DE2162744B2

DE2162744B2 - N,N-Disubstituierte α -Aminocarbonsäure-(2',6'-xylidide) und diese Verbindungen enthaltende lokalanästhetische Mittel

Info

Publication number: DE2162744B2
Application number: DE2162744A
Authority: DE
Inventors: Herbert J.F. Adams; George H. Kronberg; Bertil H. Worcester Mass. Takman
Original assignee: Astra Pharmaceutical Products Inc
Current assignee: Astra USA Inc
Priority date: 1970-12-22
Filing date: 1971-12-17
Publication date: 1981-07-02
Also published as: ES425626A1; DE2162744C3; HU163373B; IE35909L; DK139814B; SE393374B; AU3709971A; AU468489B2; IE35909B1; DD99779A5; JPS5644063B1; NL172149C; NO135934B; PL83097B1; US3812147A; ES398210A1; NO135934C; DE2162744A1; AR193840A1; NL8204126A

Description

CH₃

IO

O R¹ R³

worin R^! einen Äthyl-, n-Propyl- oder n-Butylrest bedeutet, R² und R³ jeweils Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder n-Butylgruppen oder zusammengenommen eine 1,4-Tetramethylengruppe bedeuten, wobei die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in R¹. R² und R³ wenigstens 6 beträgt, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

2. N-Äthyl-N-(n-propyl)-Ä-aminobuttersäure-(2',6'-xylidid) und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.

3. Lokalanästhetische Mittel, enthaltend wenigstens eine der Verbindungen nach Anspruch 1.

Die Erfindung betrifft die in Anspruch 1 genannten Ν,Ν-disubstituierten <x-Aminocarbonsäure-(2',6'-xylidide) und die im Anspruch 3 aufgezeigten lokalanästhetischen Mittel.

In Zusammenhang ir.it der vorliegenden Erfindung sind folgende Acylxylidide mit lokalanästhetischer Wirksamkeit, die im Handel erhältlich sind, von Interesse:

CH₃

Name

C₄H₉-(Pi)

— CH₂-N

-CH₂-N

C₂H₅

Bupivacain

Lidocain

Pyrrocain

CH₃

N.

Mepivacain

Verbindungen bereitzustellen, die eine ungewöhnlich lang anhaltende lokalanästhetische Wirkung oder eine hohe lokalanästhetische Aktivität besitzen, während sie gleichzeitig das Gewebe nur wenig reizen und eine zufriedenstellend niedrige akute Toxizität besitzen.

Die Verbindungen nach der Erfindung sind N,N-disubstituierte *-Aminocarbonsäure-(2',6'-xylidide) der allgemeinen Formel

CH₃

NH-C —CK —N

O R¹

r> worin R¹ einen Äthyl-, n-Propyl- oder n-Butylrest bedeutet, R² und R³ jeweils Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder n-Butylgruppen sind oder zusammengenommen eine 1,4-Tetramethylengruppe bedeuten, wobei die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in R¹, R² und R³ wenigstens 6 beträgt, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze. Diese Verbindungen sind racemische Verbindungen, und daher liegen auch die lokalanästhetischen optischen d- oder 1-Isomeren innerhalb des Erfindungsgedankens.

Repräsentative Verbindungen sind solche gemäß nachstehender Zusammenstellung:

CH₃

R²

R³

Verbindung

R³

Zwar ist Bupivacain ein lang anhaltendes Lokal- to B anästhetikum, doch besitzt es den Nachteil, daß es stärker gewebereizend ist als Lidocain. Andererseits reizt Lidocain Gewebe nicht, besitzt aber den Nachteil, kein lang anhaltendes Lokalanästhetikum zu sein.

Auch Pyrrocain und Mepivacain besitzen nur eine 65 ' kurze Wirkung, ebenso Prilocain (2-Propylaminopropiono-2'-toluidid).

Es ist daher Hauptziel der vorliegenden Erfindung, C₂H₅

C₂H₅

n-C₃H₇

C₂H₅

H-C₄H₉

n-C;ll₇

C₂H₅
C₂H₅
C₂H₅

C₂H₅

n-C₃H₇

C₂H₅

-(CIIj)₄-C₂H, IvC₄H₉

CII., CII₃

-(CH₂J₄-

Diese Verbindungen können nach den folgenden Reaktionsschemen hergestellt werden:

CH₃

A. « V-NH₂ + X —C — CH-Br

R¹

CH

CH₃

CH

10

15

20

CH₃

NH₂-C-CH-Br+ HN

O R¹

CH

R¹

CH

worin R¹, R² und R³ die obige Bedeutung haben und X ein Bromatom oder Chloratom bedeutet. Das Bromatom der Verbindung der Formel

40

CH₃

NH-C — CH-Br+ KI
O R¹

CH

r "V- NH- C — CH-1 + H,N — R²

CH₃

NH-C —CH-NH-R

CH₃

NH~C-CH-NH-R²+Alkylierungsmittel

Il I

O R¹
CH₃

CH₃

kann auch in ein Joilatom umgewandeil werden, bevor 50 die Verbindung in der Stufe 2 der obigen Reaktionsfolge eingesetzt wird.

CH₃

B.

CH₃

CH

Il

NH₂ + X —C — CH-Br

55

bO

CH₁

CH

worin R¹, R², R³ und X die obige Bedeutung haben. An Stelle von KI können auch andere Halogenierungsmittel verwendet werden, wie beispielsweise NaI.

Als Alkylierungsmittel können beispielsweise auch (C₂H₅)JSO₄ und C₂H₅I verwendet werden.

