DE3908232C2 - Verwendung von Verapamil zur Behandlung der Schlaf-Apnoe - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von 2-Isopropyl-2,8-bis(3,4- dimethoxyphenyl)-6-methyl-6-azaoctannitril zur therapeutischen Behandlung der Schlaf-Apnoe, vorzugsweise in Form ihrer pharmakologisch zulässigen Säureadditionssalze (Verapamil).

In jüngerer Zeit hat sich in der Medizin die Erkenntnis durchgesetzt,daß ein als Schlaf-Apnoe diagnostizierter pathologischer Befund eine wesentlich ernsthaftere Bedrohung der darunter leidenden Patienten darstellt, als gemeinhin angenommen worden war.

Die Schlaf-Apnoe ist dadurch charakterisiert, daß bei den Patienten während des Schlafens Atemstillstände auftreten, die von Hyperventilationsphasen unterbrochen wurden. Eine Verengung der extrathorakalen Atemwege führt zum Schnarchen und zur Behinderung des Gasaustausches.

In der Regel der Fälle registriert man über 100 Phasen pro Nacht und entsprechend einen Apnoe-Index von über 10 je Stunde Schlafzeit. Die Dauer der einzelnen Atemstillstände beträgt im allgemeinen mindestens 10 Sekunden.

Die psychophysischen Symptome bei dem Schlaf-Apnoe-Syndrom sind Hypersomnie bzw. tagsüber exzessiv vermehrte Einschlafneigung und parallel dazu bestehende Durchschlafstörungen sowie Leistungsknick und Depression. (Vgl. J.H. Peter, die Erfassung der Schlafapnoe in der inneren Medizin, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1987).

Als führendes internistisches Symptom wird die Herzinsuffizienz genannt, als weitere führende internistische Symptome gelten die arterielle und die pulmonale Hypertonie sowie Adipositas und nächtliche Herzrhythmusstörungen.

Zur Therapie der Schlaf-Apnoe bei Hochdruck-Patienten wurde u. a. das Antidepressivum Protriptylin angewendet [Vgl. E.C. Fletcher, R.D. DeBehnke, M.S. Lovoi, A.G. Gerin, Am. intern. Med. 103, 190 (1985)]. Weiter liegt eine Studie zum Einfluß von Nifedipin (1,4-Dihydro-2,6- dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5- pyridincarboxylsäuredimethylester) auf Hypertonie und Apnoe-Aktivität beim Schlaf-Apnoe-Syndrom vor. Dabei wurde eine signifikante Reduktion des Blutdrucks wie auch der Anzahl der Apnoe-Phasen erreicht {Vgl. J. Mayer, D. Kunz, V. Köhler, J.H. Peter, T. Podszus, B. Steinbach, P. von Wichert, Z. Kardiol. 74, Suppl. 3, 34 (1985)}.

Verapamil kann als der Prototyp eines "Calcium-Antagonisten" dienen, einer Klasse von Substanzen die in der Behandlung von Koronarerkrankungen mit großem Erfolg eingesetzt wurden (Vgl. K. Loßnitzer, G. Pfennigsdorf u. H. Bräuer, Myokard, Gefäße, Calcium, Knoll AG. Ludwigshafen 1983).

In neuerer Zeit wurde eine Kombination aus Verapamil und Triamteren (US 4 157 394 A) bzw. einem Kombinationspräparat aus Verapamil, Triamteren und Hydrochlorothiazid zur Hochdruckbehandlung empfohlen (DE 35 17 820 A1; E. Mutschler Hrsg., Verapamil-Diuretika- Kombination, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 1988).

Angesichts der nunmehr von der ärztlichen Wissenschaft erkannten Gefährlichkeit des Schlaf-Apnoe-Syndroms bestand die Aufgabe darin, dem behandelnden Arzt wirksame Mittel zur Behandlung dieser Erkrankung an die Hand zu geben, die nach Möglichkeit auch die mit dem Schlaf-Apnoe-Syndrom zusammenhängenden bzw. dieses verursachenden pathologischen Zustände günstig beeinflussen sollen.

