AT326641B

AT326641B - Verfahren zur herstellung von neuen n,n-dialkylaminoessigsaure-2,6-xylididen

Info

Publication number: AT326641B
Application number: AT587374A
Authority: AT
Original assignee: Astra Pharma Prod
Priority date: 1972-02-28
Filing date: 1973-02-26
Publication date: 1975-12-29
Also published as: ATA587474A; AT326642B; BR7301461D0; BE796058A; ZA73992B; ATA587374A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen N,   N-DialI < ylaminoessigsäure-2, 6-xylididen   der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin R die Äthylgruppe oder die n-Propylgruppe bedeutet, und ihrer Salze. Diese Verbindungen haben lokal-   anästhetische   Wirkung. 



   Zwei bekannte, kommerziell erhältliche Acylxylidide mit lokalanästhetischer Wirkung sind   N-n-Butyl-     pipecolyl-2, 6-xylidid   oder Bupivacain, das die folgende Strukturformel aufweist : 
 EMI1.2 
 sowie Diäthylaminoessigsäure-2,6-xylidid oder   Lidocain.   das die folgende Strukturformel hat : 
 EMI1.3 
 
Bupivacain ist ein Lokalanästhetikum mit langer Wirkungsdauer, doch irritiert es das Gewebe mehr als Lidocain. Lidocain hingegen irritiert das Gewebe nicht, doch hat es keine lange Wirkungsdauer. 



   Andere   kommerziell erhältliche Lokalanästhetika sind   z. B.   &alpha;-Propylaminopropiono-2-toluidid,     o-Pyrrolidino-   aceto-2, 6-xylidid oder   Pyrrocain und N-Methylpipecolyl-2, 6-xylidid   oder Mepivacain. Diese Lokalanästhetika haben nur eine kurze Wirkungsdauer. 



   Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von N, N-Dialkylaminoessigsäure-2,6-xylididen, deren lokalanästhetische Wirkung ungewöhnlich lang anhält oder die die Eigenschaften einer langen Wirksamkeit mit einem zufriedenstellend niedrigen Grad an Gewebereizung und akuter Toxizität verbinden. 
 EMI1.4 
 
 EMI1.5 
 
 EMI1.6 
 
 EMI1.7 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 
 EMI2.3 
 
 EMI2.4 
 
 EMI2.5 
 
 EMI2.6 
 
 EMI2.7 
 
 EMI2.8 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
Die Tabellen I, n und III enthalten Vergleichsdaten über die Dauer der Wirksamkeit der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen mit   lokalanästhetischer   Wirkung. Die Tabelle IV enthält Vergleichsdaten über die Wirkung der Verbindungen auf das Aktionspotential eines präparierten isolierten Nervus ischiaticus beim Frosch. 



  Die Tabelle V enthält Vergleichsdaten über die akute Toxizität der Verbindungen. Die Tabelle VI enthält Daten von Tests über Periduralanästhesie beim Hund für die Verbindung B. 



   Tabelle 1
Nervus   ischiaticus-Blockaden bei   der Ratte
Dauer in min      Standardabweichung 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> Ufo <SEP> Konz.
<tb> als <SEP> Base <SEP> A <SEP> B <SEP> X <SEP> Y
<tb> 0, <SEP> 125 <SEP> 115 <SEP> i <SEP> 16 <SEP> 124 <SEP> i <SEP> 50 <SEP> 121 <SEP> t <SEP> 32 <SEP> 
<tb> 0,25 <SEP> 159 <SEP> ¯ <SEP> 30 <SEP> 157 <SEP> : <SEP> M <SEP> 175 <SEP> ¯ <SEP> 16 <SEP> 102 <SEP> : <SEP> 15
<tb> 0, <SEP> 5 <SEP> 160 <SEP> : <SEP> 10 <SEP> 217 <SEP> : <SEP> 25** <SEP> 212 <SEP> fui <SEP> 34 <SEP> 123 <SEP> : <SEP> 10
<tb> 1, <SEP> 0 <SEP> 208 <SEP> 35 <SEP> 8 <SEP> - <SEP> 27Tage <SEP> 213 <SEP> 162 <SEP> ¯ <SEP> 39
<tb> 2, <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> bis <SEP> 8 <SEP> Tage <SEP> 13-30Tage---185 <SEP> 23 <SEP> 
<tb> 
 Alle Lösungen enthielten 1 : 100, 000 Epinephrin Testmethode von A. P. Truant in Arch Int.

