SE510167C2 - Användning av 2 - isopropyl-2,8-bis-(3,4-dimetoxifenyl)-6- metyl-6-azaoktannitril (Verapamil) för framställning av terapeutiska beredningar för behandling av sömnapné - Google Patents

Description

510 167 10 15 20 25 30 35 Det har nu visat sig, att användning av farmaceutiska medel, vilka (V era- kombination med andra innehåller 2-isopropyl-2,8-bis(3,4-dimetoxifenyD-ó-metyl-ó-azaoktarminil parnil) som enda verksamma ämne eller i verkningsförstärkande och -supplementerande verksamma ämnen, är väl lämpade för lösning av den ställda uppgiften. Det verksamma ämnet Veraparnil är känt sedan lång tid (US-C 3261.859 resp. BE-A 615.861). Verapamil kan tjäna som prototyp för en ”kalcium-antagonist”, en klass av substanser som med stor framgång har använts vid behandling av hjärtsjukdomar (jfr. K. Lossnitzer, G. Pfennigsdorf u. H. Bräuer, Myokard, Gefässe, Calcium, Knoll AG. Ludwigshafen 1983).

På senare tid har en kombination av Verapamil och Triamteren (US-A 4 157 394) resp. ett kombinationspreparat av Verapamil, Triamteren och hydroklorotiazid rekommenderats för behandling av högt tryck (DEA 35 17 820; E.

Mutschler Hrsg., Veraparnil-Diuretika-Kombination, Wissenschafiliche Verlags- gesellschañ, Stuttgart 1988).

Föreliggande uppfinning avser verksamma ämnet Verapamil som den enda terapeutiska principen eller i kombination dessutom användningen av det med andra lärnpliga verksamma ärnnen för framställning av beredningar för behandling av sömnapné. Ämnet 2-isopropyl-2,8-bis(3,4-dimetoxifenyD-ó-metyl-ó-azaoktarmitril (Verapamil) används företrädesvis i form av sina farmakologiskt riskfiia syraadditions- föreningar.

Bland farmakologiskt riskfiia syraadditionsfóreningar finns t.ex. saltema till d-vinsyra, malinsyra, fiimarsyra, bämstenssyra, citronsyra, kanelsyra, salicylsyra, adipinsyra, ättikssyra, propionsyra, p-aminobensoesyra, metansulfatsyra, svavelsyra, fosforsyra, speciellt hydrokloriden och laktatet.

Doseringen av det verksamma ämnet Verapamil bestäms, som vid medicinering i allmänhet, med hänsyn till graden av sömnapnésyndromet, åldern och patientens alhnärma disposition. I allmänhet ligger dagsdosen av det verksamma ämnet Verapamil inom området 0,5 -12 mg/kg.

De för terapi enligt uppfinningen använda farmaceutiska preparaten kan användas parenteralt och enteralt; de kan framställas på vanligt sätt och kan innehålla de kända bärar- och tillsatsmedlen resp. lösningsmedlen.

En lämplig utiöringsfonn av preparatet utgörs av fasta, för oral dispensering avsedda beredningar, som t.ex. tabletter, kapslar, dragéer osv. För den orala applikationen kan som bärarmaterial användas farmaceutiskt indifferenta fasta ämnen, som t.ex. mannit, mj ölksocker och andra.

Som bindemedel kommer bl.a. polyvinylpyrrolidon, gelatin eller cellulosaderivat ifråga. Som ytterligare tillsatser kan tablettsönderdelningsmedel 10 15 20 25 30 35 510 167 (Tablettensprengrnittel), som t.ex. stärkelse eller alginsyra, glidmedel, såsom t.ex. stearinsyra eller salt av denna och oorganiska flytmedel (Fliessmittel) som t.ex. talk eller kolloidal kiselsyra, såväl som smakändrare användas.

Det verksamma ämnet kan på vanligt sätt blandas med tillsatsämnena och granuleras i torrt eller vått tillstånd. Beroende på typen av använt tillsatsämne, kan eventuellt genom en enkel blandning ett direkt tabletterbaxt pulver erhållas. Granulatet eller pulvret kan fyllas direkt på kapslar eller på vanligt sätt pressas till tablettkäinor. Även dispensering medelst ampuller eller suppositorier kan komma ifråga.

