DE2309023B2 - Acylxylidide und diese enthaltende lokalanaesthetische mittel - Google Patents

Description

und

R²

CH₃

(V-NH-C-CH₁-N

CH₃ °

in denen bedeutet:

R¹: H, CH₃.

R²: C₂H₅. n-QH.

und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

2. Lokalanästhetisches Mittel, enthaltend wenig- 25 stens eine der Verbindungen nach Anspruch 1. Zwar ist Bupivacain ein lang anhaltendes Lokal-

anästhetikum, doch besitzt es den Nachteil, daß es

stärker cewebereizend ist als Lidocam Andererseils

reizt Lidocain Gewebe nicht, besitzt aber den Nach-

teil, kein lang anhaltendes Lokalanasthetikum zu

^Se Auch Pyrrocain und Mepivacain besitzen nur eine kurze Wirkung, ebenso Prilocain (2-Propylam.nopropiono-2'-toluidid).

,o Es ist daher Hauptziel der vorhegenden Erfindung, Verbindungen bereitzustellen, die eine ungewöhnlich lane anhaltende lokalanästhesie Wirkung oder eine hohe lokalanästhetische Aktivität besitzen, wahrend sie eleichzeitia das Gewebe nur wenig re.zen

,5 und eine "zufriedenstellend niedrige akute Toxizitat

besitzen. . , , .

Die lokalanästhetischen Verbindungen nach Anspruch 1 der vorlieaenden Erfindung sind N-(tert.-AlkyD-aminoacetoxylidide oder -ammopropionoxylidide eemäß nachstehender Zusammenstellung:

CH₃

CH₁

R-,

30

Die Erfindung betrifft die in Anspruch 1 genannten ^Vcrb Acylxylidide. Gegenstand der Erfindung sind ferner <lie im Anspruch 2 aufgezeigten lokalanästhetischen ^ Mittel. '

In Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung 35 »ind folgende Acylxylidide mit lokalanästhetischer C Wirksamkeit, die im Handel erhältlich sind, von D

Interesse:

CH₃

CH₃
H
H

-NH-C—CH-N

Il !

O R¹

R-

H
H

CH₅
n-C,H,

R³

t-C₄H₉ t-C₄H_q t-QH„ t-QH„

40 Verb.

Brutloformcl MoI-Gew.

C % H "0 N

Name

■N-

-CH₇-N

— CH,-N

-2 "5

C₂H,

Bupivacain

Lidocain

Pyrrocain

45

50 C D

60

C₁₄H^N₂O 234 bcr. 71,75 9.46

gef. 71.62 9.4?

C_1SH,₄N,O 248 ber. 72.54 9.74 11.28

gef. 72,62 9.83 11.34

C₁₇H,₈N,O 276 bcr. 73.87 10.21 10.14

gef. 73.94 9.94 10.21

Q₈H₃₀N₁O 290 ber. 74.43 10.41 9.65

ccf. 74.4 10.35 9.59

t-QH,

CH₃

-C-CH₂-CIl₃ CH,

CH,

Mepivacain fts Diese Verbindungen können in an sich bekannter Weise folgendermaßen hergestellt werden:

I. Verbindung A und Verbindung B durch Umsetzung von 2-llalogcnaceto- oder 2-Halogenpro-

piono-2',6'-xylididen mit tert.-Butylamin gemäß
CH₃

NH-C — CH-Hai + Η,Ν—C—CH,

Ii ι "ι

CH₃ ° ^RI

wobei Hal Cl, Br oder J und R¹ H oder CH₃ bedeuten kann. Die Umsetzung der Chlor- bzw. Bromverbindungen kann gegebenenfalls in Gegenwart von NaJ. KJ oder einem quaternären Ammoniumjodid vorgenommen werden.

II. Verbindung C und Verbindung D durch Umsetzung in der ersten Stufe von 2-HaIcgenaretoxylididen mit tert. Amylamin gemäß

CH₃

CH,

/-NH-C-CH₂-HaI + H₂N-C-CH₂-CH,

CH₃

CH₃

analog zu I. und in der zweiten Stufe durch Alkylierung des erhaltenen sekundären Amins

CH₃

H CH₃

■'\ >— NH-C-CH₂ - N-C-CH₂ -CH₃

CH₃ ^CH-'

mit Diäthylsulfat. Äthyljodid oder Äthylbromid zu Verbindung C oder mit n-Propyjodid oder n-Propylbromid. vorzugsweise in Gegenwart e-nes Säureakzeptors, zu Verbindung D.

