NO137501B - Analogifremgangsm}ter til fremstilling av lokalanestetisk virksomme forbindelser. - Google Patents
Analogifremgangsm}ter til fremstilling av lokalanestetisk virksomme forbindelser. Download PDFInfo
- Publication number
- NO137501B NO137501B NO79273A NO79273A NO137501B NO 137501 B NO137501 B NO 137501B NO 79273 A NO79273 A NO 79273A NO 79273 A NO79273 A NO 79273A NO 137501 B NO137501 B NO 137501B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compounds
- tert
- compound
- formula
- acetoxylidide
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 52
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 claims description 18
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 9
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 8
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 7
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound CCCCN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 229960003150 bupivacaine Drugs 0.000 description 5
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 5
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001949 anaesthesia Methods 0.000 description 3
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 3
- -1 bromine compound Chemical class 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 3
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N N-phenylacetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1 FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229940107816 ammonium iodide Drugs 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- CDULGHZNHURECF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylaniline 2,4-dimethylaniline 2,5-dimethylaniline 2,6-dimethylaniline 3,4-dimethylaniline 3,5-dimethylaniline Chemical group CC1=CC=C(N)C(C)=C1.CC1=CC=C(C)C(N)=C1.CC1=CC(C)=CC(N)=C1.CC1=CC=C(N)C=C1C.CC1=CC=CC(N)=C1C.CC1=CC=CC(C)=C1N CDULGHZNHURECF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UENGBOCGGKLVJJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(2,4-difluorophenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)CCl)C(F)=C1 UENGBOCGGKLVJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GELMWIVBBPAMIO-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-amine Chemical compound CCC(C)(C)N GELMWIVBBPAMIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000269350 Anura Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000270942 Rana pipiens Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001413 acetanilide Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- GTKRFUAGOKINCA-UHFFFAOYSA-M chlorosilver;silver Chemical compound [Ag].[Ag]Cl GTKRFUAGOKINCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000002692 epidural anesthesia Methods 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical group 0.000 description 1
- 150000002497 iodine compounds Chemical class 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229960002409 mepivacaine Drugs 0.000 description 1
- INWLQCZOYSRPNW-UHFFFAOYSA-N mepivacaine Chemical compound CN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C INWLQCZOYSRPNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- NRPTXWYBRKRZES-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dimethylphenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NRPTXWYBRKRZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009519 pharmacological trial Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229960001807 prilocaine Drugs 0.000 description 1
- MVFGUOIZUNYYSO-UHFFFAOYSA-N prilocaine Chemical compound CCCNC(C)C(=O)NC1=CC=CC=C1C MVFGUOIZUNYYSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 210000004706 scrotum Anatomy 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000003371 toe Anatomy 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av lokal-
anestetiske virksomme forbindelser av typen tertiær-alkylamino-
lavere acylxylidid med lang virkningsvarighet.
To kommersielt tilgjengelige lokalanestetiske for-
bindelser av acylxylididtypen er N-n-butylpipecolyl-2,6-
xylidid eller bupivakain som har strukturf.ormelen:
og dietylaminoaceto-2, 6-xylidid eller u)-dietylamino-2, 6-dimetyl-
acetanilid eller lidokain, som har strukturformelen:
Bupivakain er et lengevirkende lokalanestetikum, men
har den ulempe at det er mer vevsirriterende enn lidokain,
og likokain er ikke vevsirriterende, men har den ulempe at det ikke er et lengevirkende lokalanestetikum.
Fra norsk patent nr. 135934 er det kjent lokalane-
stetisk virksomme forbindelser med en struktur som er be-
slektet med strukturen til forbindelsene som fremstilles
ifølge.foreliggende oppfinnelse.
Andre kommersielt tilgjengelige lokalanestetika er ct-propylaminopropio-2-toluidid eller prilokain; a-pyrrolidino-aceto-2,6-xylidid; og N-metylpipecolyl-2,6-xylidid eller mepivakain. Disse lokalanestetika er imidlertid korttids-virkende.
