NO135934B - - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører

fremstilling av 2-alkyl-2-alkylamino-2',6'-acetoksylidid-forbindelser med lokalanestetisk aktivitet.

Man kjenner to acylxylidid-lokalanestetika i handelen, nemlig N-n-butylpipecolyl-2,6-xylidid eller bupivacain forhand-

let under varemerket "Marcaine" med strukturformelen:

og dietylaminoaceto-2,6-xylidid eller CO-dietylamino-2,6-dimetyl-acetanilid eller lidocaire som forhandles under varemerket "Xylocaine" og har strukturformelen

Mens imidlertid bupivacaine eller "Marcaine" er et lokalanestetikum med langtidsvirkning, er stoffet imidlertid beheftet med den ulempen at det irreterer vevet, og mens lidocaine eller "Xylocaine" ikke irriterer vev, har det den ulempen at det ikke er lokalanestetika med langtidsvirkning.

Andre lokalanestetika som finnes i handelen omfatter ct-propylaminopropiono-2-toluidid eller prilocaine som forhandles under varemerket "Citanest", a-pyrrolidinoaceto-2,6-xylidid eller pyrocaine som forhandles under va-remerkene "Endocaine" og "Dynacaine", og N-metylpipecolyl-2,6-xylidid eller mepivacaine som forhandles under varemerket "Carbocaine". Imidlertid har disse lokalanestetika kortvarig virkning.

Det er derfor en hovedhensikt med oppfinnelsen å til-veiebringe stoffer som generelt har de kombinerte egenskaper langvarig lokalanestetisk virkning eller høy lokalanestetisk aktivitet, tilfredsstillende lavt vevsirritasjonsnivå, samt en godtagbar lav akutt toksisitet.'

..Forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, er 2-alkyl-2-a.lkylamino-2 ' , 6 '-acetoksylidid-f orbindelser med lokalanestetisk virkning, med formel: i optisk aktiv eller racemisk form, samt farmasøytisk akseptable salter derav, hvor R<1> betyr etyl, propyl eller butyl, R<2> og R^ ..betyr hver for seg metyl, etyl, propyl eller butyl, eller Ro sammen med R^ kan også bety tetrametylen, idet det samlede antall

12 ^

karbonatomer i R , R og R ^ er minst seks. Forbindelsene er altså racemiske stoffer og derfor faller lokalanastetika som d- eller 1- optiske isomere innenfor rammen av formel I.

Representative forbindelser omfatter blant andre: 2- dietylamino-2',6'-n-butyrokxylidid som alternativt kan betegnes 2-etyl-2-dietylamino-2',6'-acetoksylidid, med strukturformelen: 2-(N-etyl-n-propylamino)-2',6'-n-butyroksylidid som eventuelt kan kalles 2-etyl-2(N-etyl-n-propylamino)-2',6'-acetoksylidid, med strukturformelen: 2-dietylamino-2',6'-n-valeroksylidid som eventuelt kan betegnes 2-n-propyl-2-dietylamino-2',6'-acetoksylidid med strukturformelen 2-pyrrolidino-2',6f<->n-butyroxylidid som også kan kalles 2-etyl-2-pyrrolidino-2',6'-acetoxylidid, med strukturformelen 2-(N-etyl-n-butylamino)-2',6'-n-butyroxylidid, som også kan kalles 2-etyl-2-(N-etyl-n-butyl-amino)-2',6'-acetoxylidid, med strukturformelen 2-dimetylamino-2',6'-caproylxylidid som alternativt kan kalles 2-n-butyl-2-dimetylamino-2',6'-acetoxylidid, med strukturformelen og 2-pyrrolidino-2',6'-n-valeroxylidid som også kan kalles 2-n-propyl-2-pyrrolidino-2',6'-acetoxylidid, med strukturformelen

Forbindelsene med formel I fremstilles ifølge oppfinnel- : sen som illustrert ved siste trinn i nedenstående reaksjonsskjerna A

og ved siste to trinn i reaksjonsskjema B.

12 "5 hvor R , R og R har betydning som ovenfor og X betegner et brom- eller kloratom. Bromatomet i forbindelsen med formel: kan også overføres til jodid før stoffet brukes i trinn 2 ovenfor.

Jodatomet i nest siste trinn ovenfor kan erstattes med et bromatom.

hvor R 1 , R 2 , RJ ? og X har betydning som ovenfor. I stedet for KJ

kan man bruke andre halogeneringsmidler som for eksempel Na J.

Som alkyleringsmidler kan man for eksempel bruke (CgH^^SO^ eller <C>2<H>5<J>•

De racemiske stoffer kan atskilles i sine d- og 1-optiske isomere ved behandling med 1- og d-vinsyre.

Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen er nyttige som lokalanestetika på kjent måte i vanlige doser. De basiske forbindelser kan brukes på kjent måte i form av oppløsninger av deres farmasøytiske anvendelige salter, for eksempel som hydroklorider, tartrater eller citrater.

Parenterale oppløsninger kan gis periduralt, subarach-noidalt og ved infiltrering. Oppløsninger, geleer, salver og spray-preparater fremstilt av basene eller deres farmasøytiske anvendelige salter kan gis topisk på slimhinner eller skadet hud, for eksempel oppskrubbet hud.

Forbindelsene kan brukes i konsentrasjoner på 0,25 - 2 % og i doser på 75 - 3^0 mg. Konsentrasjonene og dosene som brakes skal imidlertid ikke innskrenkes til disse områder, men må fast-legges individuelt idet man tar hensyn til faktorer som pasientens alder og kroppsvekt, den kliniske indikasjon og administrasjonsvegen.

Oppfinnelsen skal i det følgende illustreres ytterligere y.ed eksempler:

Eksempel 1.

_ Dette eksempel illustrerer fremstilling av 2-dietylamino-2', 6'-n-butyroxylidid eller a-(dietylamino)-n-butyro-2,6-xylidid.

( q- brom- n- butyryl klorid)- Redestillert thionyl klorid (2,40 mol) ble satt til a-brom-n-smørsyre (1,20 mol) i en liters kolbe påsatt tilbakeløpskjøler og tørrerør. Blandingen ble kokt ved tilbakeløp i 5 timer. Overskudd av thionyl klorid ble avdestillert under bad-temperatur opp til 120°C. Reaksjonsblandingen ble holdt ved 25 -30°C i en time under vannpumpevakuum, hvoretter badtemperaturen langsomt ble øket til 80°C og på dette punkte begynte a-brom-n-butyryl kloridet å destillere av, kokepunkt 48-50°C, utbytte: 1,10 mol (92$). Et produkt som var tilstrekkelig rent for den nedenstående reaksjon ble fremstilt ved å utelate vakuumdestillasjonen og la en strøm av

tørr argon (eller nitrogen) boble gjennom a-brom-n-butyryl kloridet' ved 80 - 100°C i 1,5 - 2 timer etter at hovedmengden av thionyl kloridet var avdestillert.

( q- brom- m- butyryl- 2, 6- xylidid) - a-brom-n-butyryl klorid (I.OO5 mol) ble satt til en kald blanding (5-10°C) av 2,6-xylidine (0,92 mol)

og iseddik (814 ml) i en fire liters kolbe, hurtig blandet og raskt tilsatt en kald oppløsning av natrium acetat-trihydrat (315»6 g) i vann (l6l0 ml.). Kolben ble lukket og rystet i 30 minutter. Fellingen ble frafiltrert og vasket flere ganger ved oppslemming i vann for å fjerne eddiksyren så effektivt som mulig. Stoffet ble deretter tørket i luft eller i vakuum, smeltepunkt 198-200°C, utbytte: 0,74 mol (80 %). Beregnet for G^H^BrNO: C 53.3, H 5.97, Br 29.6, funnet: c 53-3, H 5-79, Br 29.7.

( a-( dietylamino) - n- butyro- 2 , 6- xylidid) - a-brom-n-butyryl-2-,6-xylidid (O.OI48 mol), dietylamin (O.O444 mol), og vannfri benzen (25 ml.) ble oppvarmet ved 100°C i 15 timer i trykkbeholder. Etter avkjøling ble dietylammonium bromid frafiltrert og benzenoppl^s-ningen ekstrahert med tre 25 ml. porsjoner 1 M saltsyre. Syreekstraktet ble vasket med 25 ml. eter og innstilt på pH 10 med 7 M natriumhydroksyd og ekstrahert med fire 25 ml. porsjoner eter. Eterekstraktet ble tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert_og eteren avdampet i vakuum, hvoretter man fikk a-(dietylamino)-n-butyro-2,6-xylidid (O.OO499 mol = 33.7 %) som et voksaktig fast stoff. Stoffet ble overført til hydrokloridsaltet med eterisk saltsyre og saltet ble omkrystallisert tre ganger fra en blanding av absolut etanol og eter, smeltepunkt 224,5-226°C (decomp.) - Beregnet for C-^H^CII^O: C 64.3, H 9.11, N 9.37. Funnet: C 64.4,

H 9.12, N 9.39. I.R. (KBr skive, hydroklorid), 3175 (s, NH amid), 2980 og 2938 (skulder) (s, CH^ og CH2), 2577 (s, NH+), 249° (s,NH+), I685 (s, amide I), 1599 (w, Ph), I53O (s, amide II), 1479 (s), - 1232 (s, amide III), 787 (s, Ph, 3 nabo-hydrogen ute av plan) cm"<1>. N.M.R. (CDCl^, base), «1.10_(t, 9H, CH2 -CH^), \ J>0 - 2.10 (m, 2H, CHCH^H^), 2.18 (s, 6H, Ph -CH^), 2.68 (q, 4H, N-CH^CH^) , 3.25

(t, 1H, C0CH), 6.98 (s, 3H, Ph), 8,73 (s bredt, 1H, NHC0). En gass kromatografisk analyse av forbindelsen viste bare en enkelt topp.