III. Verbindung C und Verbindung D durch Umsetzung von 2-HaIogenacetoxylididen mit dem entsprechenden sekundären Amin analog zu I.:

CH,

R² CH₃

■>-NH-C-CH₂-Hal +H-N-C-CH₂-CH,

CH₃

CH₃

wobei mit R² = C₂H₅ C und mit R² = n-C₃H. D erhalten wird.

Die Herstellung der sekundären Amine kann durch katalytische Hydrierung der aus tert.-Amylamin und Acct- bzw. Propionaldehyd intermediär gebildeten Aldiniine erfolgen.

Die Verbindungen A. B. C und D nach der Erfindung sind brauchbar als Lokalanästhetika in herkömmlicher Weise und unter Anwendung üblicher Dosierungen. Die Basen können in an sich bekannter Weise als Lösungen ihrer pharmazeutisch verträglichen Sal/e. wie der Hydrochloride. Tartratc oder Citrate, verwendet werden. Die anästhetischen Verbindungen C und D rufen eine Anästhesie von wesentlich längerer Dauer hervor als die Verbindungen Λ 6s und B. Die Verbindungen A und B können für kurzdauernde Anästhesie in der Chiiurgie benutzt werden, wie beispielsweise für die Infillrationsanästhesie.

6c kleinere Nervenblockierungen und bestimmte Formen regionaler Anästhesie. Die Verbindungen C und D können in der Chirurgie eingesetzt werden, wenn eine längere Dauer der Anästhesie erwünscht ist.

Anhand der folgenden Beispiele wird die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen weiter erläutert.

Beispiel 1

2-(tert.-Butylamino)-2',6'-acetoxylidid
(Verbindung A)

Zu 1 1 absolutem Alkohol wurden 120 s. (0,608 Mol) 2-ChIor-2',6'-acetoxyIidid und 272,2 g (3,108 Mol) tert.-Butylamin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden ir. einem Autoklav auf 100 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der cremefarbige Rückstand wurde getrocknet (Vakuumexsikkatorf und dann in Benzol 30 Minuten gerührt. Ungelöste Anteile wurden verworfen. Die darüberstehende Schicht wurde irn Vakuum eingedampft und der gelbliche Rückstand getrocknet und zweimal aus Petroläther (Kp. 60 bis 110"C) umkristallisiert. Man erhielt eine 85,9%iee Ausbeute eines weißen kristallinen Materials. F. =-■ 87 bis 88,5" C.

Beispiel 2

2-(tert.-Buty!amino)-2',6'-propiono.\yIidid
(Verbindung B)

Zu 300 ml absolutem Alkohol wurden 38.42 g (0,15 Mol) 2-Brom-2',6'-propionoxylidid und 54,85 g (0.75 Mol) tert.-Butylamin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden in einem Autoklav auf l00°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden der Alkohol und unumgesetztes Amin durch Destillation im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Äther gelöst und konzentriertes wäßriges Ammoniak zugesetzt. Ungelöste Anteile wurden verworfen. Die Ätherphase wurde über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und anschließend im Vakuum eingedampft. Der cremefarbige Rückstand wurde in Benzol 30 Minuten gerührt. Ungelöste Anteile wurden verworfen. Verdampfen des Benzols im Vakuum ergab einen cremefarbigen Rückstand, der gesammelt, getrocknet und dreimal aus Petroläther (Kp. 60 bis 110 C) umkristallisiert wurde. Man erhielt eine 54.1 %ige Ausbeute eines weißen kristallinen Materials. F. 124.5 bis 126 C.

Beispiel 3

2-[N-Äthyl-N-(tert.-amyl)-amino]-2',6'-acetoxylidid

(Verbindung C) nach Verfahren Il
a) 2-(N-tcrt.-Amylamino)-2',6'-acetoxyIidid

Zu 400 ml wasserfreiem Benzol wurden 18.9 g ,0,0956 Mol) 2 - Chlor - 2'.6' - acetoxylidid. 20 ti (0.2295 Mol) terl.-Amylamin und 1 g Natriumjodid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 36 Stunden in einem Autoklav auf 100"C erhitzt. Ein Niederschlag wurde gesammelt und verworfen. Aus dem erhaltenen Filtrat wurde das Lösungsmittel verdampft und der gelbe ölige Rückstand in Äther gelöst. Ungelöste Anteile wurden verworfen. Nach dem Trocknen

(Na₂SO₄) wurde der Äther im Vakuum verdampft und die gelbe ölige Flüssigkeit in verdünnter Salzsäure aufgenommen. Die saure wäßrige Phase (pH 2) wurde mehrmals mit Äther gewaschen, mit konzentriertem Ammoniak auf pH 9,5 eingestellt und die ausgefällte Base mit Äther \4 χ 100 ml) extrahiert. Der Ätherextrakt wurde getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wurde im Vakuum (Kp. 150°C/0,05 mm) destilliert und ergab nach Kühlen 16,6 g eines weißen Feststoffes. F. 54 bis 55,5° C.