Es wurde nun gefunden, daß die Verwendung von 2-Isopropyl-2,8-bis(3,4-dimethoxyphenyl)-6- methyl-6-azaoctannitril (Verapamil) als alleiniger Wirkstoff oder in Kombination mit anderen wirkungsverstärkenden oder -supplementierenden Wirkstoffen zur Lösung der gestellten Aufgabe sehr gut geeignet sind.

Die vorliegende Erfindung betrifft somit die Verwendung des Wirkstoffs Verapamil als alleiniges therapeutisches Prinzip oder in Kombination mit anderen geeigneten Wirkstoffen zur Therapie der Schlaf-Apnoe.

Vorzugsweise wird der Wirkstoff 2-Isopropyl-2,8-bis(3,4- dimethoxyphenyl)-6-methyl-6-azaoctannitril (Verapamil) in Form seiner pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionsverbindungen angewendet.

Unter pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionsverbindungen werden beispielsweise die Salze der d-Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Zimtsäure, Salicylsäure, Adipinsäure, Essigsäure, Propionsäure, p-Aminobenzoesäure, Methansulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, insbesondere die Hydrochloride und Lactate verstanden.

Die Dosierung des Wirkstoffs Verapamil wird, wie in der Therapie üblich, auf den Grad des Schlaf-Apnoe-Syndroms, das Alter und die allgemeine Disposition der Patienten abgestimmt. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis an dem Wirkstoff Verapamil im Bereich 0,5 bis 12 mg/kg Körpergewicht.

Die zur Therapie verwendeten pharmazeutischen Präparate können parenteral und enteral zur Anwendung gelangen; sie lassen sich auf die übliche Weise herstellen und können die geläufigen Träger- und Hilfsstoffe bzw. Lösungsmittel enthalten.

Eine geeignete Ausführungsform der Präparate stellen feste, zur oralen Verabreichung bestimmte Zubereitungen dar, wie z. B. Tabletten, Kapseln, Dragees. Für die orale Applikation können als Trägermaterialien pharmazeutisch indifferente Feststoffe, wie beispielsweise Mannit, Milchzucker u.ä. verwendet werden.

Als Bindemittel kommen u. a. Polyvinylpyrrolidon, Gelatine oder Cellulosederivate in Frage. Als weitere Zusätze können Tablettensprengmittel, wie beispielsweise Stärke oder Alginsäure, ferner Gleitmittel, wie z. B. Stearinsäure oder deren Salze und anorganische Fließmittel, wie z. B. Talk oder kolloidale Kieselsäure, sowie Geschmackskorrigentien verwendet werden.

Die Wirkstoffe können mit den Hilfsstoffen in üblicher Weise gemischt und naß oder trocken granuliert werden. Je nach Art der verwendeten Zusatzstoffe kann gegebenenfalls auch durch einfaches Mischen ein direkt tablettierbares Pulver erhalten werden. Das Granulat oder Pulver kann direkt in Kapseln abgefüllt oder in üblicher Weise zu Tablettenkernen verpreßt werden.

Auch die Verabreichung mittels Ampullen und Suppositorien kommt in Frage.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform kommt der Wirkstoff Verapamil in Kombination mit dem Wirkstoff 2,4,7-Triamino- 6-phenyl-pteridin (Triamteren) zur Anwendung.

Entsprechende pharmazeutische Präparate enthalten in einer bevorzugten Ausführungsform Verapamil-HCl und Triamteren im Gewichtsverhältnis 1 : 5 bis 1 : 0,15, vorzugsweise im Gewichtsverhältnis 0,8 : 1.

Die Herstellung solcher pharmazeutischer Präparate zur Therapie der Schlaf-Apnoe kann gemäß dem folgenden Beispiel erfolgen:
Herstellung eines pharmazeutischen Präparats mit Verapamil und Triamteren als Wirkstoffe.

Zur Herstellung von Tabletten werden die Wirkstoffe mit Träger- bzw. Hilfsstoffen in solchen Mengen im Taumelmischer gemischt, daß nach dem Verpressen die Tablette folgende Zusammensetzung aufweist:

100,0 mg Triamteren
 80,0 mg Verapamil (-hydrochlorid)
100,0 mg Lactose
 10,0 mg Talkum
  5,0 mg Aerosil®
 10,0 mg Magnesium-Stearat
 10,0 mg Maisstärke.