Eksempel 2

Dette eksempel illustrerer fremstilling av 2-(N-etyl-n-propylamino)-2',6'-butyroxylidid eller o(- (N-etyl-n-propylamino)-n-butyro-2,6-xylidid.

IfH - brom- n- butyryl- 2 , 6- xylidid) Denne forbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1.

( op. jod- n- butyry 1- 2 , 6- xylidid) - dj-brom-n-butyryl-2 ,6-xylidid (224,7 g> O.832 mol), pulverisert kaliumjodid (I9I.2 g = 1.15 mol) og vannfri metanol (1200 ml) ble blandet i en 3 liters kolbe forsynt med til-bakeløpskjøler, mekanisk røring og varmekappe. Etter tilbakeløps-koking i 3 timer ble blandingen avkjølt i 30 minutter under fortsatt røring, overført under røring til et begerglass inneholdende 2,5 liter destillert vann og hensatt 1 time. Fellingen ble frafiltrert og presset så tørr som mulig. Deretter ble fellingen fyllt tilbake på begerglasset og omhyggelig utrørt med ca. 1.5 liter destillert vann og filtrert på nytt. Man gjentok fremgangsmåten inntil filtratet var fritt for brom- og jod-ioner. Fellingen ble tørket i luft og/eller i exsiccator. Utbytte: 243 g, smeltepunkt 220-222°C (decomp.).

Det fremstilte preparat var nesten fargeløst. Omkrystallisasjon fra 95$ etanol ga et produkt med smeltepunkt 223.5°^ under dekomponering.

Det-ukrystalliserte produktet inneholder endel bromfor-bindelse, men var tilstrekkelig rent- for det følgende trinn.

( of-( n- propylamino) - n- butyro- 2 , 6- xylidid)

Metode a n-propylamin (67.9 g = 1*15 mol) og of-jod-n-butyryl-2,6-xylidid (121-5 g = O.383 mol) ble blandet med vannfri benzen (1220 ml.) i en kolbe forsynt med tilbakeløpskjøler, mekanisk rører og varmekappe og kokt ved tilbakeløp i 8 timer. Den lysegule oppløs-ningen ble filtrert fra en gul felling som ble vasket omhyggelig

■med eter. Fellingen (ingen C=0 bånd i I.R. spekteret) ble kastet. Filtratet og vaskeoppløsningen ble slått sammen og inndampet til

et gult residum (143-4 g)•

Residuet ble behandlet med 380 ml 1 M saltsyre. Et uoppløselig faststoff ble frafiltrert og vasket med eter. Det sure filtratet ble ekstrahert med eter og et ytterligere bunnfall ble frafiltrert og kombinert med det tidligere oppnådde uoppløselige faststoff. Den samlede vekt av de faste utfellinger var 156,2 g (I) . Det sure filtratet (II) ble vasket med ytte"rligere 4 porsjoner eter. Den faste fraksjon I ble kokt under tilbakeløp med vannfri benzen, filtrert og vasket med varm benzen og eter. De samlede benzen- og eterekstrakter fra disse operasjoner inneholdt 6.8 g residum og ble kastet. Den faste fraksjon I og den sure oppløsning II ble slått sammen og behandlet med 7 M NaOH og den derved frigjorte base ekstrahert med eter. Etter tørking over vannfritt natriumsulfat ble eterekstraktet filtrert og inndampet og ga 93 g av et delvis stivnet brunrødt residum.

Denne rest ble oppløst i 80 ml eter i en skilletrakt og innstilt i likevekt med 200 ml fosfatbuffer ved en pH på 7.3. Idet man holdt pH på 7-3 ble bufferoppløsningen ekstrahert tre ganger til med 80 porsjoner eter.

Eterekstraktene ga 79,2 g av en base som hovedsakelig inneholdt den ønskede forbindelse og som var tilstrekkelig ren for neste trinn.

Fra bufferoppløsningen kunne man få 6.3 g av en olje ved å øke pH til 11 og ekstrahere med eter. Denne fraksjonen inneholdt hovedsakelig den (3-substituerte isomer og ble kastet.