Formålet med foreliggende oppfinnelse er derfor å til-veiebringe forbindelser som har uvanlig lengevirkende lokalanestetisk effekt eller høy lokalanestetisk aktivitet, samtidig som de også har en lav grad av vevsirritasjon og tilfredsstillende lav akutt toksisitet.
De lokalanestetiske forbindelser som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse er tertiære alkylamino-acetoxylidider med formelen:
og farmasøytisk akseptable salter derav, hvor R<1> er -CH2CH3 eller -CH2CH2CH3, dvs. 2-(N-etyl-tert.amylamino)-2',61 -
acetoxylidid:
og 2-(N-n-propyl-tert.-amylamino)-2<1>,6<1->acetoxylidid:
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles forbindelsene med formel I ved at
(a) en forbindelse med formelen:
hvor X er Cl, Br eller I, omsettes med en forbindelse med formelen:
hvor R<1> er - CR^ CR^ eller -CH2CH2CH3, for dannelse av en forbindelse med formel I, eller
(b) en forbindelse med formelen:
hvor R 2 er -CH2CH3, -CH2CH2CH3, eller
N-alkyleres
for dannelse av en forbindelse med formel I,
hvoretter den således erholdte forbindelse med formel I, om ønsket, overføres til et farmasøytisk akseptabelt salt.
Fremgangsmåtene (å) og (b) illustreres ytterligere ved følgende reaksjonsskjemaer:
Metode ( a)
I stedet for jod-acetylxylididet kan tilsvarende klor-eller bromforbindelse anvendes som utgangsmateriale, og i et slikt tilfelle anvendes et passende alkalimetalljodid eller kvartært ammoniumjodid for å fremme reaksjonen.
Metode ( b)
I stedet for dietylsulfat kan andre etyleringsmidler sliksom etyl jodid og etylbromid anvendes.
Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte:
I stedet for klor-acetylxylidid kan tilsvarende brom-eller jodforbindelser benyttes- I stedet for Nal kan. Kl eller et egnet kvartært ammoniumjodid anvendes.
Dersom man i stedet for klor- eller bromacetylxylididet anvender jodacetylxylidid som utgangsmateriale, er det ikke nød-vendig å benytte alkalimetalljodid eller kvartært jodid.
Metode ( b)
Reaksjonen utføres fortrinnsvis med et egnet syreopptagende middel. I stedet for n-propyljodid kan n-propylbromid benyttes.
Fremstilling av de sekundære aminene, N- etyl- tert.- amylamin og N- n- propyl- tert.- amylamin, benyttet som utgangsmaterialer
Disse forbindelser, som er mellomprodukter ved fremstilling av de lokalanestetiske forbindelsene,,
kan fremstilles som følger:
Ved anvendelse av CH3CHO istedet for CH3CH2CHO oppnås tilsvarende N-etylderivat.. .Forbindelsené A og B som fremstilles ifølge oppfinnelsen er anvendbare som lokalanestetika på konvensjonell måte med anvendelse av konvensjonelle doser derav. Basene kan benyttes på konvensjonell måte i form av oppløsninger av deres farma-søytisk akseptable salter, f.eks. hydroklorider, tartrater bg citrater. Forbindelsene A og B gir anestesi méd lang Varighet. Forbindelsene kan f.eks. anvendes innen kirurgien når anestesi av lengre varighet er ønsket. På grunn av muligheten til å variere konsentrasjonen og dosen av midlet, er det imidlertid mulig å oppnå tilfredsstillende anestesi utenfor det område som er angitt ovenfor med henyn til begge grupper midler.
Oppfinnelsen illustreres videre med følgende eksempler.
Eksempel 1
Fremstilling ifølge metode ( b) av 2-( N- etyl- tert.- amylamino)-2', 6'- acetoxylidid av 2-( tert.- amylamino)- 2', 6'- acetoxylidid..
