DE2658500A1 - Pharmazeutische praeparate mit kardioprotektiver wirkung - Google Patents
Pharmazeutische praeparate mit kardioprotektiver wirkungInfo
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Description
Pharmazeutische Präparate mit- kardioprotektiver v/irkung
Die Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Präparat mit
kardioprotektiver Wirkung.
In den vorangegangenen zwanzig Jahren hat man in der experimentellen
Kardiologie auch den Nekrose-Formen zunehmende Beachtung
geschenkt, die sich nicht von vornherein als myokardiale Durchblutungsstörungen zu erkennen geben. Derartige
Myocard-Nekrosen können experimentell durch endogene Catecholamin-Ausschüttung in Streß-Situationen oder durch Injektion
hoher Dosen von Catecholaminen, speziell von ~5,h-Dihydroxy-.!-
[(isopropylamino)methyl]-benzylalkohol (Isoproterenol, Isoprenalin)
erzeugt werden.
Vorbehandlung der Tiere mit bestimmten Corticosteroiden, mit
4T 10, Vitamin D oder ein alimentärer Kalium-Mangel kann diese
Nekrosen bedeutend verstärken. Als eine besonders relevante Form der Erkrankung wurde die genetisch bedingte Herzerkrankung
bei einem Stamm des syrischen Goldhamsters erkannt, die sich in spontan auftretenden, multifokalen Koagulationsnekrosen und Verkalkungen
von Herzrauskelzellen äußert (Kardiomyopathie). Das Erbleiden ähnelt deutlich einigen degenerativen Herzkrankheiten
des Menschen. Für das Verständnis der Entstehung solcher Myocard-Nekrosen war die Feststellung entscheidend, daß sie direkt auf
eine kritische Verarmung des Myocards an energiereichem Phosphat zurückzuführen sind und daß für dieses Defizit an energiereichem
Phosphat eine Überladung des Faserinnern mit Calcium verantwortlich ist.
809826/0257
2 -
Der mechanistische Zusammenhang zwischen der Nekrose-auslösenden Wirkung der Catecholamine und dem deletären Schwund an energiereichem
Phosphat im Myocard wurde klar, als gezeigt werden konnte, daß Adrenalin in der Lage ist, den Influx von Ca++-Ionen durch
die Membran sprunghaft zu steigern. Von daher ist vermutlich der therapeutische Erfolg zu verstehen, der sich bei akuter (und prophylaktischer)
Therapie mit calcium-antagonistischen Hemmstoffen der elektro-mechanischen Koppelung, wie dem Ot-Isopropyl-ot-Jj[N-methyl-N-homoveratryl)
- T -aminopropyl] -3,4-dimethoxyphenylacetonitril-hydrochlorid
(Verapamil), Λ-Isopropyl-i*—(N-methyl-N-homoveratryl)
- y -aminopropylj -3»4, 5-trimethoxyphenyl-acetonitrilhydrochlorid
(D 600), 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuredimethylester
(Nifedipin), N-(3»3-Diphenylpropyl)-N-(iX-methylphenäthyl)amin-lactat
(Prenylamin), N-(3,3-Diphenylpropyl)-N-(λ-phenylethyl)-aminhydrochlorid
(Fendilin) und mit Kalium- und Magnesiumsalzen als physiologischen Calcium-Antagonisten
erreichen läßt.
Die Überladung des Myocards mit Ca++-Ionen kann auch durch ß-Rezeptorenblockade
verhindert werden. Dadurch wird der Angriff des Isoproterenols an den Myocardfasern direkt unterbunden.
Wahrscheinlich nach diesem Mechanismus oder möglicherweise auch über einen unspezifischen Membraneffekt erzielt man bei Therapie
mit ß-Blockern eine kardioprotektive Wirkung. Hinsichtlich der calcium-antagonistischen Effekte wird eine gewisse Abstufung
der Wirkung zwischen 1-Isopropylamino-3-(1-naphthyloxy)-propan-2-ol-hydrochlorid/einerseits
und den "reineren" ß-Rezeptorenblockern mit geringerer antagon. Wirkung Γz.B. 1-(Indol-4-yl-oxy)-3-isopropylaminopropan-2-ol
(Visken ^) i-(o-Allyloxy-phenoxy)-3-isopropylaminopropan-2-ol-hydrochlorid
(Trasicor ^)J beobachtet.
- 3 -809826/0257 n4m
Die tierexperimentellen Untersuchungen zur Ätiologie der oben geschilderten Herzmuskelerkrankungen und die Ergebnisse der
verschiedenen therapeutischen Maßnahmen haben sich gegenseitig ergänzt und befruchtet. Zur Zügelung des Myocards stehen demnach
zwei prinzipiell unterschiedliche Möglichkeiten offen
a) die Ausschaltung des sympathischen Antriebs durch ß-Rezeptoren-Blockade und
b) die Hemmung der elektromechanischen Koppelungsreaktionen durch Calcium-Antagonisten.