Besonders bevorzugt ist eine Therapie mit Präparaten, die außer Verapamil und gegebenenfalls Triamteren noch ein Saluretikum enthalten (Saluretika im Sinne der vorliegenden Erfindung, vgl. Ullmann′s Encyclopedia of industrial Chemistry 5th Ed. Vol. A9, 29-36 VCH, Weinheim 1987). Genannt seien insbesondere die Benzothiadiazin- Derivate, speziell das 6-Chlor-3,4-dihydro-7-sulfamoyl-2H- 1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid (Hydrochlorothiazid).

Vorzugsweise ist die erfindungsgemäß anzunehmende Kombination der drei Wirkstoffe Bestandteil einer Dosierungseinheit, vorzugsweise einer Filmtablette, speziell im (ungefähren bis exakten) Gewichtsverhältnis Verapamil-HCl zu Triamteren zu Hydrochlorothiazid wie 16 : 5 : 2,5, besonders bevorzugt im Verhältnis 160 mg : 50 mg : 25 mg.

Somit wird eine Dosierung zur Verfügung gestellt, die 160 mg Verapamil-HCl, 50 mg Triamteren und 50 mg Hydrochlorothiazid in Form einer Filmtablette als Tagesdosis enthält. Daneben ist auch die Verabreichung in Kapsel- bzw. Drageeform möglich.

Die Herstellung von Filmtabletten, welche die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination in einer Ein-Tagesdosierung enthalten, kann wie folgt vorgenommen werden:
Die Herstellung der Filmtabletten kann zweckmäßig in mehreren Abschnitten erfolgen:

A. Herstellung von Verapamil-Granulat (60,4% Verapamilhydrochlorid)

Zur Herstellung von 100 kg Verapamil-Granulat benötigt man:

Verapamilhydrochlorid 60,38 kg Aerosil®
pyrogene Kieselsäure 0,51 kg
Mikrocristalline-Zellulose 19,10 kg
Calcium-Carboxymethylcellulose 5,00 kg
Tablettierungshilfsstoff 10,00 kg Calciumhydrogenphosphatdihydrat
Magnesiumstearat 1,51 kg
Talkum 3,50 kg.

Verapamilhydrochlorid, Aerosil®, Avicel PH 102®, Calciumcarboximethylzellulose sowie Emcompress® und Talkum werden in einem Mischer (Lödigemischer FKM 130) 5 Minuten mit Messerkreuz gemischt, gesiebt über 0,9 mm Maschenweite, danach Zugabe von Magnesiumstearat. Weitere 10 Minuten mischen mit Messerkreuz. Anschließend Kompaktierung auf einem Kompaktor.

Bei Walzeneinstellung 9, Materialdosierschnecke 8-9, wird auf dem Hutt-Kompaktor unter einem Walzendruck von 70-80 KN die Masse verdichtet. Hierbei stellt sich eine Temperatur von ca. 35 Grad C des Kompaktats ein. Anschließend granuliert man mit einem Granuliersieb mit der Maschenweite 0,9 mm. Das Granulat weist dann in der Fließprobe relativ gute Fließfähigkeit auf: 4-8 sek. Durchflußprobe 7-8 mm.
Schüttdichte 6,3-6,9 g/ml. Verapamilgehalt 60,38% gefunden, 97,2-103,5% des Sollwertes.