2-( tert.- amylamino)- 2', 6'- acetoxylidid - Til 400 ml vannfri benzen ble det tilsatt 18,9 g (0,0956 mol) 2-klor-2',6<1->acetoxylidid, 20 g (0,2295 mol) tert.-amylamin og 1 g natriumjodid. Reaksjonsblandingen ble holdt ved 100°C i 36 timer i autoklav. En utfelling ble oppsamlet og kassert Fra filtratet ble oppløsningsmidlet avdrevet og den gule, oljeaktige rest ble oppløst i eter, hvorved ikke-oppløst materiale ble innsamlet og kassert. Etter tørking (Na2S04) ble eteren avdrevet i vakuum og etterlot en oljeaktig væske som ble opptatt i fortynnet saltsyre (sluttlig pH 2). Den sure vannfasen ble vasket flere ganger med eter som ble gjort basisk til pH 9 ved hjelp av konsentrert ammoniakk, og den utfelte basen ble ekstrahert med eter (4x100 ml). Eterekstraktet ble tørket (Na2SO^) og inndampet i vakuum. Dette ga en gul, oljeaktig rest som ble vakummdestillert (kp. 150°C, 0,05 mm) og ga ved avkjøling 16,6 g hvitt fast stoff, smp. 54-55°C. (Også hydro-kloridet ble fremstilt og omkrystallisert fra acetonitril,
smp. 209-211°C.)
Beregnet analyse for: ^i5H24<N>2<0:> C' 72'54'H' 9'74»
N, 11,28. Funnet: C, 72,32; H, 9,98; N, 11,34. IR-spektrum (KBr-plate, hydroklorid) 3150-3129 (m-s; amid, NH-strekking); 2710 (s), 2620 (m), 2580 (m), 2440 (m) og 2417 (m-w) (NH<+->strekking); 1665 (s; amid I), 1590 (m-w; aromatisk), 1542 (s; amid II), 1393 og 1375 (s-m; metyl CH-bøying), 775 (s-m;
3 nærliggende aromatiske H ut av plan) cm 1. 2-( N- etyl- tert.- amylamino)- 2', 6'- acetoxylidid - Til - 46,52 g (0,3017 mol) dietylsulfat ble det tilsatt 10,7 g (0,0431 mol) 2-(tert.-amylamino)-2',6<1->acetoxylidid og blandingen holdt i 4 timer og 20 minutter ved 100°C. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen opptatt i saltsyre (sluttlig pH 2). Blandingen ble vasket med eter og vannoppløsningen gjort basisk
til pH 9 ved hjelp av konsentrert ammoniakk, hvoretter opp-løsningen ble ekstrahert med eter (5x75 ml). De sammenslåtte eterekstrakter ble tørket (Na2S04) og eteren fjernet i vakuum og dette ga en hvit, fast rest. Resten ble omkrystallisert tre ganger fra etanol/H20 og dette ga et utbytte på 37,1% av et hvitt, krystallinsk materiale, smp. 111,5-113,5°C. Beregnet analyse for C17<H>2<gN>2<0:> C, 73,87; H, 10,21; N. 10,14. Funnet: C, 73,94; H, 9,94; N, 10,21. IR-spektrum (KBr-plate, base) 3262 (s; amid, NH^strekking), 1655 (s;
amid I), 1590 (w; aromatisk), 1498 (s; amid II)' 1385 og 1375 (w; metyl CH-bøying), 766 (s; 3 nærliggende aromatiske H ut av plan) cm .
Eksempel 2
Fremstilling ifølge metode ( a) av 2-( N- n- propyl- tert.- amylamino) 2', 6'- acetoxylidid av N- n- propyl- tert.- amylamin.
N- n- propyl- tert.- amylamin - En suspensjon av 1,0 g 10% palladium på trekull i 100 ml absolutt alkohol ble rystet med hydrogen inntil absorbsjonen av hydrogen stoppet. Til kata-lysatorblandingen ble det tilsatt 30 g (0,3442 mol) tert.-amylamin og deretter en oppløsning av 18 g (0,3 098 mol) propionalde-hyd i 50 ml absolutt alkohol. Samtlige av de ovennevnte be-standdeler ble avkjølt i et isbad før blanding. Etter opp-varming til romtemperatur ble reaksjonsblandingen rystet med hydrogen ved et begynnelsestrykk på 4,2 kg/cm 2 i 10 timer.