Metode b q( -brom-n-butyryl-2,6-xylidid (63.1 millimol), n-propylamin (254 millimol), natriumiodid (63.I millimol), og absolutt etanol (l80 ml) ble kokt ved tilbakeløp i 6,5 timer. Alkoholen ble fordampet i vakuum og residuet blandet med 0.5 M HC1 (200 ml). Sus-pensjonen ble vasket med to 100 ml porsjoner av eter, pH innstilt til 11 med 7 M NaOH og blandingen ekstrahert tre ganger med 100 ml porsjoner av eter. Etter tørking over vannfritt natriumsulfat ble eteren fordampet idet det etterlot en rest av aminet. Utbytte: 51.0 millimol (8l %). Hydrokloridhydratet ble utvunnet av basen med eterisk saltsyre og tilsetning av vann. Omkrystallisert fra etanol/eter smeltet stoffet ved 199-199.5°C. Beregnet for basen (<C>15H24N20) : C 72,5' H N 11>3- Funnet: C 72.5» H 9-81,

N 11.2.

( Of-( N- etyl- n- propylamino) - n- butyro- 2, 6- xylidid)

of-(n-propylamino)-n-butyro-2,6-xylidid (0.243 mol) og frisk destillert dietylsulfat (1.0 mol) ble blandet i en kolbe forsynt med til-bakeløpskjøler, tørkerør og rører. Blandingen ble,, omrørt i 5 timer ved 90°C. Etter avkjøling ble vann (110 ml) tilsatt under omrøring i 15 minutter fulgt av 4 M HC1 (110 ml). Oppløsningen ble vasket med eter (3 x 100 ml) og gjort alkalisk med 7 M NaOH til pH 10-11. Den frigjorte basen ble opptatt i eter (3 x 100 ml), ekstraktene

ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble oppløst i absolutt eter (200 ml) og hydrokloridet fremstilt ved tilsetning av eterisk hydrogenklorid. Bunnfallet ble filtrert, vasket med eter og omkrystallisert to ganger fra absolutt etanol/eter og fra isopropanol/isopropyleter, smeltepunkt 203-203.5°C, utbytte: 0.126 mol (52 %) . Beregnet for C-^H^CIN^: C 65.3, H 9-34,

Cl II.3. Funnet: C 65.2, H 9.29, Cl 11.3. I.R. (KBr skive hydroklorid))J 3175 (s, amid NH), 2970 og 2940 (s, CH^ og CHg), 2580

(s, NH<+>), 2505 (s, NH<+>), l680 (s, amid I), 1595 (w, Ph), 1531

Cs, amid II), 1474 (s), 1227 (s, amid III), 778 (s, Ph, 3 nabo-hydrogener ut av plan) cm"<1.> N.M.R. (CDCl^, base)£ I.06 (t,CH2CH^), 1.26 (t, CH2CH„) (9H for de to tripletter), I-58 - 2.48 (m, 4H, CH2CH3), 2.53 (s, 6H, PhCH^), 2.82 - 3.3O (m, 4H, NCH2), 3.72

(t, 1H, C0CH), 7.98 (s, 3H, Ph). Gass kromatografisk analyse viste en enkelt topp.

Eksempel

Den racemiske forbindelse fra eksempel 2 ble oppdelt i

d- og -^-optiske isomere på følgende måte:

Racematet av of-(N-etyl-n-propylamino)-n-butyro-2,6-xylidid-basen (9,73 <g>> °-3519 mo1) ble oppløst i en blanding av ^-vinsyre (5-28 g, O.3519 mol) og 19«5 ml vann ved forsiktig oppvarming. Etter filtrering ble oppløsningen avkjølt og hensatt ved 4°C. Krystallene som dannet seg ble filtrert fra kaldt. Moderluten ble konsentrert til omtrent halve volumet og man fikk en ytterligere utfelling. De samlede faste stoffer (I) ble omkrystallisert flere ganger fra vann til man oppnådde konstant optisk rotasjon, (o() D^5= -8.3°. Moderluten ble innstilt alkalisk med 7 M natriumhydroksyd og ekstrahert med eter. Eteren ble avdampet og 3.18 g (O.OII5 mol) gjenværende base ble utvunnet, og forbindelsen oppløst i en oppløsning av ^-vinsyre (1.73 S» 0.0115 mol) i 6.4 nil vann under oppvarming. Fra den kalde oppløsning (4°C) fikk man krystaller (II) som ble omkrystallisert gjentatte ganger fra vann til konstant rotasjon,

(a) D = +8.6°. Basen ble frigjort fra de to tartrater med natrium hydroksyd i vann. Basene fra (I) og (II) hadde spesifikke rotasjoner på +34»1° °g -32«8°, respektivt. Rotasjonen for deres hydroklorider var +6.2° og -6.2°, respektivt, etter omkrystallisasjon fra absolute etanol - eter. Deres smeltepunkter var identiske, l84-l85°C.

De racemiske stoffer fra eksemplene 1 og 4-8 kan atskilles i deres d- og 1- optiske isomere etter en fremgangsmåte som tilsvarer den beskrevne i eksempel 3«

Eksempel 4»

Eksemplet viser fremstilling av 2-dietylamino-2',6'-n-valeroxylidid.