Vid en töredragen uttöringsfonn används det verksamma ämnet Verapamil till användning i kombination med det verksamma änmet 2,4,7- triamino-ó-fenyl-pteridin (Triamteren).

Motsvarande farmaceutiska preparat innehåller i en fóredragen uttöringsfonn Veraparnil-HC1 och Trianiteren i vikttörhållandet 1:5 till l:0,15, företrädesvis i vikttörhållande 0,8: 1.

Framställningen av dylika farmaceutiska preparat för behandling av sömnapné kan ske enligt följande exempel: Frarnställning av ett farmaceutiskt preparat med Verapamil och Triamteren som verksamt ämne.

För fiamställning av tabletter blandas de verksamma ämnena med bärar- resp. tillsatsämnena i sådana mängder i trumblandare (Taumelniischer), så att tablettema efter pressning uppvisar följ ande sammansättning: 100,0 mg Triamteren 80,0 mg Verapamil (hydroklorid) 100,0 mg laktos 10,0 mg talk 5,0 mg Aerosil 10,0 mg magnesium-stearat 10,0 mg majsstärkelse Speciellt löredragen är en behandling med preparat som utöver Verapamil och eventuellt Triamteren ytterligare innehåller ett saluretilcum (med saluretika menas i föreliggande uppñnning jfi. Ullmanrfs Encyclopedia of Industrial Chemistry 5"* Ed. Vol. A9, 29-36 VCH, Weinheim 1987), Speciellt nämns bensoetiadiazinderivaten, 6-klor-3,4-dihydro-7-sulfarnoyl-2H-1 ,2,4- bensoetiadiazin-l,l-dioxid ( hydroklorotiazid) . speciellt Företrädesvis utgörs kombinationen enligt uppfinningen av de tre verksamma ämnenas beståndsdelar i en doseringsenhet, företrädesvis i en filmbelagd 510 167 10 15 20 25 30 35 tablett, speciellt med (ungefär till exakt) viktförhållandena Verapamil-HCI till Triamteren till hydroklorotiazid som 16: 5: 2,5, speciellt föredraget i förhållandet 160 mg: 50 mg: 25 mg.

Därmed ställs en dosering till förfogande i form av en dagsdos, som innehållet 160 mg Verapamil-HCI, 50 mg Triamteren och 25 mg hydroklorotiazid i form av en filmbelagd tablett. Därutöver är också dispensering möjlig i kapsel- och dragéforrn.

Framställningen av filmbelagda tabletter, vilka innehåller en dagsdos av det verksamma ämnet i enlighet med uppfinningen, kan ske enligt nedan: Framställningen av den filmbelagda tabletten kan lämpligen ske i flera avsnitt: A. Framställning av Verapamil-granulat (60,4% Verapamilhydroklorid).

För framställning av 100 kg Verapamil-granulat behöver man: Aerosil® pyrogen kiselsyra 0,51 kg milcrokristallin-cellulosa 1 9,1 0 kg Avice1® PH 102) kalcium-carboximetylcellulosa 5,00 kg Emkompress® tabletteringstillsats 10,00 kg kalciumhydrogenfosfatdihydrat magnesiumstearat 1,51 kg talk 3,50 kg Verapamilhydroklorid, Aerosil®, Avice1® PH 102, kalciumcarboximetylcellulosa såväl som Emkompress® och talk blandas i en blandare (Lödiggemischer FKM 130) under fem minuter, sållas över 0,9 mm maskvidd, därefter tillsats av magnesiumstearat.

Ytterligare 10 minuters blandning med knivkors (Messerkrenz). I anslutning till detta kompaktering i en kompaktor.

Med valsinställníng 9, materialdoseringssnäcka 8-9, törtätas massan på Hytt-kompaktorn under ett valstryck av 70-80 KN. Härvid inställer sig en temperatur av 35°C hos den kompakterade massan. I anslutning till detta gratulerar man med ett granuleringssåll med maskvidden 0,9 mm. Granulatet uppvisar däreñer vid flytprov en relativt god flyttörmåga: 4 - 8 sek.

Genomflödesprov 7 - 8 mm.

Täthet enligt Schütt 6,3 - 6,9 g/ml.