I løpet av denne tid ble den teoretiske mengde hydrogen absorbert. Katalysatoren ble fraseparert ved filtrering og vasket med etanol og 40 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt til det kombinerte filtrat. Oppløsningen ble tørket ved fordampning i vakuum. Det tørkede produkt ble oppløst i 250 ml destillert vann og 160 g 50% natriumhydroksyd ble tilsatt langsomt under avkjøling for å frigjøre aminer. Blandingen ble ekstrahert med eter (3x200 ml)
og de kombinerte^ eterekstrakter tørket over vannfritt natrium-sulfåt. Det tørkede ekstraktet ble destillert gjennom en 300 mm kolonne pakket med ID-glasspiraler. Utbyttet ble 26,7 g (66,7%) N-n-propyl-tert.-amylamin, kp. 136,5-137,5°C (atmosfæretrykk),
22
n ^ 1,4106.
Beregnet analyse-for CQH, nN: C, 74,34; H, 14,82; <3 N, 10,84. Funnet: C, 74,76; H, 15,16; N, 10,96.
2- ( N- n- propyl- tert ..- amylamino) - 2 ' , 6 '- acetoxylidid. - Til 150 ml benzen ble det. tilsatt- 10 g (0,0346 mol) 2-jod-2',6'-acetoxylidid og 11,18 g, (0,0865 mol) N-n-propyl-tert.-amylamin.. Réaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 29 timer. Etter av-kjøling, ble. benzen, og uomsatt. amin avdrevet. i. vakuum. Det gjen-værende halvfaste, materiale ble behandlet med vannfri eter. Uoppløst materiale ble frafiltrert og kassert og eteren inndampet i vakuum. Det. gule voksaktige materiale ble omkrystallisert to ganger fra etanol/vann og to ganger fra aceton/vann. Dette ga et utbytte på 49,4% hvitt krystallinsk materiale,
smp. 96,5-97.5°C.
Beregnet analyse for C18<H>3Q<N>2<0:> C, 74,43; H. 10,41; N, 9,65. Funnet: C, 74,4; H, 10,35; N, 9,59. IR (KBr-plate, base) 3240 (m; amid, NH-strekking), 1665 (s; amid I), 1495 (s; amid II.) , 1385 og 1370 (w; metyl CH-bøying) , 766 (s; 3 nærliggende aromatiske H ut av plan) cm ^. Et hydroklorid ble fremstilt av basen. Den ble oppnådd som et stabilt monohydrat som smeltet ved 181,2-182,8°C.
Beregnet analyse for ClgH31ClN20 . H20: H20, 5,22. Funnet: (Karl Fischer) H20, 5,21.
Eksempel 3
Fremstilling ifølge metode ( b) av 2- ( N- etyl- tert.- amylamino)-2', 6'- acetoxylidid.
En blanding av 0,170 mol 2-(tert.-amylamino)-2',6'-acetoxylidid (kfr. eksempel 1), 0,187 mol etylbromid, 0,085 mol kaliumkarbonat og 300 ml metyletylketon, ble tilbakeløpskokt med mekanisk omrøring i 3 6 timer. Etter fordampning av lavt-kokende bestanddeler,ble resten oppløst i fortynnet saltsyre,
og filtrert hvoretter den sure oppløsningen ble ekstrahert to ganger med. eter. Eterekstraktet bl.e kassert og vannfasen gjort alkalisk ved tilsetning av konsentrert ammoniakk til pH 9-10,. hvoretter den ble ekstrahert flere ganger med eter. Dette ekstrakt ble tørket og etter filtrering ble eteren fjernet i vakuum. Resten ble omkrystallisert fra etanol/vann.
Eksempel 4
Fremstilling ifølge metode ( a) av 2-( N- n- propyl- tert.- amylamino)-2', 6'- acetoxylidid.