2- brom- 2', 6', n, valeroxylidid - I en 2 liters kolbe blandet man 2,6-xylidine (O.347 mol) og iseddik (3IO ml). Blandingen ble avkjølt til 12°C og 2-brom-n-valeryl klorid (O.349 mol) tilsatt raskt. Etter hurtig blanding tilsatte man umiddelbart en forhåndsavkjølt opp-løsning (5°C) av natrium acetat - trihydrat (85 g) i vann (340 ml), og blandingen ble rystet i ca. 30 minutter. Det faste stoffet ble filtrert fra og vasket omhyggelig og gjentatte ganger med vann til filtratet var fritt for bromidioner. Etter tørking i desiccator over et kalium hydroksyd - flak smeltet det faste stoff (O.345 mol) ved l8g-190.5oC. Etter omkrystallisasjon fra 95 % etanol var smeltepunktet for de fargeløse krystaller I9O-I9O.5°C. Utbytte: .65-78 %. Beregnet for C^H^BrNO: C 54,9, H 6.38, Br 28.1. Funnet: C 54.9,

H 6.33, Br 28.2.

2- dietylamino- 2T, 6'- n- valeroxylidid - En blanding av 2-brom-2',6'-n-valeroxylidid (O.I76 mol), dietylamin (O.528 mol), og benzen (125 mD ble anbragt i en trykkbeholder og oppvarmet til 100°C i 35 timer. Etter avkjøling ble det mørkebrune innhold filtrert og det faste stoffet (23.2 g dietylammonium bromid) vasket grundig med benzen. Filtratet ble ekstrahert med 4 N saltsyre (3x50 ml), syreekstraktet vasket med eter (3x50 ml), og innstilt basisk med 7H natriumhydroksyd under kjøling og røring og i nærvær av eter (100 ml). Etter t<q >ytterligere ekstraksjoner med eter (2x50 ml), ble de samlede

eterekstrakter tørket (Na2S0^) og eteren avdampet hvilket ga en rest som veiet 16.5 g. Hydrokloridet ble fremstilt fra residuet ved oppløsning i eter og tilsetning av eterisk saltsyre. Hydrokloridet ble omkrystallisert fra absolute etanol: eter (3:5) to ganger, smeltepunkt 205-206°C. Beregnet for C-^H^ClNgO: C 65.3,

H 9.34, N 8.95. Funnet: C 65.2, H 9.49, N 9.15. Man fikk bare en distinkt topp ved gasskromatografering av saltet. I.r. (KBr skive, hydrokloridet): 317O (mw, NH amide),2968 og 293O (m,CH^ og CH2), 256O (m, NH<+>), 1677 (s, amide I), I593 (w, Ph, 1528 (s, amide II), 1472 og 1433 (ms), 1230 (mw, amide-III), 775 (m, 3 nabo-Ph-hydro-gener ute av plan).

Eksempel 5»

Dette eksempel viser fremstilling av 2-pyrrolidino-2', 6'-n-butyroxylidid.

2- pyrrolidiono- 2', 6'- n- butyroxylidid - En blanding av 2-brom-2',6'-butyroxylidid (O.O463 mol), pyrrolidine (0,13 g mol) og benzen

(100 ml) ble kokt ved tilbakeløp i 21 timer. Oppløsningsmiddel og overskudd av pyrrolidine ble avdampet i vakuum og etterlot en delvis fast rest som ble oppløst i 1 N saltsyre (125 ml). Syre-oppløsningen ble vasket med eter (2x50 ml), hvoretter den ble innstilt alkalisk med 7 N natriumhydroksyd og ekstrahert med eter (3x50 ml). Eterekstraktet ble tørket (Na2S0^) og oppløsningsmidlet inndampet i vakuum. Hydrokloridet ble fremstilt ved oppløsning av residuet i eter og tilsetning av en tilstrekkelig mengde gassformig saltsyre, utbytte O.O414 mol. Etter to omkrystallisas3oner fra 95 % etanol: etyl acetat (1:1) smeltet de fargeløse krystaller ved 238-240°C. Beregnet for C^H^^OCl: C 64.7, H 8.49, Cl 11.9. Funnet: C 64.9, H 8.59, Cl 12.1. I.r (KBr skiver, hydroklorid): 3450 (m, bredt), 3175 (ms, amide NH), 2965 og 2927 (ms, CHo og CH2), 2670, 263O, og 2600 (ms), 2475 (mw, NH<+>), l680 (s, amide I), 1529 (w, Ph), 1525 (s, amide II), I469 (ms), 1227 U, amide III), 781 (ms, 3 nabo^Ph-hydrogenatomer ute av plan).

Eksempel 6.

