DE2427789C3

DE2427789C3 - 2-[N-(tert.-Alkyl)- amino]-2',6'-acetoxylidide und diese enthaltende lokalanästhetische Mittel

Info

Publication number: DE2427789C3
Application number: DE2427789A
Authority: DE
Inventors: Herbert J.F. Westboro Mass. Adams; Jon C. Wyckoff N.J. Anderson; Murray R. Sudbury Blair Jun.; Robert L. Di Paxton Rubio; Bertil Herbert Worcester Takman
Original assignee: Astra Pharmaceutical Products Inc
Current assignee: Astra USA Inc
Priority date: 1973-06-12
Filing date: 1974-06-08
Publication date: 1979-01-18
Also published as: SU568360A3; AU6993274A; DE2427789B2; NL7407852A; AT334346B; DE2427789A1; ES427163A1; ZA743766B; FR2233042B1; AR204834A1; GB1475774A; ATA484874A; HU167981B; JPS5035121A; DD115114A5; BE816213A; FR2233042A1; LU70303A1; CH592610A5; PL91706B1

Description

und

CH₃

C-CH₃ CH₃

10

15

V-NH-C-CH₂-N CH₃

Zwar ist Bupivacain ein lang anhaltendes Lokalanästhetikum, doch besitzt es den Nachteil, daß es stärker gewebereizend ist als Lidocain. Andererseits reizt Lidocain Gewebe nicht, besitzt aber den Nachteil, kein lang anhaltendes Lokalanästhetikum zu sein.

Auch Pyrrocain und Mepivacain besitzen nur eine kurze Wirkung, ebenso Prilocain (2-PropyIaminopropiono-2-toluidid).

Es ist daher Hauptziel der vorliegenden Erfindung, Verbindungen bereitzustellen, die eine ungewöhnlich lang anhaltende lokalanästhetische Wirkung oder eine hohe lokalanästhetische Aktivität besitzen, während sie gleichzeitig das Gewebe nur wenig reizen und eine zufriedenstellend niedrige akute Toxizität besitzen. Die lokalanästhetischen Verbindungen nach der Erfindung sind A. 2-[N-(n-Butyl)-N-(terL-butyl)-amino]-2',6'-acetoxyli did der Formel

C-CH₂CH₃

CHj

und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

2. Lokalanästhetisches Mittel, enthaltend wenigstens eine der Verbindungen nach Anspruch I. 2ϊ Λ'

"^NH-C-CH₂-N CH₃

CH₂CH₂CH₂CH₃

CH₃

Die Erfindung betrifft die in Anspruch 1 genannten 2-[N-(terL-Alkyl)-amino]-2',6'-acetoxylidide. Gegenstand der Erfindung sind ferner die im Anspruch 2 aufgezeigten lokalanästhetischen Mittel.

in Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung sind folgende Acylxylidide mit lokalanästhetischer Wirksamkeit, die im Handel erhältlich sind, von Interesse:

sowie dessen pharmazeutisch verträgliche Salze und B. 2-[N-(tert.-Amyl)-amino]-2',6'-acetoxylidid der Formel

Λ'

(V-NH-C-R

X / H

CH₃

Name

C₄H,-(n)

-CH₂-N

-CH₂-N

CH.,

H I

C₂H₅

NH-C-CH₂-N CH₃

Il \Ι

O C-CH₂CH₃

CH₃

und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze. Von den beiden 2-[N-(tert-Alkyl)-amino]-2',6'-acetoxylididen ist das erstere bevorzugt

Diese Verbindungen besitzen besonders gute Eigenschaften in Kombination mitTetrodotoxin, Desoxitetrodotoxin und Saxitoxin, da solche Kombinationen sehr r, lange Dauer der lokalanästhetischen Wirkung ergeben. Sie können in an sich bekannter Weise folgendermaßen hergestellt werden:

I. Verbindung A durch Umsetzung von 2-Chlor- oder

2-Brom-2',6'-acetoxylidid mit tert-Butylamin in Gegen- -,0 wart von Natriumiodid, Kaliumiodid oder eines Bupivaciiin quaternären Ammoniumjodids und anschließende Um

setzung des so gebildeten oder auf andere Weise gewonnenen 2-[N-(tert-Butyl)-amino-2',6'-acetoxylids mit n-Butylbromid oder n-Butyljodid, bevorzugt in v-, Gegenwart eines geeigneten Säureakzeptors, oder durch Umsetzung von n-Butyraldehyd mit tert-Butyl-Lidocain ^{amm un<}* Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators

und Umsetzung des so gebildeten oder auf andere Weise gewonnenen N-(n-Butyl)-tert.-butylamins mit ho 2-Jod-2',6'-acetoxylidid oder mit 2-Chlor- oder 2-Brom-2',6'-acetoxylidid in Gegenwart von Natriumiodid, Pyrrocain Kaliumiodid oder eines quaternären Ammoniumjodids.

II. Verbindung B durch Umsetzung von 2-Chlor- oder 2-Brom-2',6'-acetoxylidid mit tert.-Amylamin in analoh5 ger Weise wie für die Verbindung A.