På lignende måte som ved fremstillingen av 2-(tert.-amylamino)-2',6'-acetoxylidid i eksempel 1, ble 2-klor-21,61 - acetoxylidid omsatt med N-n-propyl-tert.-amylamin i nærvær av natriumjodid for å danne 2-(N-n-propyl-tert.-amylamino)-21,61 - acetoxylidid. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i Eksempel 2 for denne forbindelse.
Eksempel 5
Fremstilling av utgangsmaterialet N- n- propyl- tert.- amylamin
En blanding av 2 mol tert.-amylamin og 1 mol brom-propan ble tilbakeløpskokt i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og holdt ved +4°C i 1 time. Etter filtrering ble filtratet fraksjonert ved kolonnedestillasjon og den fargeløse, klare fraksjon, som koker mellom 136-138°C, ble oppsamlet.
Farmakologiske forsøk
I de tabeller som angis nedenfor, er følgende kodebe-tegnelser benyttet: A står for 2-(N-etyl-tert.-amylamino)-2<1>,6'-acetoxylidid B står for 2-(N-n-propyl-tert.-amylamino)-2<1>,6'-acetoxylidid X står for den tidligere kjente forbindelsen N-n-butyl-
pipecolyl-2,6-xylidid, dvs. bupivakain, Y står for den tidligere kjente forbindelsen dietyl
aminoaceto-2,6-xylidid, dvs. lidokain. Tabellene 1,2 og 3 inneholder sammenlignende data med hensyn til varigheten av disse lokalanestetiske forbindelser, tabell 4 inneholder sammenligningsdata' med hensyn til påvirkning på aksjonspotensialet hos en frilagt hoftenerve fra frosk for noen av disse lokalanestetiske forbindelser, mens tabell 5 inneholder sammenligningsdata med hensyn til den akutte toksisitet til de lokalanestetiske forbindelser. Tabell 6 inneholder data fra forsøk vedrørende peridural anestesi på hund for forbindelse B.
Adrenalin 1:100 000 ble benyttet.i alle oppløsninger
Verdiene for varighet er middelverdier dg intervallene for for-søksverdiene er angitt i parentes.
Metode: Fullt utviklede beagle-hunder av hankjønn ble forberedt kirurgisk ved innsetning av en kanyle i en lendhvirvel slik at legemiddeloppløsningene kunne administreres inn i det peridurale rom. Etter administrasjon av lokalanestetiske opp-løsninger ble dyrene undersøkt intervallvis med hensyn til varighet av smertetap i det skrotale området og i bakbenas tær. Respons på og oppmerksomhet på smertestimuli i de skrotale om-råder, er en test på anestetisk blokkering i ryggmargsrøttene L3-4 og Sl-2-3. Disse røttér er de som er lengst borte fra injeksjonspunktet (L6) og derfor minst utsatt for på bli på-virket av det anestetiske middel. Tilbakekomst av smerte-respons i skrotum er ofte det første tegn på gjenvinning og antyder at anestesinen til minst L4 fremre og S2 bakre er borte.
De resultater som er angitt i tabell 4 med hensyn til studier av hoftenerve fra frosk, ble oppnådd ved anvendelse av følgende metode, vesentlig ifølge A.P. Truant, Archives Inter-nationales de Pharmacodynamie et de Therapie Belgium 115: 483-497
(1958): Hoftenervestammer fra Rana pipiens ble preparert ved å utskjære nerven mellom dens røtter i ryggmargen og ankelen og ved å plassere den på sølv-sølvkloridelektr.oder slik at stimu-lering, og registrering kunne utføres under.påføringen av prøve-forbindelsene og under gjenvinningsperioden. Som bad ble benyttet Tasaki Ringers-oppløsning og for hver blokkering og gjenvinning hadde legemiddeloppløsningen og gjenvinningsopp-løsningen samme pH-verdi. Irritasjonstilbøyeligheten til forbindelsene ble bestemt ifølge metoden angitt av A.P. Truant, Arch. Int. Pharmacodyn. 115: 483-497 (1958). Ved de konsentrasjoner som har klinisk betydning, var forbindelsene A og B ikke mer irriterende enn bupivakain med konsentrasjon 0,5%.