B. Herstellung einer Triamteren-Hydrochlorothiazid-Tablettenmasse

Zur Herstellung der Tablette nach C dient die folgende Rezeptur (50 kg-Ansatz):

Triamteren|12,500 kg
Hydrochlorothiazid	6,250 kg
Calciumcarbonat	1,860 kg
pyrogene Kieselsäure	0,410 kg
Maisstärke	2,660 kg
Lactose K	2,160 kg
Milchzucker-Granulat	13,200 kg
Polyvinylpyrrolidon (mittl. MG 25 000)	0,390 kg
Magnesiumstearat	0,550 kg
Mikrokristalline Zellulose	4,820 kg
Carboxymethylstärke	1,000 kg
Talkum	4,200 kg
	50,000 kg

C. Herstellung einer Triamteren-Hydrochlorothiazid- Verapamil-HCl-Tablette (Verhältnis 50 mg : 25 mg : 160 mg)

Das Verapamil-Granulat nach A. und die Tablettenmasse nach B. im angegebenen Verhältnis werden gesiebt und 15 Minuten im Rhönradmischer gemischt. Anschließend wird auf einer Rundlauftablettenpresse mit einem Werkzeugdurchmesser von 10 mm facettiert und mit Bruchkerbe bei 35 Umdrehungen pro Minute und einem Preßdruck von 8-10 KN abgepreßt; man erhält Tabletten mit einem Gewicht von 465 mg.

D. Herstellung des Filmüberzugs

Dazu dient folgende Rezeptur:
Für den Überzug werden für eine 249 kg Charge benötigt:

Veratide®-Tabletten|249,000 kg
gereinigtes Wasser	8,400 kg
Eudragit RL 30 D®	2,660-4,980 kg
Eudragit RS 30 D®	0,658-1,245 kg
Talkum	0,498-0,934 kg
Triethylcitrat	0,198-0,375 kg
Simethiconemulsion	0,000-0,003 kg

• 1. In einem geeigneten VA-Topf wird das Wasser vorgelegt und mit dem Ultra-Turrax Triethylcitrat, Talkum und die Simethiconemulsion eingearbeitet.
• 2. In einem anderen VA-Topf werden die Eudragit® Dispersionen RL 30 D und RS 30 D vorgelegt, die Lösung aus 1. einlaufen gelassen und mit dem Preßluftrührer gerührt.
• 3. Das Überziehen der Tabletten wird nach den allgemein üblichen Regeln des Lackdragierens durchgeführt (K. Lehmann und D. Dreher: Anwendung wäßriger Kunstoffdispersionen zum Überziehen von Arzneiformen, Pharma. Ind. 34, 894-899 (1972); siehe Anlage). Es soll ein geschmacksabdeckender, schnell zerfallender Lacküberzug erzielt werden.

Vorteilhafte Wirkungen

Die Verwendung des Wirkstoffs Verapamil als alleiniges therapeutisches Prinzip oder vorzugsweise in den vorstehend erläuterten Kombinationen gestattet eine wirkungsvolle Therapie der Schlaf-Apnoe. Es gelingt mit Hilfe dieser Therapie die Reduktion des Apnoe-Indexes in den Normbereich. Gleichzeitig kann davon ausgegangen werden, daß schädliche Nebenwirkungen, wenn überhaupt, nur in sehr untergeordnetem Maße auftreten.

Gleichzeitig ergeben sich auch die bekannten positiven Effekte bei vorliegender arterieller und pulmonaler Hypertonie.

Claims (5)

1. Verwendung des pharmazeutischen Wirkstoffs 2-Isopropyl-2,8-bis(3,4-dimethoxyphenyl)-6-methyl-6- azaoctannitril (Verapamil) zur Therapie der Schlaf-Apnoe.

2. Verwendung des pharmazeutischen Wirkstoffs 2-Isopropyl-2,8-bis(3,4-dimethoxyphenyl)-6-methyl-6- azaoctannitril gemäß Anspruch 1 in Form eines Hydrochlorids.

3. Verwendung des Verapamils gemäß den Ansprüchen 1 und 2 in Kombination mit dem Wirkstoff 2,4,7-Triamino-6- phenylpteridin (Triamteren).

4. Verwendung des Verapamils gemäß den Ansprüchen 1, 2 und 3 in Kombination mit einem Saluretikum.

5. Verwendung des Verapamils gemäß Anspruch 4 in Kombination mit dem Wirkstoff 6-Chlor-3,4-dihydro-7- sulfamoyl-2H-1,2,4-Benzothiadiazin-1,1-dioxid (Hydrochlorothiazid).