Verapamilinnehåll 60,38% funnet, 97,2 - l03,5% av börvärdet. 20 25 30 5 510 167 B. Framställning av en Triamteren-hydrokloridtiazid-tablettmassa För framställning av tabletterna enligt C är följande recept lämpligt (50 kg-sats): Triamteren 12,500 kg hydrokloridtiazid 6,250 kg kalciumkarbonat 1,860 kg pyrogen kiselsyra (Aerosil®) 0,410 kg majsstärkelse 2,660 kg laktos K 2,160 kg mjölksocker-granulat 13,200 kg polyvinylpyrrolidon 0,390 kg (mittl. MG 25 000) magnesiumsterat 0,550 kg mikrokristallin cellulosa 4,820 kg arboximetylstärkelse 1,000 kg talk AZDLLKE 50,000 kg C. Framställning av en Triamteren-hydroklorotiazid-Verapamil-HCI-tablett (förhållanden 50 mg: 25 mg: 160 mg) Verapaniil-granulatet enligt A. och tablettmassan enligt B. i angivna förhållande sållas och blandas under 15 min in en ”Rhönrad-blandare”. I anslutning till detta pressas på en rotationstablettpress med en verktygsdiameter av 10 mm facetteras och förses med en brottlcurva med 35 var per min och ett presstryck av 8 - 10 kN; man erhåller därvid tabletter med en vikt av 465 mg.

D. Framställning av filmöverdraget För detta används för en sats om 249 kg följande recept: Veratide, tabletter 249,000 kg vatten, renat 8,400 kg Eudragit RL 30 D 2,660-4,980 kg Eudragit RS 30 D O,658-1,245 kg talk 0,498-0,934 kg trietylcitrat 0,198~0,3 75 kg Simeticonemulsion 0,000-0,003 kg 1. Vattnet hälls i ett lämpligt VA-kärl och arbetas samman med Ultra-Turrax triletylcitrat, talk och Simeticonemulsionen. 510 167 6 l0 l5 2. I ett andra VA-kärl (V A-Topi) införs Eudragit dispersionen RL 30 D och RS 30 D, lösningen från 1. införs och omrörning sker med trycklufiorrirörare. 3. Tablettöverdragaiidet sker enligt de allmänna vanliga reglerna för lackdragering (K. Lehmann und D. Dreher: Anwendung Wässriger Kunststoff- dispersionen zum Uberzichen von Arzneiformen, Pharma. Ind. 34, 893 - 899 (1972); siehe Anlage). Man ska uppnå en smaktäckande, snabbt sönderfallande drageñng (Lacküberzug).

FHM. 1.

Användningen av det verksamma ämnet Verapamil som den enda terapeutiska principen eller företrädesvis i den tidigare beskrivna kombinationen för framställning av terapeutiska beredningar tillåter en verkningsfull behandling av sömnapné. Man lyckas med hjälp av denna behandling reducera apnéindex till norrnalområdet. Samtidigt kan man förutsätta att skadliga biverkningar, när de överhuvudtaget uppträder, är av en mycket underordnad betydelse.

Samtidigt uppnås även positiva behandlingseffekter vid föreliggande arteriell och pulmonär hypertoni.

Claims (4)

1. l0 15 510 167 l. Användning av det 2-isopropyl-2,8-bis-(3,4dimetoxifenyU-ó-metyl-ó-azaoktannitril framställning av terapeutiska beredningar för behandling av sömnapné. 2.Användningenligtkravl,kännetecknadavatt

2. -isopropyl-2,8-bis-(3,4-dimetoxifenyl)-ó-metyl-ó-azaoktannitril är i hydrokloriden.

3. Användningen enligt krav 1 eller 2, k ä n n e t e c k n a d av att Verapamil farmaceutiskt verksamma ämnet (V erapamil) for form av används i kombination med det verksamma ämnet 2,4,7-tríarnino-6-fenylpteridin (Triamteren). 4. Användning enligt något av kraven 1-3, k ä n n e t e c k n a d av att Verapamil används i kombination med ett saluretikum. 5. Användning enligt krav 4, k ä n n e t e c k n a d av att Verapamil används i kombination med det verksamma ämnet 6-kloro-3,

4. -dihydro-7-sulfarnoyl-2H- l ,2,4- bensotiadiazin- l , l -dioxid (hydroklorotiazid).