Die racemischen Verbindungen können in ihre optischen d- und I-Isomeren durch Behandlung von 1- und d-Weinsäure aufgetrennt werden.

Die Verbindungen nach der Erfindung sind brauchbar als Lokalanästhetika in üblicher Weise und unter Verwendung üblicher Dosierungen. Die Basen können, wie üblich, in der Form von Lösungen oder ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, wie beispielsweise als Hydrochloride, Tartrate und Zitrate verwendet werden.

Parenterale Lösungen können peridural, subarachnoidal und durch Infiltration verabreicht werden. Lösungen, Gelees, Salben und Sprühflüssigkeiten, die aus den Basen oder deren pharmazeutisch verträglichen Salzen bereitet wurden, können örtlich auf Schleimhäuten und verleti.e, wie abgeschürfte Haut, aufgebracht werden.

Die Verbindungen können in Konzentrationen von 0,25 bis 2% und in Dosierungen von 75 bis 300 mg verwendet werden.

Beispiel 1

N,N-DiäthyI-*-aminobutters3ure-(2',6'-xylidid)
(Verbindung A)

«-Brom-n-butyrylchlorid

UmdiStilliertes Thionylchlorid (2,40MoI) wurde zu «-Brom-n-buttersäure (1,20 Mol) in einem 1000-ml-Kolben mit einem Rückflußkühier und einer Trockenröhre zugesetzt Das Gemisch wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt Überschüssiges Thionylchlorid wurde mit einer Badtemperatur bis zu 120° C abdestilliert Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Wasserstrahlvakuum auf 25 bis 30⁰C gehalten, wonach die Badtemperatur langsam auf 80° C gesteigert wurde, an welchem Punkt das «-Brom-n-butyrylchlorid zu destillieren begann. Kp. 48 bis 50⁰C, Ausbeute 1,10 Mol (92%). Ein für die folgende Reaktion ausreichend reines Produkt erhielt man durch Weglassen der Vakuumdestillation, indem man einen Strom trockenen Argons (oder Stickstoffes) durch das Λ-Brom-n-butyrylchlorid bei 80 bis 100⁰C 1,5 bis 2 Stunden hindurchleitete, nachdem die Hauptmenge Thionylchlorid abdestilliert

ix-Brom-n-butyryl-2,6-xylidid

«-Brom-n-butyrylchlorid (1,005 Mol) wurde zn einem Gemisch (4 bis 10°C) von 2,6-Xylidin (0,92 Mol) und Eisessig (814 ml) in einer 4-1-Flasche zugesetzt, schnell vermischt und anschließend schnell mit einer kalten Lösung von Natriumacetattrihydrat (315,6 g) in Wasser (1610 ml) versetzt Die Flasche wurde verschlossen und 30 Minuten geschüttelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mehrfach durch Aufschlämmen in Wasser gewaschen, um die Essigsäure so weit wie möglich zu entfernen. Sodann wurde das Produkt in Luft oder im Vakuum getrocknet. F. 198 bis 200° C, Ausbeute 0,74 Mol (80%).

Berechnet für Ci₂Hi₆BrNO:

C 53,3, H 5,97, Br 29,6.
Gefunden:

C 53,3, H 5,79, Br 29,7.

N,N-Diüthyl-«-aminobuttersäure-(2',6'-xylidid)

<x-Brom-n-butyryl-2,6-xylidid (0,0148 Mol), Diäthylamin (0,0444 Mol) und wasserfreies Benzol (25 ml) wurden 15 Stunden in einem Druckkessel auf 100⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Diäthylammoniumbromid abfiltriert und die Benzollösung mit drei Anteilen von je 25 ml 1 m Chlorwasserstoffsäure extrahiert Der Säureextrakt wurde mit 25 ml Äther gewaschen und mit 7 m Natriumhydroxid auf pH 10 gebracht und mit 4 Anteilen von je 25 ml Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und der Äther unter Vakuum verdampft, wobei man N,N-Diäthyl-a-aminobuttersäure-(2',6'-xylidid) als wachsartigen Feststoff erhielt (0,00499 Mol, 33,7%). Diese Verbindung wurde mit Chlorwasserstoff in Äther in ihr Hydrochloridsalz überführt, und dieses wurde dreimal aus einem Gemisch von absolutem Äthanol und Äther umkristallisiert. F. 224,5 bis 226° C (Zersetzung).

Berechnet für C₁₆H₂₇ClN₂O:

C 643, H 9,11, N 937.
Gefunden:

C 64,4, H 9,12, N 939.

Beispiel 2

N-Äthyl-N-n-propyl-a-aminobuttersäure-(2\6'-xyIidid)

a-Jod-n-butyryl-2,6-xyiidid

a-Brom-n-butyryI-2,6-xylidid (224,7 g, 0,832 Mol), pulverisiertes Kaliumiodid (1912 g, 1,15 MoI) und wasserfreies Methanol (1200 ml) wurden in einem 3000-ml-Kolben miteinander vermischt, der mit einem Rückflußkühler, einem mechanischen Rührer und einem Heizmantel ausgestattet war. Nach 3stündigem Rückflußkochen ließ man das Gemisch 30 Minuten unter fortgesetztem Rühren abkühlen, überführte unter Rühren in einen Becher, der 2,51 destilliertes Wasser enthielt, und ließ eine Stunde stehen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und so trocken wie möglich gepreßt Sodann wurde er zurück in den Becher überführt, sorgfältig mit 1,5 Litern destilliertem Wasser gerührt und sodann wiederum filtriert Dieses Verfahren wurde wiederholt bis das Filtrat frei von Bromid- und Jodidionen war. Der Niederschlag wurde dann in Luft und/oder in einem Exsikkator getrocknet. Ausbeute 243 g, F. 220 bis 222⁰C (Zersetzung).

so Das Material war beinahe farblos. Umkristallisiert aus 95%igem Äthanol schmolz das Produkt bei 223,5°C unter Zersetzung. Das nicht kristallisierte Produkt enthielt etwas von der Bromverbindung, war aber ausreichend rein für die folgende Stufe.

