliedern führen, interpretiert.
Die Anästhesie wurde auch in Werten bestimmt, wie lange Zeit nach Beginn der Verabreichung verstrich, bevor die Test*
tiere ihre Fähigkeit verloren, aufrecht zu stehen und so ihr Körpergewicht zu tragen. Sie wurde auch danach bestimmt,
nach wielanger Zeit die Fähigkeit, aufrecht zu stehen,zur rückkehrte. Die Testergebnisse sind in Tabelle IV zusammengestellt.
Die Testlösungen enthielten Lidocain, 2 Gew-% Base und/oder 4 .ug/ml Saxitoxin und/oder Epinephrin in
einer Menge von 1:100 000. Das Injektionsvolumen betrug
5 ml.
-2ο-
409818/1 123
Tabelle IV Periduralanästhesie bei Hunden
Zahl
Anlauf (Min) im Mittel und Bereich für
er in ung er Fingerschmerzen Hodensackschmerzen Verlust der Eigengewicht-
Stützung
Lidocain | 3 | 5 | 7 . | 8 | |
Epinephrin | 15 | - 13 | 5 - 13 | ||
Saxitoxin
Epinephrin |
2 |
19
- 23 |
keine
Blockierung |
||
O to |
Lidocain | 6 | 4 | 5 | 5 |
Saxitoxin | - 6 | 4-6 | |||
18/' | Epinephrin | ||||
1123 | |||||
3-6
18
- 20
- 20
4-6
Fortsetzg.
CD CO O
Tabelle IV (Fortsetzq.)
Dauer (Minuten) im Mittel und Bereich für
Verbindung
Fingerschmerzen
Hodensackschmerzen
Rückgewinnung
der Eigengewichtstützung
der Eigengewichtstützung
Lidocain Eoinephrin
Saxitoxin Epinephrin
Lidocain Saxitoxin Epinephrin
127 | 162 | 111 | 137 | to I |
|
72 | - | 402 | 62 - 152 | 108 - 162 | |
307 | 353 | 556 | keine Blockierung |
zwischen 7 und 24 Std. |
|
302 | 426 | 363 302 - 429 |
zwischen 7 und 24 Std. |
||
Für die Anlaufzeiten wurden der Beginn der Injektion als Zeit 0 genommen.
Die Angabe "zwischen 7 und 24 Stunden" bedeutet, daß die Tiere am Ende des Tages blockiert waren und am folgenden Morgen wieder hergestellt waren.
Die Angabe besagt also nicht, daß die Dauer der Wirkung eine entsprechende Streuung besaß.
Aus Tabelle IV ist ersichtlich, daß eine Dosis von Saxitoxin, die selbst keine Anästhesie des Hodensackbereiehes
ergibt, die mit Lidocain allein erhaltene Dauer verdreifacht, wenn sie in Kombination mit Lidocain verabreicht
wird. Lidocain selbst zeigt gute Testergebnisse hinsichtlich der Anästhesiehäufigkeit und Anlaufzeit, hat aber
schlechte Dauerwirkung. Saxitoxin selbst zeigt lange Dauerwirkung,
doch auch lange Anlaufzeiten und schlechte Anästhesiehäufigkeit.
Es blockiert nicht Hodensackschmerzen. Die Kombination von Lidocain und Saxitoxin zeigt gute Anästhesiehäufigkeit,
kurze Anlaufzeit und lange Wirkungsdauer, die besser sind als die Werte für jede der beiden Komponenten
.
C. Akute Toxizität
Die Tatsache, daß Saxitoxin die allgemeine Toxizität von Lokalanästhetica nicht steigert.(potenziert), wird durch
die Bestimmung der intravenösen Toxizität für ein Gemisch von Saxitoxin und Lidocain in weiblichen Albinomäusen
(CRCD-Stamm) denunstriert.
Die für die akute Toxizität verwendete Testmethode war folgende:
Sexuell reife weibliche Tiere wurden verwendet.