   Pharmacodyn. 115 : 483-497 Mittel von   8 ;   bei 2 Tieren dauerte die Blockade 10 bis 13 Tage   Tabelle II   
Intradermal erzeugte Pusteln beim Meerschweinchen *
Dauer in min Standardabweichung 
 EMI3.2 
 
<tb> 
<tb> 0/0 <SEP> Konz.
<tb> als <SEP> Base <SEP> A <SEP> B <SEP> X <SEP> Y <SEP> 
<tb> 0. <SEP> 25 <SEP> 158 <SEP> 49 <SEP> 171 <SEP> ¯ <SEP> 26 <SEP> 182 <SEP> ¯ <SEP> 4 <SEP> 78 <SEP> 9
<tb> 0. <SEP> 5 <SEP> 230 <SEP> M <SEP> 227 <SEP> 1 <SEP> 21 <SEP> 252 <SEP> 5 <SEP> 110 <SEP> ¯ <SEP> 13
<tb> 1, <SEP> 0 <SEP> 301 <SEP> : <SEP> ll <SEP> 253 <SEP> 16 <SEP> 314 <SEP> : <SEP> M <SEP> 117 <SEP> ¯ <SEP> 6
<tb> 2,0 <SEP> --- <SEP> 303 <SEP> ¯ <SEP> 19 <SEP> --- <SEP> 121 <SEP> ¯ <SEP> 12
<tb> 
 Alle Lösungen enthielten 1 : 100, 000 Epinephrin. 



  Testmethode angegeben von E. Bulbring und L Wajda in J. Pharmacol. Exp. Therap. 



    85 : 78-84 [1945]    
Tabelle III
Periduralanästhesie bei der Katze*
Dauer der Blockade der Unterstützungsfunktion des Körpergewichtes in min ¯ Standardabweichung 
 EMI3.3 
 
<tb> 
<tb> % <SEP> Konz.
<tb> als <SEP> Base <SEP> A <SEP> X <SEP> Y
<tb> 0, <SEP> 5 <SEP> 13 <SEP> 6 <SEP> : <SEP> k <SEP> 30 <SEP> 
<tb> 1, <SEP> 0 <SEP> 220 <SEP> M <SEP> 296 <SEP> fui <SEP> 77 <SEP> * <SEP> * <SEP> 
<tb> 2, <SEP> 0 <SEP> 298 <SEP> ¯ <SEP> 56*** <SEP> - <SEP> 88 <SEP> ¯ <SEP> 10
<tb> 
 
 EMI3.4 
 
Testmethode, angegeben von B. R. Duce, K. Zelechowski, G. Camougis und
E. R. Smith in Brit. J. Anaesth. 41:579 - 587 [1969] Bei dieser Konzentration wurden toxische Effekte beobachtet. 



   Mittel von 3 Tieren ; bei einem Tier dauerte die Blockade 7 h 

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Tabelle IV In vitro Studien über Nervus   ischiaticus-Blockade   beim Frosch 
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> Konz. <SEP> Grösste <SEP> Tiefe <SEP> der <SEP> Blockade <SEP> Durchschnittsdauer, <SEP> bis
<tb> mM <SEP> do <SEP> des <SEP> Aktionspotentials) <SEP> 80% <SEP> des <SEP> Aktionspotentials <SEP> zurückgewonnen <SEP> wurden
<tb> (min)
<tb> A <SEP> 20 <SEP> 77 <SEP> 29
<tb> B <SEP> 5 <SEP> 96 <SEP> 163
<tb> X <SEP> 5 <SEP> 64 <SEP> 65
<tb> Y <SEP> 20 <SEP> 46 <SEP> 14
<tb> 
 
Tabelle V Akute Toxizität bei weiblichen Mäusen 
 EMI4.2 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> LD50 <SEP> und <SEP> 95% <SEP> Fieller <SEP> Confidence <SEP> Limits:

   <SEP> mg/kg <SEP> als <SEP> Base
<tb> Intraperitoneal <SEP> (i. <SEP> p.) <SEP> Intravenös <SEP> Subcutan
<tb> A <SEP> 81 <SEP> (62-132) <SEP> 7, <SEP> 4 <SEP> (6, <SEP> 5- <SEP> 8, <SEP> 4) <SEP> 
<tb> B <SEP> 39(10 <SEP> - <SEP> 62) <SEP> 6,8(6,0 <SEP> - <SEP> 7,8) <SEP> 109(78-143)
<tb> X <SEP> 40 <SEP> (28- <SEP> 56) <SEP> 6, <SEP> 4 <SEP> (5, <SEP> 5- <SEP> 7, <SEP> 3) <SEP> 45 <SEP> (38-54) <SEP> 
<tb> Y <SEP> 105(93 <SEP> - <SEP> 132) <SEP> 19,5 <SEP> (18 <SEP> - <SEP> 24 <SEP> ) <SEP> 211(183-256)
<tb> 
 
Die Lösungen enthielten kein Epinephrin. 