«-(n-Propylamino)-n-butyro-2,6-xylidid
Methode a

n-Propylamin (67,9 g, 1,15 Mol) und «-Jod-n-butyryl-2,6-xylidid (121,5 g, 0,383 Mol) wurden mit wasserfreiem Benzol (1220 ml) in einem Kolben miteinander vermischt, der mit einem Rückflußkühler, einem mechanischen Rührer und einem Heizmantel ausgestattet -, war, und 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt Die hellgelbe Lösung wurde von einem gelben Niederschlag abfiltriert, der sorgfältig mit Äther gewaschen wurde. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden vereinigt und eingedampft und ergaben einen gelben Rückstand

,ο (143,4 g).

Der Rückstand wurde mit 380 ml 1 m Chlorwasserstoffsäure behandelt. Ein unlöslicher Feststoff wurde abfiltriert und mit Äther gewaschen. Das Säurefiltrat wurde mit Äther extrahiert, und weiterer ausgefällter Feststoff wurde abfiltriert und mit dem zuerst erhaltenen unlöslichen Feststoff vereinigt Das Gewicht der vereinigten Feststofffraktionen betrug 156,2 (I). Das Säurefiltrat (II) wurde mit vier weiteren Anteilen Äther gewaschen. Die feste Fraktion I wurde mit wasser-

bo freiem Benzol unter Rückfluß erhitzt filtriert und mit heißem Benzol und Äther gewaschen. Die vereinigten Benzol- und Ätherextrakte aus diesen Operationen enthielten 6,8 g Rückstand und wurden verworfen. Die feste Fraktion I und die Säurelösung II wurden ver-

ii5 einigt und mit 7 m NaOH basisch gemacht, worauf die freigesetzte Base in Äther extrahiert wurde. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde der Ätherextrakt filtriert und eingedampft und ergab 93 g

eines teilweise sich verfestigenden kastanienbraunen Rückstandes.

Dieser Rückstand wurde in 80 ml Äther in einem Scheidetrichter aufgelöst und mit 200 ml Phosphatpuffer derart äquilibriert, daß der pH-Wert beim Gleichgewicht 7,3 betrug. Unter Beibehaltung des pH-Wertes von 7,3 wurde die Pufferlösung drei weitere Male mit Anteilen von je 80 ml Äther extrahiert.

Die Ätherextrakte ergaben 79,2 g einer Base, die in der Hauptsache die erwünschte Verbindung enthielt und die ausreichend rein für die nächste Stufe war.

Aus der Pufferlösung konnten 6,4 g eines Öles erhalten werden, wenn der pH-Wert auf 11 gesteigert und mit Äther extrahiert wurde. Diese Fraktion enthielt in der Hauptsache das ^-substituierte Isomere und wurde verworfen.

Methode b

a-Brom-n-butyryl-2,6-xylidid (63,1 mMol), n-Propylamin (254 Millimol) Natriumiodid (63,1 Millimol) und absolutes Äthanol (180 ml) wurden 6,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt Der Alkanol wurde im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde mit 04 m HCl (200 ml) vermischt Die Suspension wurde mit zwei Anteilen von je 100 ml Äther gewaschen, der Ph-Wert wurde mit 7 m NaOH auf 11 eingestellt und das Gemisch wurde dreimal mit je 100 ml Äther extrahiert. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde der Äther verdampft und hinterließ einen Rückstand des Amins. Ausbeute: 51,0 mMol (81%). Das Hydrochloridhydrat wurde aus der Base mit ätherischem Chlorwasserstoff und durch Zugabe von Wasser hergestellt Umkristaüisiert aus Äthanol/Äther schmolz es bei 199 bis 199,5° C

Berechnet für die Base (Ci₅H₂₄N₂O): ^J5

C 724, H 9,74, N IU-Gefunden:

C 724, H 931, N IU.

N-Äthyl-N-n-propyl-«-aminobuttersäure-(2',6'-xylidid)

«-(n-Propylamino)-n-butyro-2,6-xylidid (0,243 Mol) und frisch destilliertes Diäthylsulfat (1,6 Mol) wurden in einem Kolben, der mit einem Rückflußkühler, einem Trockenrohr und einem Rührer ausgestattet war, miteinander vermischt Das Gemisch wurde 5 Stunden bei 90° C gerührt Nach dem Abkühlen wurde Wasser (110 ml) unter Rühren während 15 Minuten zugesetzt, worauf 4 m HCl (110 ml) zugegeben wurde. Die Lösung wurde mit Äther (3 χ 100 ml) gewaschen und mit 7 m NaOH bis pH 10 bis 11 alkalisch gemacht Die freigesetzte Base wurde in Äther (3 χ 100 ml) aufgenommen. Die Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft Der Rückstand wurde in absolutem Äther (200 ml) aufgelöst und das Hydrochlorid durch Zugabe von Chlorwasserstoff in Äther gewonnen. Der Niederschlag wurde filtriert mit Äther gewaschen und zweimal aus absolutem Äthanol/ Äther und aus Isopropanol/Isopropyläther umkristallisiert F. 203 bis 2034⁰C; Ausbeute 0,126 Mol (52%).