Mcpivucain Pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen

A und B sind beispielsweise die Hydrochloride, Tartrate und Citrate.

_{OiO5 mm} = 150⁰C) und beim Kühlen 16,6 g eines weißen Feststoffes (F, = 54 bis 55,5" C) ergab. Das Hydrochloric! wurde auch hergestellt und aus Acetonitril umkristallisiert, F. = 209 bis 211⁰C,

Analyse für C₁₅H₂₄N₂O:

Berechnet: C 72,54, H 9,74, N 11,28; gefunden: C 72,32, H 9,98, N 1134.

In den nachfolgenden Tabellen werden die folgenden Kurzbezeichnungen verwendet:

A ist 2-[N-(n-Butyl)-N-(tert-butyl)-amino]-

2',6'-acetoxylidid 3 ist 2-[N-(terL-Amyl)-amino]-2',6'-acetoxylidid

In der Tabelle I sind Werte aufgeführt, die die Dauer der Blockierung der Ischiasnerven von Ratten durch die Verbindung A in Konzentrationen von 0,25 bh 1,0% .'(i (Gewicht/Volumen) nach der Testmethode von A. P. Truant (Arch. Int Pharmacodyn, 115, Seiten 483 bis 497 [1958]) zeigen. Die Häufigkeiten und Dauer waren gut

Tabelle I Blockierung der Ischiasnerven von Ratten

mit Verbindung A*)

Beispiel 1

2-[N-(n-Butyl)-N-(tert-butyl)-amino]-2',6'-acetoxylidid (Verbindung A)

Ein Gemisch von 600 g 2-Jod-2',6'-acetoxylidid, 643 g N-(n-Butyl)-tert-butylamin und 4,5 I Benzol wurde in einem Kolben mit einem mechanischen Rührer und einem Rückflußkühler auf RückfluBbedingungen 15 bis 16 Stunden erhitzt

Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag yon N-(n-Butyl)-tert-butylammoniumjodid abfiltriert (Trokkengewicht 482 g). Das Filtrat wurde mit 4-m Salzsäure extrahiert und mit 7-m Natronlauge alkalisch gemacht Der abfiltrierte Niederschlag wurde in Methylenchlorid aufgenommen, und die alkalische Lösung mit dem gleichen Lösungsmittel extrahiert Die vereinigten Methylenchloridlösungen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, sodann filtriert und eingedampft Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Aceton und Wasser (7 bis 8:1) umkristaJiijiert Ausbeute 414 g, F. = 140 bis 140,5⁰C

Analyse für C₁₈H₃₀N₂O:

Berechnet: C 74,4, H 10,4, N 9,65; gefunden: C 74,6, H 1OA N 9,49.

Die Verbindung N-(n-Butyl)-tert-butylamin ist in J. Org. Chem. 28, Seite 2076 (1963), beschrieben und wird aus n-Butyraldehyd und tert-Butylamin hergestellt.

Beispiel 2

2-[N-(tert-Amyl)-am;no]-2',facetoxyIidid (Verbindung B)

Zu 400 ml wasserfreiem Benzol wu.den 18,9 g (0,0956 Mol) 2-ChIor-2',6'-acetoxylidid, 20 g (0,2295 Mol) tert-Amylamin und 1 g Natriumiodid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 36 Stunden in einem Autoklav auf 100⁰C erhitzt. Ein Niederschlag wurde abfiltriert und weggeworfen. Aus dem Filtrat wurde das Lösungsmittel verdampft, der gelbe ölige Rückstand wurde in Äther aufgelöst, und das ungelöste Material wurde abfiltriert und weggeworfen. Nach dem Trocknen über Na₂SO₄ wurde der Äther im Vakuum verdampft und hinterließ eine gelbe ölige Flüssigkeit, die in verdünnter Salzsäure (End-pH-Wert 2) aufgenommen wurde. Die saure wäßrige Phase wurde mehrmals mit Äther gewaschen, mit konzentriertem Ammoniak bis pH 9,5 basisch gemacht und die ausgefällte Base mit Äther (4 χ 100 ml) extrahiert. Der Ätherextrakt wurde über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum eingedampft und hinterließ einen gelben öligen Rückstand, der im Vakuum destilliert wurde (Kp.

Tabelle II Blockierung der Ischiasnerven bei Ratten*) mit Verbindung B in Kombination mit 2 ti-g/ml Saxitoxin in Lösung Konzentration Häufigkeit

Dauer (Minuten) Mittel + Standardabweichung

0,25 1,0

9/10 10/10 10/10

174 + 26 200±I8 237

·) Alle Lösungen enthielten 1 : 100 000 Epinephrin.

.κι Die Verbindung A wurde auch hinsichtlich der Toxizität bei Mäusen, Ratten und Meerschweinchen getestet. Bei Mäusen lag die intrapcritoneale Toxizität (LD₅₀) bei 284 (218 bis 531) mg/kg. Bei der Ratte lag die subkutane Toxizität bei 1068 (813 bis 1507) mg/kg. Bei

4j den subkutan getesteten Meerschweinchen überlebten alle Tiere 646 mg/kg.