Dette eksempel illustrerer fremstilling av 2-(N-etyl-n-butylamino)-2',6'-n-butyroxylidid.

2- n- butylamino- 2', 6'- butyroxylidid - En blanding av 2-jod-2',6'-

butyroxylidid (O.O315 mol), n-butylamin (0.0945 m°D °S vannfri benzen (100 ml) ble kokt ved tilbakeløp i 5 timer. Etter avkjøling ble benzenet og overskudd av n-butylamin inndampet i vakuum. Residuet ble tatt opp i IN saltsyre, vasket med eter(3*25 ml), filtrert, innstilt alkalisk til pH 9 med 7 E natriumhydroksyd og ekstrahert med eter (4x25 ml). Eterekstraktet ble tørket (Na2S0^) og eteren inndampet i vakuum til en fargeløs olje (0,0153 mol).

(Denne oljen er tilstrekkelig ren for etyleringstrinnet beskrevet nedenfor). Man fremstilte et hydroklorid fra oljebasen i vannfri eter ved tilsetning av eterisk saltsyreoppløsning. Det dannede produktet kunne man bare med vanskelighet krystallisere fra en rekke oppløsningsmidler. Ved oppløsning i vann dannet det seg krystaller ved henstand. Det dannede hydroklorid hydratet ble omkrystallisert fra vandig etyl acetat, smeltepunkt 92>95°C' Beregnet for C-j^H^Cl^O . H20: H20 5.7I. Funnet: 5.73 (Karl Fischer) En prøve ble tørket i høyvakuum ved forhøyet temperatur. Beregnet for Cl6H27ClN20: C 64.3, H 9.11, Cl 11.9. Funnet: C 64.1, H 9.26,

Cl 11.8.

2-( N- etyl- n- butylamino)- 2*, 6*- n- butyroxylidid - En blanding av 2-n-butylamino-2',6'-butyroxylidid (den oljeaktige ikke rensede base (O.OI53 mol) nevnt ovenfor) og dietyl sulfat (O.O996 mol)

ble oppvarmet ved ^ 0°C i 5 timer. Etter avkjøling ble den klare ravfargede oppløsning blandet med 10 ml vann, rørt i 15 minutter og blandet med 10 ml 4 N saltsyre. Syreoppløsningen ble vasket med eter og fasene ble separert fullstendig, idet øvre etersjiktet hver gang ble kastet. pH ble innstilt på 11 med 7 N natriumhydroksyd og den separerte base opptatt i eter (4 x 30 ml). Etter tørking (Na2S0^) ble eteren avdampet og man fikk en rest som utgjorde den rå base (O.O395 mol). Hydrokloridet ble fremstilt ved å oppløse residuet i vannfri eter og innføre eterisk saltsyre. Omkrystalli-sas jon fra abs. alkohol: Eter, ga fargeløse krystaller, med smeltepunkt 202.5-204.5°C. Beregnet for C-^H^CIN^: C 66.1, H 9.56,

Cl 10.8. Funnet: C 66.1, H 9.71, Cl 11.1. I.R. (KBr skive, hydroklorid) : 316O (ms, amide NH), 296O (s) og 2890 (msMCH^ og CHg), 2615-2595 (m, bredt), 2505 (m, NH<+>), l680 (s, amide I), 1594

(w, Ph), 1530 (s, amide II), 147° (s), 1228 (m, amide III), 781

(m, 3 nabo-Ph-hydrogenatomer ute av plan).

Eksempel 7«

Dette eksempel illustrerer fremstilling av 2-dimetylamino-2',6'-caproylxylidid.

2- brom- 2', 6'- caproylxylidid - En blanding av 2,6-xylidine (0.125 mol) og iseddik (115 ml) ble avkjølt til 10°C i en 1 liters flaske og 2-bromcaproyl bromid (O.I36 mol) tilsatt og blandet hurtig. Så raskt som mulig ble dette fulgt av en kald oppløsning (50°C) natrium acetat trihydrat (45 g) i vann (190 ml). Blandingen ble rystet i 45 minutter og filtrert. Fellingen ble vasket grundig og gjentatte ganger med vann til den var fri for bromidioner. Deretter ble den tørket i desiccator over kaliumhydroksyd flak og omkrystallisert fra metanol: vann (ca. 15=D to ganger, smeltepunkt l67-l69°C. Utbytte 67 %. Dette stoffet var tilstrekkelig rent for påfølgende reaksjon. Den rene forbindelse (ennå en omkrystallisasjon) hadde

et smeltepunkt på l68.5-l69°C. Beregnet for C-^H^BrNO: C 56.4,

H 6.76, Br 26.8. Funnet: C 56.2, H 6,40, Br 25.9.