65

Berechnet für ₃I

C 65,3, H 934, α 113-Gefunden:

C 65,2, H 9,29, α 113-

Das so erhaltene Racemat wurde in die optischen d- und 1-Isomeren nach folgendem Verfahren aufgetrennt:

Das Racemat (9,73 g, 0,3519 Mol) wurde in einem Gemisch von !-Weinsäure (5,28 g, 0,3519 Mo!) und 19,5 ml Wasser durch mäßiges Erhitzen aufgelöst. Nach dem Filtrieren wurde die Lösung gekühlt und bei 4° C stehengelassen. Die gebildeten Kristalle wurden kalt abfiltriert. Die Mutterlauge wurde auf etwa die Hälfte ihres Volumens konzentriert, wobei man eine zweite Ausbeute erhielt. Die vereinigten Ausbeuten (I) wurden wiederholt aus Wasser umkristallisiert, bis man eine konstante optische Drehung [«]" = —83° erhielt Die Mutterlauge wurde mit 7 m Natronlauge alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Äther wurde eingedampft und 3,18 g (0,0115 Mol) restliche Base wurden erhalten, die in einer Lösung von d-Weinsäure (1.73 g, 0,0115 Mol) in 6,4 ml Wasser mit Erhitzen aufgelöst wurden. Aus der kalten Lösung (4⁰C) erhielt man Kristalle (II), die wiederholt aus Wasser umkristallisiert wurden, bis man eine konstante Drehung [«]? = +8,6° erhielt Diese Basen wurden aus den beiden Tartraten mit Natriumhydroxid in Wasser freigesetzt Die Basen (I) und (II) besaßen eine spezifische Drehung von +34,1° und -6,2° nach dem Umkristallisieren aus absolutem Äthanol/Äther. Ihre Schmelzpunkte waren identisch, 184 bis 185° C.

Beispiel 3

N,N-Diäthyl-«-aminovaleriansäure-(2',6'-xylidid) (Verbindung C)

2-Brom-2',6'-n-valeroxylidid

In einem 2-1-Kolben wurden 2,6-Xylidin (0347 Mol) und Eisessig (310 ml) miteinander vermischt Das Gemisch wurde auf 12° C abgekühlt und 2-Brom-n-valerylchlorid (0349 Mol) wurde schnell zugesetzt Nach schnellem Vermischen wurde eine vorgekühlte (5° C) Lösung von Natriumacetattrihydrat (85 g) in Wasser (340 ml) unmittelbar zugesetzt und das Gemisch etwa 30 Minuten geschüttelt Der Feststoff wurde abfiltriert und sorgfältig und wiederholt mit Wasser gewaschen, bis das Filtrat frei von Bromid war. Nach dem Trocknen in einem Exsikkator über Kaliumhydroxidflocken schmolz der Feststoff (0345 Mol) bei 189 bis 1904°C. Nach Umkristallisieren aus 95%igem Äthanol war der Schmelzpunkt der farblosen Kristalle 190 bis 1904° C. Ausbeute: 65 bis 78%.

Berechnet für Ci₃H,_gBrNO:

C 54,9, H 638, Br 28,1. Gefunden:

C 54,9, H 633, Br 28,2.

N,N-Diäthyl-<x-aminovaleriansäure-(2',6'-xylidid)

Ein Gemisch von 2-Brom-2',6'-n-valeroxylidid (0,176 Mol), Diethylamin (0428 Mol) und Benzol (125 ml) wurde in einem Druckkessel 35 Stunden auf 100° C erhitzt Nach dem Kühlen wurde der dunkelbraune Kesselinhalt filtriert und der Feststoff (23,2 g Diäthylammoniumbromid) sorgfältig mit Benzol gewaschen. Das Filtrat wurde mit 4 η Chlorwasserstoffsäure (3 χ 50 ml) extrahiert Der Säureextrakt mit Äther (3 χ 50 ml) gewaschen, und unter Kühlen und Rühren und in Anwesenheit von Äther (100 ml) wurde mit 7 η Natriumhydroxid basisch gemacht Nach zwei weiteren Extraktionen mit Äther (2 χ 50 ml) wurden die vereinigten Ätherextrakte getrocknet (Na₂SO₄), und der Äther wurde verdampft und hinterließ 164 g Rückstand. Das Hydrochlorid wurde aus dem Rückstand in der Weise hergestellt daß dieser in Äther aufgelöst

wurde, worauf Chlorwasserstoffsäure in Äther zugesetzt wurde. Das Hydrochlorid wurde aus absolutem Äthanol/Äther (3 :5) zweimal umkristallisiert. F. 205 bis 206⁰C.

Berechnet für Ci₇H₂₉ClN₂O:

C 65,3, H 9,34, N 8,95. Gefunden:

C 65,2, H 9,49, N 9,15.

wurde aus wäßrigem Äthylacetat umkristallisiert. F. 92 bis 95⁰C.

Berechnet für C₁₆H₂₇ClN₂O · HjO: H₂O 5,71,

gefunden: 5,73.

Berechnet für Ci₆H₂₇ClN₂O:

C 64,3, H 9,11, Cl 11,9. Gefunden:

C 64,1, H 9,26, Cl 11,8.