Den forsøksmetode som ble benyttet for de studier av
akutt toksisitet som er angitt i tabell 5 var følgende:
Kjønnsmodne hunndyr ble benyttet.
Dyrene ble oppdelt i grupper på 10 og dosert med lege-middeloppløsning eller -bærer. Etter dosering ble dyrene iakttatt intervallvis i flere timer med hensyn til åpenbare virkninger og dødsfall. Overlevende dyr ble plassert i grupper ifølge dosenivå og kontrollert daglig så lenge studiene varte for å bestemme hvorvidt forsinkende dødsfall ville inntreffe eller ikke.
LD^Q-verdier og 95% Fieller konfidensgrenser (eller
95% omtrentlige grenser) ble beregnet ifølge Berksons Minimum Logit Chi Square Method, J. Am. Stat. Assoc. 4_8: 565 (1953).
Forbindelsene A og B som fremstilles ifølge oppfinnelsen har uvanlig lengevirkende lokalanestetisk effekt og høy lokalanestetisk aktivitet, tilfredsstillende lav vevsirritasjon og tilfredsstillende lav akutt toksisitet sammenlignet med bupivakain (forbindelse X).
Generelt vil de forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen anvendes i 0,25-2-prosentig vannoppløsning. med eller uten tilsetning av vasokonstriktor i infiltrasjonsanestesi, peridural og subaraknoid anestesi. Anvendelsen er imidlertid ikke begrenset til dette konsentrasjonsområde og den dose og konsentrasjon som anvendes mest i hvert særskilt tilfelle bestemmes med hensyn til slike faktorer som alder og kroppsvekt hos pasienten såvel som administrasjonsveg og de kliniske krav ved anestesi.
De forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan også tilføres lokalt til slimhinner og ødelagt hud, dvs. hud ødelagt ved mekanisk påvirkning, i form av oppløsninger, salver, geléer eller aerosoler. Eksempel på egnede farma-søytiske preparater som kan anvendes som lokalanestetika,
er angitt i tabell 7, der forbindelse B anvendes som aktiv bestanddel. Lignende preparater der forbindelsen A anvendes som aktiv bestanddel, kan prepareres på kjent måte, eventuelt med endring av mengden NaCl for å oppnå isotonisitet.
Som nevnt omhandler norsk patent nr. 135934 lokal-, anestetisk virksomme forbindelser og disse har den generelle formel:
1 2 3
hvor R er etyl, propyl, butyl, R og R er metyl, etyl, propyl, butyl og tetrametylen, og hvor R^, R og R tilsammen inneholder 6 karbonatomer eller mer.
Forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse samt forbindelsene i norsk patent 135934 er lokalanestetiske med lengevirkende effekt. Strukturelt adskiller imidlertid forbindelsene i foreliggende oppfinnelse seg fra forbindelsene i nevnte søknad på to vesentlige punkter: 1. Alkylenkjeden mellom NHCO-gruppen og aminogruppen er
-CH9-, mens tilsvarende gruppe i forbindelsene i norsk patent 11
135934 alltid er en forgrenet gruppe -CHR - hvor R er etyl, propyl eller butyl.
2. I forbindelsene i foreliggende oppfinnelse er en av
substituentene på aminogruppen alltid en tertiær amylgruppe, dvs. en forgrenet alkylgruppe med 5 karbonatomer. I forbindelsene i nevnte norske patent eksemplifiseres ikke noen forbindelse som inneholder en forgrenet alkylgruppe på det endestående nitro-genatom.
En sammenligning mellom den lokalanestetiske effekt til forbindelsene i foreliggende oppfinnelse, se tabell 1," og tilsvarende effekt hos forbindelsene i nevnte norske patent, se tabell 1, deri viser at forbindelsene i foreliggende oppfinnelse til tross for de store forskjellene i kjemisk struktur, opp-viser en farmakologisk effekt hva angår varigheten av blokkering av hoftenerve hos rotter, som er like god eller bedre enn effekten til forbindelsene i norsk patent 135934..