Q₅H₂₄N₂O:

Berechnet ... C 72,54, H 9,74, N 11,28;

gefunden .... C 72,32, H 9,98, N 11,34. wurde mit Ätfier (3 χ 200 ml) extrahiert, und die vereinigten Ätherextrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der getrocknete Extrakt wurde durch eine 300-ml-Kolonne destilliert, die mit Glaswendeln von 3 mm Innendurchmesser gepackt war. Man erhielt eine Ausbeute von 26,7 g (66,7%). Kp. 136,5 bis 137,5^C C (Atmosnhärendruck). n? 1,4106.

C₈H₁₉N:

Berechnet .
gefunden ..

Das Hydrochlorid wurde ebenfalls hergestellt und aus Acetonitril umkristallisiert, F. = 209 bis 211⁰C.

b) 2-[N-Äthyl-N-tert.-amylamino~l-2',6'-acetoxylidid

Zu 46,53 g (0,3017 Mol) Diäthylsulfat wurden 10,7 g (0,0431 Mol) 2-(N-tert.-Amylamino)-2',6'-acetoxy~ lidid zugesetzt, und das Gemisch wurde 4 Stunden und 20 Minuten auf 100° C erhitzt. Nach dem Kühlen wurde das Reaktionsgemisch in Salzsäure (EndpH-Wert 2) aufgenommen. Das Gemisch wurde mit Äther (2 χ 100 ml) gewaschen, und die wäßrige Lösung wurde mit konzentriertem Ammoniak auf pH 9 eingestellt, worauf mit Äther extrahiert wurde (5 χ 75 ml). Die vereinigten Ätherextrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄), der Äther im Vakuum verdampft und der Rückstand dreimal aus Äthanol/H₂O umkristallisiert. Man erhielt eine 37,1 %ige Ausbeute an weißem kristallinen Material, F. 111,5 bis 113,5 C.

40

45

Beispiel 4

2-[N-(n-Propyl)-N-(tert.-amyl)-amino]-2',6'-acetoxylidid

(Verbindung D) nach Verfahren III
a) N-(n-Propyl)-N-(tert.-amyl)-amin

Eine Suspension von 1,0g 10%igem Palladium' Aktivkohle in 100 ml absolutem Alkohol wurde mit Wasserstoff geschüttelt, bis kein Wasscistoff mehr absorbiert wurde. Dann wurden 30 g (0,3442 Mol) tert.-Amylamin und anschließend eine Lösung von 18 g (0,3098 Mol) Propionaldehyd in 50 ml absolu- „ tem Alkohol zugesetzt, nachdem die Komponenten vorher in einem Eisbad gekühlt worden waren. Nachdem Raumtemperatur erreicht war, wurde das Reaktionsgemisch mit Wasserstoff mit einem Anfangsdruck von 4,1 kg /cm² 10 Stunden geschüttelt. Der Katalysator wurde durch Filtration abgetrennt, mit Äthanol gewaschen, und 40 ml konzentrierte Salzsäure wurden zu dem vereinigten Filtrat zugesetzt. Die Lösung wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft. Das getrocknete Produkt wurde in 250 ml destilliertem Wasser aufgelöst, und 160 g 50%igcs Natriumhydroxid wurden langsam unter Kühlen zuucL'L'ben. um das Amin freizusetzen. Das Gemisch C 74,34, H 14,82, N 10,84%:
C 74,76, H 15,16, N 10,96%.

b) 2-[N-(n-Propyl)-N-(tert.-amyl)-amino]-2',6'-acetoxylidid

Zu 150 ml Benzol wurden 10 g (0.0346 Mol) 2-Jod-2'.6'-acetoxyiidid und 11.IS g (0,0865 MoI) N-(n-Pro pyl)-N-(tert'-amyl)-amin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 29 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wurden aus dem Reaktionsgemisch Benzol und unumgesetztes Amin im Vakuum abdestilliert. Das resultierende halbfeste Material wurde mit wasserfreiem Äther behandelt. Das ungelöste Material wurde abfiltriert und verworfen und der Äther im Vakuum eingedampft. Das gelbe wachsartige Material wurde zweimal aus Äthanol Wasser und zweimal aus Aceton Wasser umkristallisiert. Man erhielt eine 49.4%ige Ausbeute an weißem kristallinem Material. F. 96.5 bis 97.5 C.