Beispiel 4 N₁N-1,4-Tetramethylen-ix-aminobuttersaure-

(2',6'-xylidid) (Verbindung D)

2-PyrroIidino-2',6'-n-butyroxylidid

Ein Gemisch von 2-Brom-2',6'-butyroxylidid (0,0463 Mol), Pyrrolidin (0,13 g-Mol) und Benzol (100 ml) wurde 21 Stunden unter Rückfluß erhitzt Das Lösungsmittel und überschüssiges Pyrrolidon wurden im Vakuum verdampft und hinterließen einen teilweise sich verfestigenden Rückstand, der in 1 η Chlorwasserstoffsäure (125 ml) aufgelöst wurde. Die Säurelösung wurde mit Äther (2 χ 50 ml) gewaschen, wonach sie mit 7 η Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Äther (3 χ 50 ml) extrahiert wurde. Der Ätherextrakt wurde getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft Das Hydrochlorid wurde durch Auflösen des Rückstands in Äther und Zugabe einer ausreichenden Menge von gasförmigem Chlorwasserstoff gewonnen. Ausbeute 0,0414 Mol. Nach zwei Umkristallisationen aus 95%igem Äthanol/Äthylacetat (1:1) schmolzen die farblosen Kristalle bei 238 bis 240⁰C.

Berechnet für Ci₆H₂SN₂OCl:

C 64,7, H 8,49, Cl 11,9. Gefunden:

C 64,9, H 8,59, Cl 12,1.

N-Äthyl-N-n-butyl-«-aminobuttersäure-(2',6'-xylidid)

Ein Gemisch von 2-n-Butylamino-2',6'-butyroxylidid und Diäthylsulfat (0,996 Mol) wurde 5 Stunden auf 90⁰C erhitzL Nach dem Kühlen wurde die klare bernsteinfarbige Lösung mit 10 ml Wasser vermischt, 15 Minuten gerührt und mit 10 mi 4 η Salzsäure vermischt Die Säurelösung wurde mit Äther gewaschen, wobei man die Phasen sich vollständig voneinander trennen ließ, die obere Ätherschicht wurde jeweils verworfen. Der pH-Wert wurde mit 7 η Natriumhydroxid auf 11 eingestellt, und die sich abtrennende Base wurde in Äther (4 χ 30 ml) aufgenommen. Nach dem Trocknen (Na₂SO₄) wurde der Äther verdampft und hinterließ einen Rückstand von roher Base (0,0395 Mol). Das Hydrochlorid wurde durch Auflösen des Rückstandes in wasserfreiem Äther und Zugabe von Chlorwasserstoffsäure in Äther zu der Lösung bereitet Umkristallisiert aus absolutem Alkohol/Äther besaßen die farblosen

Kristalle einen Schmelzpunkt von 202,5 bis 204,5⁰C. Berechnet für C₈H₃IClN₂O:

C 66,1, H 9,56, Cl 10,8. Gefunden: C 66,1, H 9,71, Cl 11,1.

45

Beispiel 5

N-Äthyl-N-n-butyl-«-aminobuttersäure-(2',6'-xylidid) (Verbindung E)

2-n-Butylamino-3',6'-butyroxylidid

Ein Gemisch von 2-Jod-2',6'-butyroxylidid (0,0315 so Mol), n-Butylamin (0,0945 Mol) und wasserfreiem Benzol (100 ml) wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt Nach dem Abkühlen wurden das Benzol und überschüssiges n-Butylamin im Vakuum verdampft Der Rückstand wurde in 1 η Chlorwasserstoffsäure aufgenommen, mit Äther (3 χ 25 ml) gewaschen, filtriert, mit 7 η Natriumhydroxid bis zu einem pH von 9 alkalisch gemacht und mit Äther (4 χ 25 ml) extrahiert Der Atherextrakt wurde getrocknet (Na₂SO₄) und dann im Vakuum verdampft und hinterließ ein farbloses öl (0,0153 MoI). Dieses Öl ist ausreichend rein für die nachfolgend beschriebene Äthvfierungsstufe. Ein Hydrochlorid wurde aus der öligen Phase in wasserfreiem Äther durch Zugabe einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Äther bereitet Das gebildete Pro- dukt kristallisierte nicht leicht aus einer Reihe von Lösungsmitteln. Beim Auflösen in Wasser traten beim Stehen Kristalle auf. Das gebildete Hydrochloridhydrat

Beispiel 6

N,N-Dimethyl-«-aminocapronsäure-(2',6'-xylidid) *o (Verbindung F)

2-Brom-2',6'-caproylxyüdid

Ein Gemisch von 2,6-Xylidin (0,125 Mol) und Eisessig (115 ml) wurde in einer 1-liter-Flasche auf 10⁰C gekühlt, und 2-Bromcaproylbromid (0,136 Mol) wurde zugesetzt und schnell damit vermischt So schnell wie möglich wurde nunmehr eine gekühlte Lösung (50° C) von Natriumacetattrihydrat (45 g) in Wasser (190 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 45 Minuten geschüttelt und filtriert Der Niederschlag wurde sorgfältig und wiederholt mit Wasser gewaschen, bis er frei vom Bromidionen war. Dann wurde er in einem Exsikkator über Kaliumhydroxidflocken getrocknet und aus Methanol und Wasser (etwa 15:1) zweimal umkristallisiert; F. 167 bis 169° C, Ausbeute: 67%. Dieses Material war ausreichend rein für die nachfolgende Umsetzung. Die reine Verbindung besaß einen Schmelzpunkt von bis 169-C.