- 23 -
409818/1123
Die Tiere wurden in Gruppen von 10 geteilt und erhielten eine Dosierung von Drogenlösung oder Trägermaterial
(isotonische Salzlösung). Nach der Dosierung wurden die Tiere in Zeitintervallen während mehrerer Stunden beobachtet,
um Wirkungen und Todesfälle festzustellen. Die überr lebenden Tiere wurden als Gruppen nach der Dosierung zusammengestellt
und einmal täglich für die Dauer der Studie beobachtet, um zu bestimmen, ob verzögerte Todesfälle auftraten oder nicht.
Die LD50-Werte und die 95 %-Pieller-Sicherheitsgrenzen
(bzw. 95 % Nälerungsgrenzen) wurden nach der "Minimum-Logit
Chi Square"-Methode von Berkson, J.Am.Stat.Assoc.,
48, Seite 565 (1953), berechnet.
Ergebnis:
Lidocain 1 % 26(23-33) mg/kg
Lidocain 1 % + Saxitoxin 0,5 ,ug/inl LD5_:27(24-31)mg/kg von
Lidocain bei einer Saxitoxindosis von 1,3 (1,2 - 1,6)mg/kg.
Die akute intravenöse Toxizität einer Kombination von Lidocain und Saxitoxin ist offenbar auf das Lidocain zurückzuführen,
da der LD,-O-Wert für Lidocain in der Kombination
praktisch identisch mit dem LD5Q-Wert für Lidocain
selbst ist.
Die Studien der iervenblockierenden Wirkungen bei nicht-
- 24 -
409818/1123
anästhesierten Tieren für Saxitoxin allein und in Kombination mit verschiedenen lokalanästhetischen Mitteln
zeigen, daß Saxitoxin synergistisch mit lokalanästhetischen Mitteln bei der Bildung von Nervenbladcierungen zusammenwirkt.
- 25 -
409818/1123
Claims (1)
- Patentansprüche1.) Lokalanästhetisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es im wesentlichen aus einem Gemischa) einer lokalanästhetischen Verbindung aus der Gruppe der Aminoacylanilide, Amoalkylbenzoate, Cocain, Aminocarbamate, N-Phenylamidine, N-Aminoalkylamide, Aminoketone und Aminoäther, die in einer eine lokalanästhetischen Wirkung ergebenden Menge vorliegen, undb) 0,5 bis 10 yug/ml Saxitoxin besteht.2L) Lokalanästhetisches Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es 0,5 bis 5 ,ug/ml Saxitoxin enthält.3.) Lokalanästhetisches Mittel nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß es als lokalanästhetische Verbindunga) Lidocain, Procain, Chloroprocain, Propoxycain, Hexylcain, Cocain, Tetracain, Cyclomethylcain, Benoxinat, Butacain, Prgaracain, Diperodon, Phenacain, Dibucain, Bupivacain, Prilocain, Falicain, Dyclonin, Pramoxin und/oder Demethisoquin enthält.4.) Lokalanästhetisches Mittel nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich ein gefäßverengendesMittel enthält.- 26 -409818/11235.) Lokalanästhetisches Mittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es als lokalanästhetische Verbindung Lidocain enthält.409818/1123
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US10994271A | 1971-01-26 | 1971-01-26 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2163054A1 true DE2163054A1 (de) | 1974-05-02 |
DE2163054B2 DE2163054B2 (de) | 1978-06-01 |
DE2163054C3 DE2163054C3 (de) | 1979-02-01 |
Family
ID=22330411
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2163054A Expired DE2163054C3 (de) | 1971-01-26 | 1971-12-18 | Lokalanästhetisches Mittel |