2- dimetylamino- 2', 6'- caproylxylidid - En blanding av 2-brom-2',6 caproylxylidid (0.119 mol), dimetylamine (O.356 mol) og benzen (177 ml) ble oppvarmet i en trykkbeholder i 22 timer ved 100°C. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen filtrert. Vekten av utfelt dimetylammonium bromid tydet på at 97 f° av bromforbindelsen hadde reagert. Filtratet ble ekstrahert med 4 N saltsyre (1x50+2x25 ml), syreoppløsningen innstilt alkalisk til pH 11 med 7 N natriumhydroksyd og ekstrahert med eter (3x50 ml). De samlede eterekstrakter ble tørket (Na2S0^) og inndampet i vakuum. Av residuet fremstilte man hydrokloridet med eterisk saltsyre. Dette ble omkrystallisert fra abs. alkohol: Eter (1:8) to ganger, og ga fargeløse krystaller (0.0992 mol) som smeltet ved 193.5-194.5°C. Beregnet for <C>l6<H>27C1N20:C 64«3» H 9.10, N 9.37, <C>l II.9. Funnet: C 64.2, H 9.04, N 9.52, Cl 12.0. I.r. (KBr skive, hydroklorid):3l85 (m, amide NH), 2950 og 2920 (ms-m, CH^ og CH2), 245O (ms, NH+), 1682 (s, amide I), 1591 (w, Ph), I53O (s, amide II), 1470 (s), 1236 (mw, amide III), 776 (m, 3 nabo-Ph-hydrogenatomer ute av plan).

Eksempel 8.

Dette eksempel illustrerer fremstilling av 2-pyrrolidino-

2',6'-n-valeroxylidid.

2-. jod- 2' ^'- n- valeroxylidid - En blanding av 2-brom-2',6'-n-valeroxylidid (0.137 mol), kaliumjodid (0.274 mol) og tørr metanol (375 ml) ble kokt ved tilbakeløp under røring i 3 timer. Etter kjøling tilsatte man 1 liter vann til den gulfargede reaksjons-blanding og hensatte denne under røring i 15 minutter. Fellingen ble filtrert fra, vasket gjentatte ganger med vann, til filtratet var fritt for halogenidioner og tørket. Etter omkrystallisasjon fra 95 % etanol smeltet stoffet ved 196.5-<1>97.5°C, utbytte .0.105 mol, og produktet var tilstrekkelig rent for det neste syntesetrinn. En ny krystallisasjon bragte smeltepunktet opp til 197-198°C. Beregnet for C-^H-lqJNO: C 47.1, H 5.48, J 38.3. Funnet: C 47-3, H 5.36,

J 38.2.

2- pyrrolidino- 2', 6'- n- valeroxylidid - En blanding av 2-jod-2',6'-n-valeroxylidid (0.0754 mol), pyrrolidine (0.226 mol) og benzen (65 ml) ble oppvarmet i en trykkbeholder i 24 timer ved 100°C. Etter av-kjøling ble benzenet og overskudd av pyrrolidine inndampet i vakuum. Residuet ble utrørt med vann (150 ml) i 30 minutter og filtrert. Til filtratet satte man 7 N natriumhydroksyd (til pH 11) under røring og etter 30 minutter ble den faste basen filtrert fra, vasket grundig og gjentatté ganger med vann og tørket i vakuum. Den rå basen (14 g) ble omkrystallisert fra vandig etanol til konstant smeltepunkt (126-127.5°C), utbytte 4*9 g« Fra moderluten fikk man ytterligere 2.7 g. Totalt utbytte: 37 %. Beregnet for C-^<HggNgO:> C 74.4,

H 9.55, N 10.2. Funnet: C 74.1, H 9.66, N 10.4. Ir. (KBr skive, base): 3210 (s, NH amide), 2933 (s), 2915 (ms) (CH^ og CHg), 1645

(s, amide I), 1593 (w, Ph), 1529 (s, amide II), 1478 og I465 (ms), 770 (s, 3 nabo-Ph-hydrogenatomer ute av plan).

Eksempel 9»

Dette eksempel illustrerer farmasøytiske, preparater. Oppløsningen inneholdende 0. <2>5. 0* 50. 0. 75 og 1. 0 % 2-( N- etylpropylamino)- 2', 6'- butyroxylidid

hydroklorid uten tilsatt vasoconstrictor. pH 3. 5- 4. 5.

Den aktive ingrediens i oppløsningen ovenfor kan erstattes med 2-dietylamino-2',6'-n-valeroxylidid-hydroklorid.

Eksempel 10.