Hydrochlorid:

Es wurde als stabiles Monohydrat erhalten, das bei 181,2 bis 182,8' C schmolz.
C₁₈H₃₁CIN^O ■ H₂O. berechnet: H₂O 5.22°·..: gefunden: (Karl Fischer-Methode) H₂O 5,21"0.

In den nachfolgenden Tabellen werden die folgenden Kurzbezeichnungen verwendet:

A. B. C und D wie vorstehend.
X ist Bupivacain
Y ist Lidocain.

Die Tabellen I, II und III enthalten Vcrgleichswerte bezüglich der Wirkungsdauer einiger dieser lokalanästhetischen Verbindungen. Tabelle IV enthält Vergleichswerte bezüglich des Effektes einiger dieser lokalanästhetischen Verbindungen auf das Aktionspotential des isolierten Frosch-Ischiasnervcnpräparates. während Tabelle V Vergleichswerte bezüglich der akuten Toxizität verschiedener dieser lokalanästhetischen Verbindungen enthält. Tabelle VI enthält die Werte aus Versuchen bei der Periduralanästhesie bei Hunden mit der Verbindung D. Die Tabelle VII enthält Werte aus Versuchen mit der Verbindung B bei Rattcn-Ischiasnervcnblockierungcn. ferner die Wirkung auf das Hautjucken bei Meerschweinchen, auf Reizungen am Rücken von Kaninchen und die akute Toxizität bei Mäusen.

Die Reizungsindizes, die in Tabelle VII angegeben sind, wurden auf folgende Weise bestimmt:

Quaddeln wurden auf ilen rasierten Rücken von Albinokaninchen durch intradermalc Injektion wäßriger Lösungen der Mittel erzeugt. 24 Stunden später wurde jede Quaddel nach folgenden Gesichtspunkten eingestuft: Vorhandensein und Stärke von I'rvthem.

Vorhandensein und Stärke von ödem und Vorhanden- selbstgewählten numerischen Skala, und ein mitt sein oder NichtVorhandensein nekroiischen Gewebes »Reizungsindex« wird für alle Quaddeln bei dei in der Quaddel. Die Bewertung erfolgte nach einer stimmten Konzentration berechnet.

Tabelle 1
Rallen-lschiasnervblockieruimen")

Konzentration in % (als Base!	Dauer Λ	in Minuten	t Standardabweichung C	D	± 50	X	± 32	Y	.t 15
0.125	88 ±	Il	115 ± 16	124	i 30	121	i 16		i 10
0.25	173 ϊ	20	159 ± 30	157	+ 25')	175	± 34	102	±- 39
0.5	184 ±	37	160 ± 10	217	27 Tage	212		123	t 23
1.0	250 ±	32	208 ± 35	8	30 Tage	213		162
2.0	276 ±	28'1I	1 8 Tage	13		185

Alle Lösungen enthielten 1 :100 000 Epinephrin.

"I Zur Testmethode vgl. Arch. Int. Pharmacodyn. 115 (1958). 483 -M7. ^hl Mittel von 3; 7 blockierten zwischen 5 und 22 Stunden. Ί Mittel von 8: 2 blockierten 10 13 Tage.

Tabelle Il

lntradermale Quaddeln bei Meersehweinchen")

Konzentration in % (als Basel	Dauer A	in Minuten τ	Slandardabwcichung C D	- 49	171	i 26	X	-. 4	Y	78	± 9
0.25	129 d	r 14	158	± 32	227	± 21	182	± 5	110	-r 13
0.5	148 η	- 20	230	r Il	253	i 16	252	- 10	117	-: 6
1.0	186 d	-. 17	301		303	± 19	314		121	-■ 12
2.0	197 -	L 14

Alle Lösungen enthielten 1 : KM)OOO Epinephrin.

Ί Zur Testmethode vgl. J. Pharmacol. Exp. Thcrap. X5 119451. 78 S4.