Berechnet für Ci₄H₂OBrNO: C 56,4, H 6,76, Br 26,8.

Gefunden:

C 56,2, H 6,40, Br 253-

2-Dimethylamino-2'₁6'-caproybiyBdid

Ein Gemisch von 2-Brom-2',6'-caproylxylidid (0,119 MoI), Dimethylamin (0356 Mol) und Benzol (177 ml)

wurde in einem Druckkessel 22 Stunden auf 100° C erhitzt. Nach dem Kühlen wurde das Reaktionsgemisch filtriert. Das Gewicht des erhaltenen Dimethylammoniumbromids zeigte an, daß 97% der Bromverbindungen reagiert hatten. Das Filtrat wurde mit 4 η Salzsäure (1 χ 50+2 χ 25 ml) extrahiert, die Säurelösung mit 7 η Natriumhydroxid auf pH 1 i basisch gemacht und mit Äther (3 χ 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden getrocknet (Na2SC>4) und im Vakuum eingedampft Aus dem Rückstand wurde das Hydrochlorid mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure hergestellt Es wurde aus absolutem Alkohol Äther (1:8) zweimal umkristallisiert, wobei man farblose Kristalle (0,0992 Mol) erhielt, die bei 193,5 bis 194,5⁰C schmolzen.

Berechnet für C

C 643, H 9,10, N 937, Cl 11,9. Gefunden:

C 64,2, H 9,04, N 9,52, Cl 12,0.

Beispiel 7 N.N-M-Tetramethylen-oc-aminovaleriansäure-

(2',6'-xylidid) (Verbindung G)

2-Jod-2',6'-n-valeroxylidid

Ein Gemisch von 2-Brom-2',6'-n-valeroxylidid (0,137 Mol), Kaliumiodid (0,274 Mol) und trockenem Methanol (375 ml) wurde unter Rühren 3 Stunden auf Rückflußbedingungen erhitzt Nach dem Kühlen wurde 1 Liter Wasser zu dem gelb gefärbten Reaktionsgemisch zugesetzt, und dieses ließ man unter Rühren 15 Minuten stehen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, wiederholt mit Wasser gewaschen, bis das Filtrat frei von Halogeniden war, und getrocknet Nach Umkristallisation aus 95%igem Äthanol schmolz es bei 196,5 bis 197,5° C. Ausbeute 0,105 Mol eines für die nächste synthetische Stufe ausreichend reinen Produktes. Eine weitere Umkristallisation ergab einen Schmelzpunkt von 197 bis 198°C.

Berechnet für C₁₃Hi₈INO:

C 47,1, H 5,48, I 383-Gefunden:

C 473, H 536, I 38Z

2-Pyrrolidino-2',6'-n-valeroxylidid

Ein Gemisch von 2-Jod-2',6'-n-valeroxylidid (0,0754 Mol), Pyrrolidin (0,226 Mol) und Benzol (65 ml) wurde

in einem Druckkessel 24 Stunden auf 100° C erhitzt. Nach dem Kühlen wurden das Benzol und das überschüssige Pyrrolidin im Vakuum verdampft Der Rückstand wurde mit Wasser (150 ml) 30 Minuten gerührt und filtriert Zu dem Filtrat wurde 7 η Natriumhydroxid unter Rühren zugesetzt (pH 11), und nach 30 Minuten wurde die feste Base filtriert, sorgfältig und wiederholt mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die rohe Base (14 g) wurde aus wäßrigem Äthanol bis zu konstantem Schmelzpunkt (126 bis 127,5°C) umkristallisiert. Ausbeute 4,9 g. Aus der Mutterlauge erhielt man weitere 2,7 g. Gesamtausbeute: 37%.

Berechnet für

C 74,4, H 9,55, N 10,2. Gefunden:

C 74,1, H 9,66, N 10,4.

In den nachfolgenden Tabellen werden die folgenden Kurzbezeichnungen verwendet:

H = optisches d-Isomer der racemischen Verbindung B,

J = optisches 1-Isomer der racemischen Verbindung B,

X = die bekannte Verbindung N-n-Butylpipecolyl-2,6-xilidid, d. h. Bupivacain

Y = die bekannte Verbindung Diäthylaminoaceto-2,6-xylidid, d. h. Lidocain

Z = die bekannte Verbindung «-(Diäthylamino)-nbutyromesidid der Formel

CH₃

CH₂CH₃ NH-C —CH-N

Il I \

O CH₂CH₃ CH₂CH₃

Die Tabellen I bis V enthalten Vergleichswerte bezüglich der Wirkungsdauer verschiedener dieser lokalanästhetischer Verbindungen. Tabelle VI enthält Vergleichswerte bezüglich des Grades der Gswebereizung verschiedener dieser lokalanästhetischer Verbindungen. Die Tabellen VII und VIII enthalten Vergleichswerte der akuten Toxizität verschiedener dieser lokalanästhetischen Verbindungen, während die Tabellen IX bis XI die Ergebnisse klinischer Versuche mit der Verbindung B bei Menschen zeigen.