Claims (1)
- Analogifremgangsmåter til fremstilling av lokalanestetisk aktive forbindelser med formelen:og farmasøytisk akseptable salter derav, hvor R<1> er -CH2CH3 eller -CH2CH2CH3, karakterisert ved at a) en forbindelse med formelen: hvor X er Cl, Br eller I, omsettes med en forbindelse med formelen: hvor R1 er -CH2CH3 eller -CH2CH2CH3, for dannelse av en forbindelse med formel I, eller b) en forbindelse med formelen: N-alkyleres for dannelse av en forbindelse med formel I, hvoretter, om ønsket, en således erholdt forbindelse med formel I overføres til er farmasøytisk akseptabelt salt.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US23011472A | 1972-02-28 | 1972-02-28 | |
| US32537873A | 1973-01-22 | 1973-01-22 | |
| AT587374A AT326641B (de) | 1972-02-28 | 1973-02-26 | Verfahren zur herstellung von neuen n,n-dialkylaminoessigsaure-2,6-xylididen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO137501B true NO137501B (no) | 1977-11-28 |
Family
ID=30773186
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO79273A NO137501B (no) | 1972-02-28 | 1973-02-27 | Analogifremgangsm}ter til fremstilling av lokalanestetisk virksomme forbindelser. |
| NO397673A NO137498B (no) | 1972-02-28 | 1973-10-12 | Mellomprodukt for fremstilling av lokalanestetisk virksomt 2-(n-n-propyl-tert.-amylamino)-2`, 6`-acetoxylidid |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO397673A NO137498B (no) | 1972-02-28 | 1973-10-12 | Mellomprodukt for fremstilling av lokalanestetisk virksomt 2-(n-n-propyl-tert.-amylamino)-2`, 6`-acetoxylidid |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS4897822A (no) |
| AR (2) | AR200995A1 (no) |
| AT (1) | AT326110B (no) |
| CH (2) | CH589046A5 (no) |
| ES (2) | ES412068A1 (no) |
| FR (1) | FR2181766B1 (no) |
| GB (2) | GB1423762A (no) |
| IE (1) | IE37932B1 (no) |
| NL (2) | NL7302541A (no) |
| NO (2) | NO137501B (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5834693A (ja) * | 1981-08-26 | 1983-03-01 | Hitachi Ltd | コンバ−ゼンス補正装置 |
| JPS5848589A (ja) * | 1981-09-18 | 1983-03-22 | Hitachi Ltd | コンバ−ゼンス補正装置 |
| ZA828142B (en) * | 1981-11-16 | 1984-06-27 | Dow Chemical Co | Inhibiting the antagonism between pyridyloxy-phenoxyalkanoate herbicides and benzothiadiazinone herbicides in post-emergent applications |
| US4855497A (en) * | 1985-04-02 | 1989-08-08 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Novel diamine derivatives |
-
1973
- 1973-02-23 NL NL7302541A patent/NL7302541A/xx unknown
- 1973-02-26 GB GB2855475A patent/GB1423762A/en not_active Expired
- 1973-02-26 AT AT167273A patent/AT326110B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-02-26 GB GB939173A patent/GB1423761A/en not_active Expired
- 1973-02-26 ES ES73412068A patent/ES412068A1/es not_active Expired
- 1973-02-27 CH CH1077776A patent/CH589046A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-02-27 AR AR24681673A patent/AR200995A1/es active
- 1973-02-27 NO NO79273A patent/NO137501B/no unknown
- 1973-02-27 FR FR7306927A patent/FR2181766B1/fr not_active Expired
- 1973-02-27 IE IE30573A patent/IE37932B1/xx unknown
- 1973-02-27 CH CH282873A patent/CH585698A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-02-28 JP JP2417273A patent/JPS4897822A/ja active Pending
- 1973-10-12 NO NO397673A patent/NO137498B/no unknown
-
1974
- 1974-05-21 ES ES426505A patent/ES426505A1/es not_active Expired