Tabelle III

Periduralanästhesie bei der Katze")

Konzentration in % (als Basel	Dauer A	der Blockierung der Gewichtsunterstutzung in Minuten C X	220	±	(S4	136	±	btani
0.5			298	±	56Ί	296	±	30
1.0	54 ± 9					±	77*)
2.0	104 ± 29

Alle Lösungen enthielten 1 :100 000 Epinephrin.

Ί Zur Testmethode vgl Brit J Anaesth 4; (I969|. 579 5K7 Ί Bei dieser Konzentration wurden toxische Effekte beobachtet Ί Mittel von 3 Tieren, eines blockierte melir als 7 Stunden

88 ±

10

Tabelle IV

Studien bezüglich der Frosch-Ischiasnervenblockicrunn in vitro

Verbindung

C D K Y

Konzen tration in mMol	Größte Block ierungs- tiefe ("Ό des Aklionspotcn- tiuls)	Mittlere Zeit Tür 80% Rück gewinnung: des Aktionspolen- tials !Minutenl
20	77	29
5	96	16?
5	64	65
20	46	14

sprechen und das Spüren einer Schmer/stimulierunu im Hodenbereich ist ein Test für die anästhetische Blockierung in den Rückenmarkswurzeln L 3-4 und S1-2-3. Diese Wurzeln sind am weitesten entfernt vom Injektionspunkt (L6). so daß es am unwahrscheinlichsten ist, daß sie durch die Anästhesie beeinflußt werden. Die Wiederkehr eines Ansprcchens aul Schmerzen in den Hoden ist oftmals das erste Anzeichen für eine Erholung und zeigt den Rückgant:

to der Anästhesie auf wenigstens L4 vorher und SI nachher an.

Tabelle VlI
Verbindung B
"■ Lokalanästhetische Wirkung und akute Toxi/ität

Tabelle V

Akute Toxizität bei weiblichen Mäusen

Verbin
dung

I-D₅₁, mg kg (als Basel"!

intraperiloneal intravenös subcutun

Ii. p.| (i. v.i Is. el

119(92-136) 35.4(31,2-41) 141(121-162)

Sl (62-132) 7.4 (6,5-8.4) --

39(10-62) 6.8 (6.0 7.8) 109 (78-143)

40(28-56) 6.4 (5.5-7.3) 45 (38-54)

105(95-132) 19.5(18-24) 211(183-256)

Konzentration
in "o

0.125
0,25
0.5
1.0

Die Lösungen enthielten kein Epinephrin.

Ratten-Ischiasnerv")

Dauer. Minuten

98 i 7

106 ± 8

124 ± 5

144 ± 9

164 : 10

Meerschweinchen-Quaddeln")

Dauer. Minuten

Konzentration
in °o

"1 In Klammern sind die Grenzen angegeben, innerhalb »elcher 35, 0.25 LD₅₁₁ mit 45%igcr WahrscheinlichkeitVaIH (»y?°i> Fieller Confi- q s; «lencc Limits«, bestimmt nach J. Am. Stat. Assoc. 48 [1935]. 565).

139 ± 24
160 ± 43
184 χ 36

hrequen/

8 10 10 10 10 10 10 10 10 10

Frequenz

12 12
12 12

1111

Tabelle Vl Periduralanästhesie	beim Hund")	ent Hoden schmerzen	40	Reizung	am Kaninchenrücken	0 1.0 0.5
Verbindung D		218 (192—251) 226		Konzentration in 1O Reizlingsindex	Akute Toxizität bei Mäusei 61 (45—78) mg leg i.p.
kon/en- Volumen iration ι "«ι lml)	Dauer iMinut Pfoten schmerzen	45	0.5 1.0 2.0
1,0 10 2.0 5	289 (130-446) 338	50	LD50

(104-575) (110—445)

In allen Lösungen wurde Epinephrin in einer Menge von 1:100 000 verwendet.

Die Werte für die Dauer sind Mittelwerte, die Bereiche sind in den Klammern angegeben.

") Methode

Erwachsene männliche Beagels wurden chirurgisch durch Einpflanzung einer Kanüle in einen Lendenwirbel derart, daß Arzneimittellösungen in den Periiuralraum verabreicht werden können, vorbereitet. Nach Verabreichung lokalanästhetischer Lösungen wurden die Tiere in Intervallen hinsichtlich der Dauer eines Schmerzverlustes im Hodenbereich und in den Pfoten der Hinterbeine geprüft. Das An-

55 "I Die Lösungen enthielten 1 :100000 Epinephrin
*) Depressionen. Ataxie. Verk ;t des Aufrichtungsreflexes b einigen Tieren bei dieser Konzentration.