Eksempelet illustrerer farmasøytiske preparater. Oppløsninger inneholdende 0. 25, 0. 50. 0. 75 og 1. 0 f° 2,-( N- etyl- propylamino) - 2 ', 6'- butyroxylidid hydroklorid med epinephrine 1:200, 000. pH 3. 5- 4. 5

Tabellene I til V inneholder sammenlignende data som viser virketiden eller varigheten for en rekke av disse lokal-anestetiske forbindelser, tabell VI inneholder sammenligningsdata vedrørende vevsirritasjonen for en rekke av lokalanestetika-forbindelsene, tabellene VII og VIII inneholder sammenligningsdata vedrørende den akutte toksisitet for flere av ovenstående lokalanestetika, mens tabellene IX til XI inneholder data fra kliniske prøver med forbindelsen B på mennesker.

Irritasjonsangivelser som er oppført i tabell VI måles

på følgende måte:

Man fremkaller hevelser eller filipenser på de barberte ryggene hos albino kaniner ved intradermal injeksjon av vandige opp-løsninger av forbindelsene. 24 timer senere bedømmes hver hevelse: Nærvær og graden av erythema, nærvær og grad av ødem og nærvær eller fravær av nevrotisk vev i hevelsen. Graderingen foretas etter en tilfeldig numerisk skala og man finner en midlere "irritasjonsindeks" for alle hevelser ved en gitt konsentrasjon.

Forsøksmetoden som anvendes for bestemmelse av akutt toksisitet oppført i tabellene VII og VIII er som følger: Man an-vender seksuelt voksne hann- eller hunndyr. Dyrene deles i grupper på 10 og gis en dose av aktiv oppløsning eller bæremedium. Etter hver dose observeres dyrene etter bestemte mellomrom for å finne åpenbare virkninger og eventuelle dødsfall. Overlevende dyr anbringes i grupper etter doseringsnivå og undersøkes en gang daglig i løpet av undersøkelsestiden for å finne eventuelle forsinkede dødsfall.

Man beregner LD^q og 95 $ Fieller-sannsynlighetsgrenser (eller 95 % approksimasjonsgrenser) etter minste kvadraters metode (Minimum Logit Chi Square Method) Berkson J.Am.Stat.Assoc. 48:565

(<1>953). Man har gjennomført kirurgiske operasjoner på pasienter som har mottatt forbindelse B enten epiduralt (Tabell IX), intracostalt (Tabell X), eller i brachial plexus-regionen (Tabell XI). Særlig skal det fremheves de overraskende korte påsettingstider, den tilfredsstillende dybde og varighet av bedøvelsen og det fullstendige fravær av systemiske og lokale sidevirkninger. En uventet gunstig virkning av muskelavslappingen kunne iakttas, hvilket lettet de kirurgiske inngrep, f.eks. ved underlivsoperasjoner.

De sammenlignende data som er oppført i tabellene I-VIII viser at de racemiske forbindelser', fremstilt i henhold til oppfinnelsen vanligvis har betraktelig lengere virketid, særlig ved konsentrasjoner på 1 % eller 2 %, enn de sammenlignede homologe forbindelser Y og Z, og samtidig har de tilfredsstillende lav vevsirritasjon og tilfredsstillende lav akutt toksisitet.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåter til fremstilling av lokalanestetisk virksomme forbindelser med formelen: i optisk aktiv eller racemisk form, samt farmasøytisk akseptable salter derav, hvor R 1 betyr etyl, propyl eller butyl, R 2 og R^~* > betyr hver for seg metyl, etyl, propyl eller butyl, eller R? sammen med R^ kan også bety tetrametylen, idet det samlede antall 1 2 ^ karbonatomer i R , R og R J er minst seks, karakter i-sertvedat A) en forbindelse med formelen: hvor R<1> har den ovenfor angitte betydning og Y er et brom- eller jod-atom, omsettes med en forbindelse med formelen: 2 "5 hvor R og R har de ovenfor angitte betydninger, for dannelse av •en forbindelse med formel I, eller B) en forbindelse med formelen: hvor R1 og Y har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en forbindelse med formelen:. hvor R 2 har den ovenfor angitte betydning, for dannelse av en forbindelse med formelen: hvoretter denne forbindelse omsettes med et alkyleringsmiddel for dannelse av en forbindelse med formel I, og hvoretter den således dannede forbindelse med formel I, om Ønsket, oppløses i sine optiske antipoder og/eller omsettes med en farmasøytisk akseptabel syre.

2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, til fremstilling av en forbindelse med formelen: eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, k a r a k t e-risertvedat a) en forbindelse med formelen: hvor Y er et brom- eller jodatom, omsettes med en forbindelse med formelen: for dannelse av en forbindelse med formel IA, eller b) .en forbindelse med formelen: hvor Y har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en forbindelse med formelen: for dannelse av en forbindelse med formelen: hvoretter denne forbindelse omsettes med et alkyleringsmiddel til dannelse av en forbindelse med formel IA, og hvoretter den således dannede forbindelse med formel IA,, om ønsket, oppløses i-••sine optiske antipoder og/eller omsettes med en farmasøytisk akseptabel syre.