- 1974-11-29 AR AR25673274A patent/AR201072A1/es active
-
1975
- 1975-06-23 JP JP7744175A patent/JPS5119733A/ja active Pending
-
1978
- 1978-01-02 NL NL7800008A patent/NL7800008A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2181766B1 (no) | 1976-09-03 |
| NL7302541A (no) | 1973-08-30 |
| GB1423761A (en) | 1976-02-04 |
| IE37932B1 (en) | 1977-11-23 |
| DE2309023B2 (de) | 1976-08-19 |
| CH585698A5 (no) | 1977-03-15 |
| DE2309023A1 (de) | 1973-09-13 |
| NO137498B (no) | 1977-11-28 |
| FR2181766A1 (no) | 1973-12-07 |
| ES412068A1 (es) | 1976-01-01 |
| ES426505A1 (es) | 1976-12-01 |
| CH589046A5 (no) | 1977-06-30 |
| IE37932L (en) | 1973-08-28 |
| NL7800008A (nl) | 1978-05-31 |
| JPS4897822A (no) | 1973-12-13 |
| GB1423762A (en) | 1976-02-04 |
| AU5258373A (en) | 1974-08-29 |
| AT326110B (de) | 1975-11-25 |
| AR200995A1 (es) | 1975-02-06 |
| JPS5119733A (en) | 1976-02-17 |
| ATA167273A (de) | 1975-02-15 |
| AR201072A1 (es) | 1975-02-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4400394A (en) | Benzylidene derivatives | |
| US4355043A (en) | Novel derivatives of 3-aminopropanesulfonic acid having a reinforced activity on membrane | |
| CS227019B2 (en) | Method of preparing (-)-n-methyl-3-(2-methylphenyloxy)-3-phenylpropylamine | |
| BG60761B2 (bg) | Арилоксифенилпропиламини | |
| NO124312B (no) | ||
| NO135934B (no) | ||
| EP0136274B1 (en) | 1-piperazine carboxamide derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions | |
| US20040266822A1 (en) | Amine derivative with potassium channel regulatory function, its preparation and use | |
| NO123034B (no) | ||
| KR19990067083A (ko) | 신규 [(3-알콕시-페녹시)-에틸]-디알킬아민 유도체 및 국소 마취제로서 이들의 용도 | |
| NO137501B (no) | Analogifremgangsm}ter til fremstilling av lokalanestetisk virksomme forbindelser. | |
| FI98811C (fi) | Menetelmä immuunijärjestelmään vaikuttavien bentseenijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US4492698A (en) | Diphenylbutyl-1-acylpiperazines | |
| US3097136A (en) | Process for producing a depressant-like effect on the central nervous system | |
| DK164551B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cyclohexylthienyleddikesyreamider eller fysiologisk taalelige syreadditionssalte deraf | |
| EP0105131B1 (en) | 2-(omega-alkylaminoalkyl)- and 2-(omega-dialkylaminoalkyl)-3-(4-x-benzylidene)-phthalimidines | |
| US3448196A (en) | Method and composition for inducing local anesthesia with mono-(beta-diethylaminoethyl)amide of parachlorophenoxyacetic acid | |
| US3925469A (en) | Tetiary-alkylamino-lower-acyl-xylidide local anaesthetics | |
| EP0150235A1 (en) | Derivatives of 3-pyrrolidinopropiophenone and a process for preparation thereof | |
| US4656175A (en) | Method of treating aggressive behavior and psychotic conditions employing 1-piperazinocarboxylates | |
| US3988473A (en) | Tertiary-alkylamino-lower acyl-xylidide local anaesthetics | |
| NO138804B (no) | Analogifremgangsmaater til fremstilling av aminosyrederivater med antidepressiv virkning | |
| FI88502B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-/3-(2-aminoetoxi)-2-tienyl/-3-fenyl-1-propanoner | |
| US4026925A (en) | Active derivatives of methylamine, therapeutic compositions containing the same and processes for preparing the said derivatives and compositions | |
| US4758560A (en) | Phenyl-(3-hexamethyleneiminopropyl)-ketone |