Die in Tabelle IV für die Studien in vitro mit dei Frosch-Ischiasnerv aufgeführten Ergebnisse erhie man unter Anwendung der folgenden Methode, d im wesentlichen von A.P. Truant in Arch. In Pharmacodyn. 115 (1958), 483 bis 497 beschriebe ist.

Ischiasnervenstränge von Rana pipiens werde durch Abschneiden des Nervs von seinen Wurzel in dem Rückenmarkstrane zurr. Fußknöchel herau präpariert und auf Silber-Silberchlorid-Elcktrodf gegeben, so daß im Verlauf der Anwendung der Tes verbindungen und während der Erholungsperioc

stimuliert und aufgezeichnet werden kann. Die Badlösung ist Tasaki— Ringers Lösung, und für jede Blockierung und Erholung waren die pH-Werte der Arzneimittellösung und der Erholungslösung identisch, s

Die Reizung durch die Verbindungen wurde nach dem vorstehend zitierten Testverfahren bestimmt. Bei den Konzentrationen, die von klinischer Bedeutung sind, waren die Verbindungen C und D nicht stärker reizend als Bupivacain bei 0.5%igcr Konzen- !ration.

Die für die Bestimmung der akuten Toxizität angewendete Testmethode (Ergebnisse vgl. Tabelle V) war folgende: geschlechtsreife, weibliche Tiere wurden in Gruppen von 10 unterteilt und erhielten eine Dosie- is rung mit der Arzneimittellösung oder dem Vehikel alleine. Nach der Verabreichung der Dosis wurden die Tiere in Zeitintervallen einige Stunden lang beobachtet, um Wirkungen und Todesfälle festzustellen. Die überlebenden Tiere wurden in Gruppen je nach der verabreichten Dosis in Käfige gesperrt und einmal täglich während der Prüfdauer untersucht, um zu bestimmen, ob verzögerte Todesfälle auftraten oder nicht.

Die LD₅₀-Werte und die »95% Fieller-Bereiche« (vgl. auch Fußnote zu Tabelle V) wurden nach der »Minimum Logit Chi Square«-Methode von Bcrkson. J. Am. Stat. Assoc. 48 (1935), 565. bestimmt.

Die Verbindungen C und D besitzen eine ungewöhnlich lang andauernde lokalanästhetische Wirkung und eine hohe lokalanästhetische Aktivität, eine zufriedenstellend aerinee Gewebereizune und eine zufriedenstellend geringe akute Toxizität im Vergleich mit Bupivacain (Verbindung X). Verbindung A besitzt eine ungewöhnlich lang andauernde lokalanästhetische Wirkung und eine ungewöhnlich niedrige intravenöse Toxizität im Vergleich mit ihrem Strukturisomer Lidocain (VerbindungY). Ihre Gewebereizung ist ebenfalls zufriedenstellend gering.

Allgemein werden die Verbindungen nach der Erfindung in einer 0,25- bis 2%igen wäßrigen Lösuny mit oder ohne Zusatz eines gefäßverengenden Mittels in der Infiltrationsanästhesie, Periduralanästhesie und Subarachnoidanästhesie verwendet. Ihre Verwendung ist jedoch nicht auf diesen Konzentrationsbereich beschränkt, und die anzuwendende Dosis und Konzentration muß in jedem Falle unter Berücksichtigung solcher Faktoren, wie des Alters und des Körpergewichts des Patienten sowie des Verabreichungsweges und der klinischen Anästhesieerfordernissi. bestimmt werden.

Die Verbindungen nach der Erfindung können auch örtlich auf die Schleimhäute und auf /erstörte wie abgeschürfte Haut in Form von Lösungen. Salben. Gelees oder Aerosolen aufgebracht werden.

Die Verbindung 2-(tert. - Butylamino)- 2'.6'- propionoxylidid enthält ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und liegt daher in optisch aktiven Formen vor Die reinen optischen Isomeren der Verbindung kön nen in an sich bekannter Weise hergestellt werden und innerhalb des Erfindungsgedankens liegen somi die optisch reinen Isomeren wie auch die racemischi Form von 2-(tert.-Butylamino)- 2'.6' -propionoxylidid.

Claims (1)

1. Patentansprüche:
   1. Acylxylidide der allgemeinen Formeln CH₁

   /"X-NH-C-CH-NH-QH₉-(I) \=/ II I

   CH₃

   O R¹