DE19712163055 Pending DE2163055A1 (de) | 1971-01-26 | 1971-12-18 | Lokalanästhetisches Mittel |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19712163055 Pending DE2163055A1 (de) | 1971-01-26 | 1971-12-18 | Lokalanästhetisches Mittel |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
AT (2) | AT310939B (de) |
AU (1) | AU465875B2 (de) |
BE (2) | BE776769A (de) |
BR (2) | BR7108428D0 (de) |
CA (2) | CA983850A (de) |
DD (2) | DD96144A5 (de) |
DE (2) | DE2163054C3 (de) |
DK (2) | DK130389B (de) |
ES (2) | ES398109A1 (de) |
FR (2) | FR2123278B1 (de) |
GB (1) | GB1370904A (de) |
HU (2) | HU162185B (de) |
IE (2) | IE35910B1 (de) |
LU (1) | LU64664A1 (de) |
NL (2) | NL7117404A (de) |
NO (2) | NO135892C (de) |
SE (2) | SE391127B (de) |
ZA (2) | ZA718326B (de) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4917894A (en) * | 1988-06-29 | 1990-04-17 | Beecham Inc. | Rapid-onset long-duration oral anesthetic composition |
AU6883798A (en) * | 1997-04-02 | 1998-10-22 | Regents Of The University Of California, The | Method of anesthesia |
US6326020B1 (en) | 1997-05-16 | 2001-12-04 | Children's Medical Center Corporation | Local anesthetic formulations |
EP2394646B1 (de) | 2006-03-27 | 2018-07-25 | Wex Medical Limited | Verwendung von Natriumkanalblockern zur Behandlung von neuropathischen Schmerzen infolge von Chemotherapie |
US8952152B2 (en) | 2009-03-24 | 2015-02-10 | Proteus S.A. | Methods for purifying phycotoxins, pharmaceutical compositions containing purified phycotoxins, and methods of use thereof |
CN105142625B (zh) | 2013-03-15 | 2019-09-06 | 儿童医学中心公司 | 用于长效局部麻醉的新蛤蚌毒素组合配制品 |
-
1971
- 1971-12-07 SE SE7115655A patent/SE391127B/xx unknown
- 1971-12-07 SE SE7115654A patent/SE391286B/xx unknown
- 1971-12-10 NO NO4558/71A patent/NO135892C/no unknown
- 1971-12-10 NO NO4557/71A patent/NO135891C/no unknown
- 1971-12-13 ZA ZA718326A patent/ZA718326B/xx unknown
- 1971-12-13 ZA ZA718327A patent/ZA718327B/xx unknown
- 1971-12-14 DK DK609571AA patent/DK130389B/da unknown
- 1971-12-16 HU HU71AA689A patent/HU162185B/hu unknown
- 1971-12-16 BE BE776769A patent/BE776769A/xx unknown
- 1971-12-16 BE BE776768A patent/BE776768A/xx unknown
- 1971-12-16 HU HUAA688A patent/HU162347B/hu unknown
- 1971-12-17 AT AT1084971A patent/AT310939B/de not_active IP Right Cessation
- 1971-12-17 CA CA130,377A patent/CA983850A/en not_active Expired
- 1971-12-17 DD DD159910A patent/DD96144A5/xx unknown
- 1971-12-17 FR FR7145543A patent/FR2123278B1/fr not_active Expired
- 1971-12-17 DD DD159688A patent/DD96400A5/xx unknown
- 1971-12-17 FR FR7145542A patent/FR2123277B1/fr not_active Expired
- 1971-12-17 DK DK619971A patent/DK131606C/da active
- 1971-12-17 GB GB5865871A patent/GB1370904A/en not_active Expired
- 1971-12-17 CA CA130,378A patent/CA986012A/en not_active Expired
- 1971-12-17 AT AT1084871A patent/AT310938B/de not_active IP Right Cessation
- 1971-12-17 NL NL7117404A patent/NL7117404A/xx not_active Application Discontinuation
- 1971-12-17 NL NL7117401A patent/NL7117401A/xx unknown
- 1971-12-18 DE DE2163054A patent/DE2163054C3/de not_active Expired