Tabelle I Blockierung der Ischiasnerven von Ratten*) Dauer in Minuten ± Standardabweichung

% Konzentration als Base

156±32 235±12 297± 6 3O8± 5

156±41 222±54 279±16 313 81±22 96 ±16

114±23 97± 6

172±37

111± 5 148 ±19 160±27 191 ±57 287 ±86

123±19 140 ±12 179 ±27 268 ±36

	13	(Fortsetzung)	96± 5	G	21 62 744	X	14	Y	Z _r
Tabelle I	% Konzen- F tration als Base	116± 9	131 ± 16		121 ±32			101 ± 15
0,125	135±18	179±18	H	175±16	102±15	114 + 14
0,25	178±18	236 ±38")	96 ±22	212±34	123 + 10	118+15
0,5	180 ±43")	> 3 days	117±11	213	162 + 39	126 + 21
1,0		—	126 ± 13	—	185 ±23	146+18
2,0		146±19
280 ±42**)

Alle Lösungen enthielten 1 :100000 Epinephrin.

*) Testmethode nach A. P. Truant, Arch. Int Pharmacodyn. 115, Seiten 483-497 (1958). **) Einige Tiere waren mehr als 12 Stunden blockiert.

Tabelle II

Intradermales Jucken beim Meerschweinchen*)

Dauer in Minuten ± Standardabweichung

% Konzentration	A	B	X	Y	Z
als Base
0,125			156±11	—
0,25	95 ±8	154±15	182± 4	78± 9	96±12
0,5	110±4	174±12	252 ± 5	110±13	101 ±12
1,0	169±8	232 ±11	314±10	117± 6	U7±14
2,0	_	—	_	121 ±12	166±19

Alle Lösungen enthielten 1 :100 000 Epinephrin. *) Testmethode nach E Bulbting und I. Wadja, J. Pharmacol. Exp. Therap. 85, Seiten 78 bis 84 (1945).

Tabelle III

Periduralanästhesie der Katze*)

Dauer einer Blockierung der Gewichtsunterstützung in Minuten ± Standardabweichung

% Konzentration als Base

03	—	209±23	136±30
1,0	143 ±24	308 ±21	296 ±77")
2,0	236±26

88±10

Alle Lösungen enthielten 1 :100 000 Epinephrin. *) Testmethode nach B. R. Duce, K. Zelechowski, G. Camougis und E R. Smith, Brit J. Aneasth. 41,

Seiten 579 bis 487 (1969). ") Bei dieser Konzentration wurden toxische Effekte beobachtet

Tabelle IV

Periduralanästhesie beim Meerschweinchen*)

Dauer der Blockierung der Gewichtsunterstützung in Minuten ± Standardabweichung

% Konzentration EGXY als Base

0,25	39±7	46± 8	38± 7	10
0,5	55±7	101 ±21	59 ±12	14±2
1,0	68±5	")	89± 8	21 ±6

Aue Lösungen enthielten 1 :100 000 Epinephrin.

*) Testmethode nach Tan und Snow, Am. J. Vet Res, 29, Seite 487 (1968).

*·) Drei Tiere starben 5 Minuten nach der Injektion, und ein Tier erholte sich nicht von der Blockierung.

Tabelle V

Periduralanästhesie beim Hund*) Dauer einer Blockierung von Gewichtsunterstützung in Minuten

% Xonzen- EXY

tration

als Base

Tabelle VlI

Akute Toxizität bei weiblichen Mäusen

304

417

— ίο

137

Alle Lösungen enthielten 1 :100 000 Epinephrin. *) Erwachsene männliche Beagles wurden durch Einpflan- „ zung einer Kanüle in einen Lendenwirbel chirurgisch vorbereitet, so daß Drogenlösungen (5 ml) in den Penduralraum verabreicht werden konnten. Nach Verabreichung lokalanästhet'scher Lösungen wurden die Tiere in Intervallen auf Dauer der motorischen Blockierung (Gewichtsunterstützung) geprüft

Verbindung	LD50 und 95%-Fieller-Abweichungs-	;Base	intravenös
	grenzei · mg/kg als	9,4(8,2-11)
	intraperitoneal	5,8(5,1-6,5)
A	54(46-117)	153(14,0-18,6)
B	62(53-82)	6(5,4-6,7)
C	—	—
D	-	—
E	51(41-58)	113(9,2-13,9)
G	37(28-49)	6,4(5,5-73)
H	—	25(22-33)
X	40(28-56)	9,4(83-10,6)
Y	102(73-142)
Z	93(81-110)

20

Tabelle VI

Reizungsstudien: Intradennales Jucken bei Kaninchen*) Reizungsindex

<V6 Kon- A BXYZ

zen tration
als Base

Lösungen enthielten kein Epinephrin.

2,2
2,7
8,2

1,6
4,4
7,5

53 63 9,0

0 0 2,0

3,1

4,4

10,0

Tabelle VIII

Akute subkutane Toxizität bei männlichen und weib

liehen Ratten LD» und 95°/o-Fieller-Abweichungsgrenzen: mg/kg als Base

³⁰ Geschlecht A

Die Lösungen enthielten Kein Epinephrin. *) Testmethode gemäß A. P. Truant, Arch. Int. Pharmacodyn. 115. Seiten 483 bis 497 (1958).

männlich - 136(102-172) 71(53-90;

weiblich 94(73-120) 124(98-160) 74(58-98

Lösungen enthielten 1 :200 000 Epinephrin.