Dessen ungeachtet sind die Probleme bei der akuten und prophylaktischen
Therapie von Kardiomyopathien keineswegs völlig überzeugend gelöst.
Die ß-Blocker haben sich einen festen Platz in der Behandlung von Herz-Erkrankungen erobert. Sie reduzieren die Auswirkungen
adrenerger Reizstoffe auf das Herz-Kreislaufsystem und senken
den Sauerstoffverbrauch des Herzmuskels, sie rufen aber unter Umständen unerwünschte hämodynamische Veränderungen und eine
Verringerung der Coronardurchblutung hervor. Bei Diabetikern bringt die Therapie mit Propranolol und anderen ß-Blockern
bei gleichzeitiger Behandlung mit Insulin bzw. oralen Antidiabetika
die Gefahr einer Hypoglykämie mit sich. Allgemein sind ß-Rezeptoren-Blocker nur dann mit der nötigen Sicherheit
therapeutisch verwendbar, wenn feststeht, daß weder Herzdekompensation noch obstruktive Atemwegserkrankungen vorliegen.
Auch die therapeutische Verwendung von Calcium-Antagonisten, für die Verapamil als ein typischer Vertreter gelten kann,
schließt gewisse Risiken ein. Verapamil bewirkt u.a. eine Herabsetzung des peripheren Widerstands und damit - wegen
der Verringerung der Druckarbeit - eine Entlastung des Herzens. Zur antiarrhythmischen Wirkung des Verapamils trägt auch die
Verlängerung der Refraktärzeit im AV-Knoten bei.
- 4 809828/0257
Die Verringerung des peripheren Widerstands kann bei Herzen,
die nicht mehr in der Lage sind, zur Aufrechterhaltung eines ausreichenden Blutdrucks das Herzzeitvolumen zu steigern,
unter Umständen zu einer kritischen BlutdruckSenkung führen.
Bei intravenöser Anwendung von Verapamil kann es zu akuten kardiovaskulären Nebenwirkungen, wie totalem AV-Block,
Asystolie, Kammerflimmern, kommen. Die Standarddosierung
des Verapamils bei oraler Verabreichung ist relativ hoch (täglich 80 mg "Wirkstoff). Vor gleichzeitiger (intravenöser)
Verabreichung von Verapamil und ß-Rezeptorenblockern wird entschieden gewarnt.
Die Frage, wie das anerkannt hohe therapeutische Potential des Verapamils und verwandter Calcium-Antagonisten ausgenutzt
v/erden könne, wenn möglich unter Herabsetzung der applizierten Dosen und unter möglichster Vermeidung aller therapeutischen
Risiken, blieb vorderhand unbeantwortet.
Ein weiteres Pharmazeutikum, das dem durch Isoproterenol induzierten Calcium-Influx in das Myocard entgegenwirkt,
ist das Triamteren (2,4,7-Triamino-6-phenyl-pteridin). Diese Verbindung spielt bereits eine wichtige Rolle bei
der Therapie von Oedemen und Bluthochdruckerkrankungen.
Der Wirkstoff besitzt ausgeprägte natriuretische und antikaliuretische Eigenschaften. Im normalen Organismus
wird bei Triamterenverabreichung auch Calciurese und gleichzeitig Magnesiumretention beobachtet.
Während VerapamilVerabreichung über den Blutdruckabfall reflektorisch
eine gewisse Steigerung des Herzminutenvolums hervorruft, vermindert Triamteren das Herzminutenvolumen.
Gegenläufig sind auch die Auswirkungen auf den peripheren Widerstand: Während Verapamil den peripheren Widerstand
herabsetzt, wird dieser durch Triamteren gesteigert.
- 5 809826/0257
Aufgrund der erwähnten gegenläufigen Wirkungen mußten die beiden Wirkstoffe (ähnlich wie Verapamil und ß-Blocker)
von vornherein als wenig geeignet für eine gemeinsame Verabreichung erscheinen.
von vornherein als wenig geeignet für eine gemeinsame Verabreichung erscheinen.
Es wurde nun gefunden, daß pharmazeutische Präparate, die
Calcium-antagonistische Pharmaka zusammen mit Triamteren als Wirkstoffe enthalten, überraschenderweise eine wesentlich
verbesserte therapeutische, insbesondere kardioprotective Wirkung, besitzen.