Die Tabelle II zeigt die Ergebnisse von Versuchen hinsichtlich der anästhetischen Wirksamkeit verschiedener Kombinationen der Verbindung B mit Saxitoxin. Es

-,ο sei festgestellt, daß die hier beanspruchten Aminoacylxylidide den hervorstechenden Vorteil haben, in Kombination mit solchen Biotoxinen Anästhetika mit ungewöhnlich langer Nervenblockierungswirkung zu ergeben.

Verbindung	Saxitoxin	Konzentration der Verb., %	Anlaufzeit (Minuten)	Häufigkeit	Dauer
B	nein	0,5	3	6/6	97 ±4
B	nein	1,0	2	6/6	101±8
-	ja	-	-	0/6	-
B	ja	0,5	3	6/6	>420Min. < 24 Std.
B *) Testmethode	ja siehe Tabelle I.	1,0	2	6/6	>42OMin. < 24 Std.

Tabelle III

Wirkung der Verbindung A aul'Tetrodotoxin (TTX) bei der Blockierung des isolierten intakten Froschischiasnervs bei pH 5,6

Mittel

Konzentration

% Verminderung des Wirkungspotentials

Zahl der Experimente

A	0,625 mM	22
TTX	3-10"⁷M	15
A+ TTX	wie oben	94

16 17 17

Erwachsene männliche Beagels wurden chirurgisch durch Einpflanzung einer Kanüle in einen Lendenwirbel

Tabelle IV

derart, daß Arzneimittellösungen in den Peridurelraum verabreicht werden können, vorbereitet. Nach Verabreichung lokalanästhetischer Lösungen wurden die Tiere in Intervallen hinsichtlich der Dauer eines Schmerzverlustes im Hodenbereich und in den Pfoten der Hinterbeine geprüft. Das Ansprechen und das Spüren einer Schmerzstimulierung im Hodenbereich ist ein Test für die anästhetische Blockierung in den Rückenmarkswurzeln L 3-4 und S 1-2-3. Diese Wurzeln sind am weitesten entfernt vom Injektionspunkt (L6), so daß es am unwahrscheinlichsten ist, daß sie durch die Anästhesie beeinflußt werden. Die Wiederkehr eines Ansprechens auf Schmerzen in den Hoden ist oftmals das erste Anzeichen für eine Erholung und zeigt den Rückgang der Anästhesie auf wenigstens L4 vorher und S2 nachher an.

Periduralanästhesie beim Hund mit der Verbindung A in Kombination mit 4 [ig/ml SaxitciJn in Lösung, Volumen 5 ml

Konzentration

Dauer Pfotenschmerzen Hodenschmerzen

2%

I bis 2 Tage >420 Minuten
< 24 Stunden

In allen Lösungen wurde Epinephrin in einer Menge von 1 :100 000 verwendet.

Die in den Tabellen für die Studien in vitro mit dem Frosch-Ischiasnerv aufgeführten Ergebnisse erhielt man unter Anwendung der folgenden Methode, die im r> wesentlichen von A. P. Truant in Arch. Int. Pharmacodyn. 115(1958), 483 bis 497, beschrieben ist.

Ischiasnervenstränge von Rana pipiens werden durch Abschneiden des Nervs von seinen Wurzeln in dem Rückenmarksstrang zum Fußknöchel herauspräpariert w und auf Silber-Silberchlorid-Elektroden gegeben, so daß im Verlauf der Anwendung der Testverbindungen und während der Erholungsperiode stimuliert und aufgezeichnet werden kann. Die Badlösung ist Tasaki-Ringers Lösung, und für jede Blockierung und Erholung waren die pH-Werte der Arzneimittellösung und der Erholungslösung identisch.

Die LD₅O-Werte und die »95% Fieller-Bereiche« (vgl. auch Fußnote zu Tabelle V) wurden nach der »Minimum Logit Chi Square«-Methode von Berkson, J. Am. Stat Assoc. 48 (1935), 565, bestimmt.

Allgemein werden die Verbindungen nach der Erfindung in einer 0,25- bis 2%igen wäßrigen Lösung mit oder ohne Zusatz eines gefäßverengenden Mittels in der Infiltrationsanästhesie, Periduralanästhesie und Subarachnoidanästhesie verwendeL Ihre Verwendung ist jedoch nicht auf diesen Konzentrationsbereich beschränkt, und die anzuwendende Dosis urjd Konzentration muß in jedem Falle unter Berücksichtigung solcher Faktoren wie des Alters und des Körpergewichts der Patienten sowie des Verabreichungsweges und der klinischen Anästhesieerfordernisse bestimmt werden.

Die Verbindungen nach der Erfindung können auch örtlich auf die Schleimhäute und auf zerstörte wie abgeschürfte Haut in Form von Lösungen, Salben, Gelees oder Aerosolen aufgebracht werden.

Claims

Paten lanspriiche:

!. 2-[N-(iert.-Alkyl)-amino]-2\6'-acetoxylidide der Formeln

CH₃

fV-NH-C-CHi-N CH₃

\=f Il " \l

CH₃

CH₂CH₂CH₂CH,