Tabelle IX

Periduralanästhesie bei Menschen, Verbindung B Epinephrin 1 :200 000. Beginn und Dauer in Minuten ± Standardabweichung

Kon-	Vo	Dosis	Sensorischer	Anlauf	Motorischer	Anlauf	vollständige	Rückkehr	Zahl der
zen-	lu								Patien
tra- tion	men		Anfang	vollständig	Anfang	vollständig	sensorisch	motorisch	ten*)
Vo	ml	mg
03	20	100	4,6 ±1,1	17,1 ±3,8	10,5 ±2,5	17,4 ±2,3	189,7±51,0	147,8±31,6	10-16
03	30	150	4,7 ±0,8	15,8 ±4,1	10,8 ±5,4	18,7 ±4,6	242,1 ±43,2	165,0±31,5	4-7
0,75	20	150	4,4 ±0,9	16,3 ±2,0	10,3±l,8	17,6 ±2,1	256,4 ±52,2	181,6±39,2	7-8
0,75	30	225	4,7 ±0,8	15,8 ±3,4	9,8 ±2,1	14,5 ±2,7	243,5 ±28,1	195,5±313	11-12
1,0	20	200	4,4 ±1,1	18,4 ±3,3	9,9 ±2,6	17,5 ±3,2	285,7 ±53,0	220,3 ±57,8	16-21
1,0	30	300	4,0 ±0,6	16,7 ±3,1	9,8 ±2,1	17,0 ±5,1	319,4 ±62,8	2613 ±66,3	20-23

*) Zahl der Patienten: Der Bereich zeigt Unvollständigkeit von Werten.

Tabelle X

Intracostale Blockierungen bei Menschen, Verbindung B Epinephrin 1 :200, Anlauf und Dauer in Minuten ± Standardabweichung

Konzen tration %	Volumen mi	Dosis mg	sensorischer Anfang	Anlauf vollständig	vollständige Rückkehr (sensorisch) Anfang vollständig	723,O±I13 590,5+115,5 790,5 ±106	Zahl der Patienten
0,25 0,5 0.5	60 30 60	!50 150 300	3.4 ± 0,7 3.6 ±!,4 j,4 ± 0.8	6,8 ± 5,0 14,3 ±12.0 5.7 ± 1,3	348.0 ± 77,7 J6b.8± 87,0 432,0 ±161	10 U 10 130 127/2

Tabelle XI

Armplexusblockierungen beim Menschen, Verbindung B

Epinephrin 1:200 000, Anlauf und Dauer in Minuten ± Standardabweichung

Konzen tration %	Volu men ml	Dosis mg	tensorischer Anfang	Anlauf vollständig	motorischer Anlauf Anfang vollständig	103 ±4,2 8,6 ±2,1	komplette Rückkehr sensorisch motorisch	571,7 ±173 475,7 ±140	Zahl der Patien ten
0,5 0,5	20 30	100 150	3,7 ±1,4 3,2 ±2,1	9,1 ±3,1 7,2 ±2,4	3,1 ±1,7 2$ ±0,6	606,7 ±135 516,0 ±155	6-8 7-10

Die Reizungsindices in Tabelle VI wurden in folgender Weise bestimmt:

Bläschen wurden auf dem rasierten Rücken von Albino-Kaninchen durch intradermale Injektion wäßriger Lösungen der Mittel erzeugt 24 Stunden später wurde jedes Bläschen bewertet hinsichtlich Vorhandensein und Stärke von Erythem, Vorhandensein und Stärke von ödem und Vorhandensein und Abwesenheit necrotischen Gewebes in den Bläschen. Die Bewertung erfolgte nach einer willkürlichen numerischen Skala, und ein mittlerer »Reizungsindex« wurde für alle Bläschen bei einer bestimmten Konzentration berechnet.

Die für die akuten Toxizitätsbestimmungen der Tabellen VH und VIII verwendete Testmethode war folgende: Sexuell reife männliche und weibliche Tiere wurden verwendet Die Tiere wurden in Gruppen von zehn geteilt und erhielten eine Dosierung der Lösung des Mittels. Nach der Dosierung wurden die Tiere in Zeitabständen einige Stunden beobachtet, um Wirkungen und Todes-Unfälle festzustellen. Die überlebenden Tiere wurden als Gruppen gemäß der Dosis zusammen untergebracht und für die Dauer der Studie einmal täglich beobachtet, um zu bestimmen, ob verzögerte Todesfälle auftraten oder nicht

Die LDüo-Werte und die 95%-Fieller-Abweichungsgrenzen wurden gemäß »Minimum Logit Chi Square Method« von Berkson, H. Am. Stat Assoc. 48, Seite 565 (1953) bestimmt

Die chirurgischen Verfahren wurden am Patienten durchgeführt, denen Verbindung B entweder epidural (Tabelle IX), intracostal (Tabelle X) oder in den Armplexusbereich (Tabelle XI) verabreicht wurde. Besonders bemerkenswert waren die überraschend kurzen Anlaufzeiten, die zufriedenstellende Tiefe und Länge der Anästhesie und das vollständige Fehlen von Systemeffekten sowie lokalen Nebeneffekten. Ein unerwartet günstiger Effekt von Muskelentspannung wurde beobachtet, was die chirurgischen Verfahren, wie Unterleibsoperationen, erleichtert.

jo Die in den Tabellen I bis VIII gezeigten Vergleichswerte zeigen, daß die racemischen Verbindungen nach der Erfindung allgemein wesentlich länger anhaltende Lokalanästhesie ergeben; besonders in Konzentrationen von 1 oder 2%, als die homologen Vergleichsver-

r> bindungen Y und Z, und daß sie einen niedrigen Gewebereizungsgrad und eine niedrige akute Toxizität haben.

Claims

Patentansprüche:

1. Ν,Ν-Disubstituierte «-Aminocarbonsäure-(2',6'-xylidide) der allgemeinen Formel

CH₃

<tS—NH- C — CH- Ν'

R²