Calcium-antagonistische Wirkstoffe, die zusammen mit Triamteren in den pharmazeutischen Präparaten gemäß der vorliegenden
Erfindung enthalten sind, lassen sich zum Teil
durch die allgemeine Formel I darstellen:
durch die allgemeine Formel I darstellen:
ι1
R2 (CH2^2 " N " R3 Z
worin R1 Wasserstoff oder Methyl,
Rg einen Rest (CgHcJpCH- oder einen Rest
CH π - CH3° \
CH3O
einen Rest -CH(CH3J-
worin η für 0 oder 1 steht oder einen Rest
CN . OCH
CH(CH3)2 R4
worin R4 für Wasserstoff oder eine Methoxygruppe
steht,
mit der Maßgabe,,daß in ein- und demselben Molekül der allgemeinen Formel I nur entweder unsubstituierte
809826/0257 2Um
Phenylreste und ein sekundäres Stickstoffatom (R1 <= Wasserstoff) oder aber durch Methoxygruppen
substituierte Phenylreste und ein tertiäres Stickstoffatom (R1 >
Methyl) gleichzeitig vorhanden sein sollen, bedeuten oder/und die davon abgeleiteten,
pharmakologisch vertretbaren Säureadditionssalze.
Unter pharmakologisch vertretbaren Säureadditionssalzen seien beispielsweise die Salze der d-Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure,
Bernsteinsäure, Zitronensäure, Zimtsäure, Salicylsäure, Adipinsäure, Essigsäure, Propionsäure, p-Aminobenzoesäure,
Methansulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, insbesondere
die Hydrochloride und Lactate verstanden.
Unter den erfindungsgemäß verwendbaren calciumantagonistischen Wirkstoffen seien beispielsweise die Verbindungen ct-Isopropyl-ct-(N-methyl-N-homoveratrylJ-
^"-aminopropyl)-3,4,5-trimethoxyphenylacetonitril-hydrochlorid
(D 600), 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuredimethylester
(Nifedipine), ίϊ-( 3,3-Diphenylpropyl)-N-(uL-methyl-phenäthyl)-amin-lactat
(Prenylamin), N-{3,3-Diphenylpropyl)-N-(#-phenyläthyl)-aminhydrochlorid
(Fendilin) und vorzugsweise die Verbindungri-Isopropyl tX-[j[R-methyl-N-homoveratryl)-^-aminopropyl^j -3,4-dimethoxyphenylacetonitril-hydrochlorid
(Verapamil) verstanden. Gegebenenfalls können auch zwei oder mehrere calciumantagonistische Wirkstoffe
gleichzeitig Bestandteil der erfindungsgemäßen Präparate sein. Durch die Kombination von calciumantagonistischen Wirkstoffen,
insbesondere Verapamil und Triamteren gemäß der vorliegenden Erfindung
wird beispielsweise einerseits die transmembräre Calcium-Durchlässigkeit
herabgesetzt und andererseits die intracelluläre Calcium-Bindung blockiert. Insgesamt resultiert ein ausgeprägter
kardioprotectiver Effekt bei geringeren Dosierungen '
an beiden Wirkstoffkomponenten, als sie bei Monotherapie
notwendig gewesen wären. Der Effekt kann beispielsweise am Rattenherzen in situ nach Isoproterenol-induzierten Läsionen
oder bei der eingangs erwähnten Kardiomyopathie des syrischen Goldhamsters im prenekrotischen Stadium nachgewiesen werden.
809826/0257 -7-
-sr -
Die erfindungsgemäß aufgezeigte Möglichkeit, kardioprotective
Wirkung mit einem Kombinationspräparat zu erzielen, das beide Wirkstoffkomponenten in subnormalen Dosen enthält, ist besonders
auch deshalb interessant, weil im Tierversuch bei Dauerapplikation von Triamteren in hohen Dosen gelegentlich toxische
Nephropathie mit degenerativen Veränderungen beobachtet worden ist. Die erfindungsgemäßen Präparate sind nach den vorliegenden
Erfahrungen frei von unerwünschten Nebenwirkungen und sind weitgehend verträglich.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate enthalten in der bevorzugten Ausführungsform Verapamil und Triamteren im
Gewichtsverhältnis 1 : 5 bis 1 : 0,625, vorzugsweise im Gewichtsverhältnis 0,8 : 1. Die Dosierungen bei den erfindungsgemäßen
pharmazeutischen Präparaten richten sich nach Art und Schwere der Erkrankung, Alter und Disposition des Patienten, sowie den
üblicherweise zu berücksichtigenden individuellen Faktoren. Im allgemeinen wird es genügen, 75-50 % der monotherapeutisch
angewendeten Normaldosen an dem calciumantagonistischen Wirkstoff, vorzugsweise Verapamil zusammen mit Triamteren, anzuwenden,
um die gewünschte kardioprotective Wirkung hervorzurufen.
Die neuen pharmazeutischen Präparate können parenteral und enteral zur Anwendung gelangen; sie lassen sich auf die
übliche Weise herstellen und können die geläufigen Trägerund Hilfsstoffe bzw. Lösungsmittel enthalten.