- 1971-12-18 ES ES398109A patent/ES398109A1/es not_active Expired
- 1971-12-18 ES ES398108A patent/ES398108A1/es not_active Expired
- 1971-12-18 DE DE19712163055 patent/DE2163055A1/de active Pending
- 1971-12-20 BR BR8428/71A patent/BR7108428D0/pt unknown
- 1971-12-20 AU AU37100/71A patent/AU465875B2/en not_active Expired
- 1971-12-20 IE IE1610/71A patent/IE35910B1/xx unknown
- 1971-12-20 IE IE1611/71A patent/IE35937B1/xx unknown
- 1971-12-20 BR BR8429/71A patent/BR7108429D0/pt unknown
-
1972
- 1972-01-26 LU LU64664D patent/LU64664A1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2331793C3 (de) | ||
DE60034898T2 (de) | Antiallergische Zusammensetzung, die OLIGOSACCHARIDe und eine Saponine oder eine basische Aminosäure enthält, zur topischen Verabreichung oder Inhalation | |
DE69027220T2 (de) | Zusammensetzung und verfahren zur behandlung von schmerzvollen entzündlichen oder allergischen erkrankungen | |
DE69819770T2 (de) | Anästhetikum | |
DE3130912A1 (de) | Analgetische arzneimittelkombination | |
DE2163054A1 (de) | Lokalanaesthetisches mittel | |
DE1518228B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Thiosemicarbazonen | |
CH676549A5 (de) | ||
DE3619426A1 (de) | Mittel zur erhoehung der widerstandskraft gegen erkaeltungskrankheiten bei patienten mit eingeschraenkter lungenfunktion | |
DE2427732A1 (de) | Mittel zum anaesthesieren von saeugetieren | |
DE1220967B (de) | Verfahren zur Herstellung hochwirksamer lokalanaesthetischer Zubereitungen | |
DE69935350T2 (de) | Verwendung von pyrethroidverbindungen zur förderung des haarwuchses | |
DE1043587B (de) | Verfahren zur Herstellung eines Appetitzueglers | |
DE2117762A1 (de) | Behandlung von Alopecia und pharmazeutische Präparation für die Durchführung der Behandlung | |
DE2110537C3 (de) | N-Pyridyl-brenzschleimsäureamide, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
EP0910364A1 (de) | Lokalanästhetikum enthaltende gepufferte zusammensetzungen zur entzündungshemmung | |
DE1770187C3 (de) | 4- [N-Allyl-N-(2' methoxycarbonylphenyl)-amino eckige Klammer zu -7-chlorchinoIin, Verfahren zu seiner Herstellung und therapeutische Zusammensetzungen | |
DE1695043C2 (de) | Pharmazeutische Zusammensetzungen mit sedativen und tranquillisierenden Eigenschaften | |
DE2411019C2 (de) | Verwendung von 1-(4-(1-Pyrrolidinyl)-2-butynyl)-2-pyrrolidinon oder 1-(2-Oxo-1-pyrrolidin)-4-(1-pyrrolidin)-2-butyn zur Behandlung von Glaucoma | |
DE2314387C3 (de) | Arzneimittel zur Behandlung bösartiger Neubildungen | |
DE1518443C (de) | 2-(2,6-Dimethoxyphenoxyäthyl)-aminomethyl-l,4-benzodioxan und dessen Hydrochlorid sowie Verfahren zu deren Herstellung | |
DE1667898A1 (de) | Mittel und Verfahren zur Glaukombehandlung | |
DE2320858A1 (de) | Heilmittel fuer die behandlung von gestoertem blutkreislauf | |
DD215469A5 (de) | Verfahren zur herstellung eines therapeutischen praeparates | |
DE2427789C3 (de) | 2-[N-(tert.-Alkyl)- amino]-2',6'-acetoxylidide und diese enthaltende lokalanästhetische Mittel |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
EHJ | Ceased/non-payment of the annual fee |