  Grenzen, innerhalb derer die    LD mit 95% Wahrscheinlichkeit   fällt. 



   Tabelle VI
Periduralanästhesie beim Hund*
Verbindung B 
 EMI4.3 
 
<tb> 
<tb> Konzentration <SEP> Volumen <SEP> Dauer <SEP> (min)
<tb> ufo <SEP> (ml) <SEP> Digital- <SEP> Skrotal- <SEP> 
<tb> schmerz <SEP> schmerz
<tb> 1. <SEP> 0 <SEP> 10 <SEP> 289 <SEP> 218
<tb> (130 <SEP> - <SEP> 446) <SEP> (192 <SEP> - <SEP> 251) <SEP> 
<tb> 2, <SEP> 0 <SEP> 5 <SEP> 338 <SEP> 226
<tb> (104-575) <SEP> (110-445) <SEP> 
<tb> 
 Alle Lösungen enthielten 1 : 100, 000 Epinephrin Die für die Dauer angegebenen Werte sind mittlere Werte und die Bereiche sind in Klammer angegeben. 



  Methode : Geschlechtsreife, männliche Spürhunde wurden durch Implantation einer Kanüle in einen lumbalen Wirbel chirurgisch vorbereitet, so dass die Präparatlösungen in den Periduralraum eingebracht werden können. Nach der Verabreichung der lokalanästhetischen Lösungen werden die Tiere in Intervallen untersucht, um die Dauer des Verlustes des Schmerzes in der   Skrotal-   gegend und in den Zehen der Hinterläufe festzustellen. Reaktion auf und Empfinden von Schmerzstimuli in der Skrotalregion ist ein Test für einen anästhetischen Block in den spinalen Wurzeln L3-4 und   Sl-2-3.   Diese Wurzeln sind vom Punkt der Injektion (L6) am weitesten entfernt und daher am wenigsten von der Anästhesie betroffen.

   Rückkehr der Reaktion auf Schmerz im Skrotum ist oft das erste Zeichen der Wiederkehr der Funktionen und ein Anzeichen für das Abflauen der Anästhesie auf mindestens   14   anterior und S2 posterior. 

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   Die in Tabelle IV angegebenen Resultate über in vitro-Studien über Nervusischiaticus-Blockaden beim Frosch wurden mit der folgenden Methode erhalten, die im wesentlichen von A. P. Truant, Arch. Int. Pharmacodyn 115 : 483 bis 497   [1958] beschrieben   wurde. 



   Nervus ischiaticus-Stämme von Rana pipiens werden von den Wurzeln im Rückgrat bis zum Knöchel auspräpariert und hierauf auf Silber-Silberchloridelektroden gegeben. Man wendet die Testverbindungen an, stimu- 
 EMI5.1 
 Die Badlösung ist von Tasaki Ringer, und für jede Blockade und Rückkehr der Funktionen waren die PH- Werte der jeweils verwendeten Lösungen identisch. 



   Die Reizungsneigung der Verbindungen wurde festgestellt nach einem Testverfahren, das von A. P. Truant, 
 EMI5.2 
 
483de : geschlechtsreife weibliche Mäuse wurden in Gruppen zu je 10 Tieren zusammengefasst und erhielten eine Lösung der Testsubstanzen oder eines Trägermittels verabreicht. Dann wurden die Tiere in Intervallen von 
 EMI5.3 
 festzustellen, ob noch verspätete Todesfälle auftraten. 



   IDso und   95%   Fieller Confidence Limit werden mit Hilfe der Minimum Logit Chi Sqare Method von Berkson,   I.   Am. Stat. Assoc. 48 : 565 [1953] berechnet. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen tertiären Amylaminoacetoxylididverbindungen A und B haben eine ungewöhnlich lang anhaltende lokalanästhetische Wirkung und eine hohe lokalanästhetische Aktivität, einen zufriedenstellend niedrigen Grad an Gewebereizung, sowie eine zufriedenstellend geringe akute Toxizität verglichen mit Bupivacain X. 



   Im allgemeinen werden die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen in 0, 25 bis   Zeiger   Wasserlösung mit oder ohne Zugabe eines Vasokonstriktors für Infiltrations-, Peridural- und Subarachnoidalanästhesie verwendet. Ihre Anwendung ist jedoch nicht auf diesen Konzentrationsbereich beschränkt. Die Dosis und Konzentration muss in jedem Fall einzeln bestimmt werden, wobei als Faktor das Alter und Körpergewicht des Patienten, ebenso wie der Verabreichungsweg und die klinischen anästhetischen Erfordernisse zu beachten sind. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können auch in Form von Lösungen, Salben, Gelees oder Aerosolen örtlich auf Schleimhäuten und beschädigter, z. B. abgeschürfter Haut angewendet werden. 



   Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher illustrieren ohne sie zu   beschränken :  
Beispiel :HerstellungvonN-(n-Propyl)-tert.amylaminoessigsäure-2,6-xylidid: 
 EMI5.4 
 a) Herstellung von   n-Propyl-tert. amylamin   gemäss Reaktionsschema   l) :  
Eine Suspension von 1, 0 g 10% Palladium auf Holzkohle in 100 ml absolutem Alkohol wurde mit Wasserstoff geschüttelt, bis kein Wasserstoff mehr absorbiert wurde. Zu der Katalysatormischung wurden 30 g (0, 3442 Mol) tert.-Amylamin zugegeben und hierauf eine Lösung von 18 g   (0, 3098   Mol) Propionaldehyd in 50 ml absolutem Alkohol. Alle der obigen Reaktanten wurden vor ihrer Zugabe in einem Eisbad gekühlt. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur wurde die Umsetzungsmischung mit Wasserstoff geschüttelt, bei einem anfänglichen Druck von 4, 148 kg/cm2.

   Nach 10 h war die theoretische Menge an Wasserstoff absorbiert. Der Katalysator wurde abfiltriert, mit Äthanol gewaschen, und 40 ml konzentrierte Salzsäure wurden zu den vereinigten Filtraten gegeben. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgezogen. Das getrocknete Produkt wurde in 250 ml destilliertem Wasser gelöst, und 160 g   50% igue   Natronlauge wurden langsam unter Kühlen zugegeben, um das Amin freizusetzen. Die Mischung wurde mit Äther extrahiert (3   X   200 ml) und die kombinierten Ätherextrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der getrocknete Extrakt wurde über eine 300 mm Säule destilliert, die mit   3, 175 mm   ID Glasspiralen versehen war.

   Man erhielt 26, 7 g   (66, 70/0) N- (n-Pro-   
 EMI5.5 
 Analyse für   CH N :  
Berechnet : C   74, 340/0 ;   H   14, 82lu ;   N   10. 840/0.   



   Gefunden :   C74, 76% ; Hl5, l6 ; N10, 96%.   b) Herstellung von n-Propyl-tert. amylamin gemäss Reaktionsschema   2) :   

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Eine Mischung von 2 Mol tert. Amylamin und 1 Mol 1-Brom-propan wird 6   hunter Rückfluss   gehalten. Die Umsetzungsmischung wird gekühlt und 1 h bei 40C gehalten. Nach dem Filtern wird das Filtrat durch Säulendestillation fraktioniert und die farblose, klare Fraktion, die bei 136 bis 1380C siedet, gesammelt. c) Herstellung von N- (n-Propyl)-tert. amylaminoessigsäure-2,   6-xylidid  
Zu 150 ml Benzol wurden 10 g (0,0346 Mol) Jodessigsäure-2, 6-xylidid und 11, 18 g (0,0865 Mol) N-n-Propyl-tert.-amylamin zugegeben. Die Umsetzungsmischung wurde 29   h unter Rückfluss   gehalten.

   Nach dem Kühlen wurde aus der Umsetzungsmischung das Benzol und unreagiertes Amin unter Vakuum entfernt. Das erhaltene halbfeste Material wurde mit wasserfreiem Äther behandelt und das ungelöste Material abfiltriert. Der Äther wurde unter Vakuum abgezogen. Das gelbe, wachsartige Material wurde zweimal aus Äthanol/Wasser und zweimal aus Aceton/Wasser rekristallisiert. 



     Ausbeute : 49, 4%   eines weissen, kristallinen Materials, Fp. 96,   5bis97, 5 C.   



   Analyse für   CHNzO :   
 EMI6.1 
 :Gefunden : C 74,4 %; H 10,35%; N 9,59%. 



  Ir (KBr Scheibe, Base) 3240 (m ; Amid NH Strecke), 1665 (s ; Amid 1), 1495 (s ; Amid   n),   1385 und 1370 (w, Methyl   CH Beuge),   766   (s ;   3 angrenzend ausserhalb der Ebene aromatisch H) cm-1. Ein Hydrochlorid, das als stabiles Monohydrat erhalten wurde, schmolz bei 181, 2 bis 182, 80C. 
 EMI6.2 
 lll.Berechnet : H2O 5,22%. Gefunden :(KarlFischer)H2O5,21%.

Claims

PATENTANSPRUCH : EMI6.3 EMI6.4 EMI6.5 EMI6.6 worin Hal für Cl, Br oder J steht, mit einem Dialkylamin der allgemeinen Formel EMI6.7 worin R die obige Bedeutung hat, umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltenen Basen der Salzbildung mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure unterwirft.