Eine Ausführungsform der Erfindung stellen feste, zur oralen Verabreichung geeignete Zubereitungen dar, wie z.B. Tabletten,
Kapseln, Dragees usw. Für die orale Applikation können als Trägermaterialien pharmazeutisch indifferente Feststoffe,
wie beispielsweise Mannit, Milchzucker, organische oder anorganische Calciumsalze etc. verwendet werden.
■ - 8 809826/0257
ίο
Als Bindemittel kommen u.a. Polyvinylpyrrolidon, Gelatine oder Cellulosederivate infrage. Als weitere Zusätze können
Tablettensprengmittel, wie beispielsweise Stärke oder Alginsäure, Gleitmittel, wie z.B. Stearinsäure oder deren Salze
und anorganische Fließmittel, wie z.B. Talk oder kolloidale Kieselsäure, sowie Geschmackskorrigentien, verwendet werden.
Die Wirkstoffe können mit den Hilfsstoffen in üblicher Weise
gemischt und nass oder trocken granuliert werden. Je nach Art der verwendeten Zusatzstoffe kann gegebenenfalls auch durch
einfaches Mischen ein direkt tablettierbares Pulver erhalten werden. Das Granulat oder Pulver kann direkt in Kapseln abgefüllt
oder in üblicher Weise zu Tablettenkernen verpreßt werden.
Auch die Verabreichung mittels Ampullen und Suppositorien kommt infrage.
809*26/0257
Claims (5)
1. Pharmazeutisches Präparat mit kardioprotectiver ".-'irksamkeit,
dadurch gekennzeichnet,
daß es einen oder mehrere calciumantagonistischo Wirkstoffe
zusammen mit 2,4,7-Triamino-6-phen3'l-pteridin (Trianteren)
als pharmazeutisch wirksame bestandteile und :iarrbf:n C Ie
üblichen Trärer- und Ililfsstoffe enthält
2. Pharmazeutisches Präparat mit kardioprotectiver 1I ;irk senkel"'"
gemäß Patentanspruch 1, dadurch £ekennzrichnet,daß es mindestens
einen calciumantagonistisehen Wirkstoff eier allgemeinen Formel T
h1
R2 (CH2)2 -Jr-R3 τ
worin R^ Wasserstoff oder Methyl
Rp einen Benzhydryl- oder einen
3,A-Dimethox}?·-
phenylrest
Pw einen Rest -CH(CH3)-(GH2)n-C6Hc
worin η für O oder 1 steht oder einen Rest
CN OCH3
' /—v"
- C - ζ J -OCH3
CH(CH3)
2
R
worin R für Wasserstoff oder eine Methoxygruppe steht
mit der Maßgabe, daß in einem Molekül der allgemeinen Formel I nur entweder unsubstituierte Phenylreste und ein sekundäres
Stickstoffatom oder durch Methoxygruppen substituierte Phenylreste und ein tertiäres Stickstoffatom gleichzeitig vorhanden
sein sollen, bedeuten oder/und die davon abgeleiteten pharmakologisch vertretbaren Säureadditionssalze zusammen mit 2,4,7-Triamino-6-phenyl-pteridin als pharmazeutisch wirksame Bestandteile enthält. 809826/02 5 7
- 10 -
Pharmazeutisches Präparat mit kardioprotectiver Y.'irksamkeit
und 2
Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es
■ "»--Isopropyl-·'«-- j_(r;-methyl-ii-homoveratryl) -T^-arainopropyl] -3,4-dimethoxyphenyl-acetonitril-hydrochlorid
(Verapamil) zusammen mit 2 . 4,7-r;lr\amino-6-phenyl-pteridin ('i'riamteren)
air· pharmazeutisch vrirksame Bestandteile enthält.
4. Pharmazeutisches Präp&rat f^emäß Patentanspruch f2 und 3>
dadurch gekennzeichnet, d&ß es Λ-Isopropyl-it- [(i:-methyl-K-homoveratryl)-.f-aninoOropyln[-3j4-dimethoxyphenylacetonitr.-il-hydrochlorid
(Verapamil) und 2,4,7-rr'riaminoo-phen3rl-pteridin
(Triamteren) im Gev.n.ohtsverhältnis
1 : 5 bis 1 : 0,6?? enthält.
1 : 5 bis 1 : 0,6?? enthält.
5. Pharmazeutisches Präparat femMß PatentansDruoh'2, 3 und 4,
dadurch frekonnzei chne+, daß ep x-Isopropyl—t-|_(i\i-meth3/l-
:^-homoveratryl) -:r-aminopropylj -3,4-dimethoxyphenylacetonitril-hydrochlorid
(Verapamil) und 2,4,7-Triamino-6-phenyl-pteridin (Triamteren) im Gevrichtsverhältnis ^S :
enthält.
809826/0 257
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| Publication Number | Publication Date |
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