DE3908232A1 - Mittel zur behandlung der schlaf-apnoe - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft Mittel zur therapeutischen
Behandlung der Schlaf-Apnoe, die 2-Isopropyl-2,8-bis(3,4-
dimethoxyphenyl)-6-methyl-6-azaoctannitril vorzugsweise in
Form ihrer pharmakologisch zulässigen Säureadditionssalze
(Verapamil) als Wirkstoff enthalten.
In jüngerer Zeit hat sich in der Medizin die Erkenntnis
durchgesetzt,daß ein als Schlaf-Apnoe diagnostizierter
pathologischer Befund eine wesentlich ernsthaftere
Bedrohung der darunter leidenden Patienten darstellt, als
gemeinhin angenommen worden war.
Die Schlaf-Apnoe ist dadurch charakterisiert, daß bei den
Patienten während des Schlafens Atemstillstände auftreten,
die von Hyperventilationsphasen unterbrochen wurden. Eine
Verengung der extrathorakalen Atemwege führt zum
Schnarchen und zur Behinderung des Gasaustausches.
In der Regel der Fälle registriert man über 100 Phasen pro
Nacht und entsprechend einen Apnoe-Index von über 10 je
Stunde Schlafzeit. Die Dauer der einzelnen
Atemstillstände beträgt im allgemeinen mindestens
10 Sekunden.
Die psychophysischen Symptome bei dem Schlaf-Apnoe-Syndrom
sind Hypersomnie bzw. tagsüber exzessiv vermehrte
Einschlafneigung und parallel dazu bestehende
Durchschlafstörungen sowie Leistungsknick und Depression.
(Vgl. J.H. Peter, Die Erfassung der Schlafapnoe in der
Inneren Medizin, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1987).
Als führendes internistisches Symptom wird die
Herzinsuffizienz genannt, als weitere führende
internistische Symptome gelten die arterielle und die
pulmonale Hypertonie sowie Adipositas und nächtliche
Herzrhythmusstörungen.
Zur Therapie der Schlaf-Apnoe bei Hochdruck-Patienten
wurde u. a. das Antidepressivum Protriptylin angewendet
(vgl. E.C. Fletcher, R.D. DeBehnke, M.S. Lovoi, A.G.
Gerin, Am. Intern. Med. 103, 190 (1985)) . Weiter liegt
eine Studie zum Einfluß von Nifedipin (1,4-Dihydro-2,6-
dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5-
pyridincarboxylsäuredimethylester) auf Hypertonie und
Apnoe-Aktivität beim Schlaf-Apnoe-Syndrom vor. Dabei wurde
eine signifikante Reduktion des Blutdrucks wie auch der
Anzahl der Apnoe-Phasen erreicht (vgl. J. Mayer, D. Kunz,
V. Köhler, J.H. Peter, T. Podszus, B. Steinbach, P. von
Wichert, Z. Kardiol. 74, Suppl. 3, 34 (1985)).
Angesichts der nunmehr von der ärztlichen Wissenschaft
erkannten Gefährlichkeit des Schlaf-Apnoe-Syndroms bestand
die Aufgabe darin, dem behandelnden Arzt wirksame Mittel
zur Behandlung dieser Erkrankung an die Hand zu geben, die
nach Möglichkeit auch die mit dem Schlaf-Apnoe-Syndrom
zusammenhängenden bzw. dieses verursachenden
pathologischen Zustände günstig beeinflussen sollen.
Es wurde nun gefunden, daß die Verwendung pharmazeutischer
Mittel, welche 2-Isopropyl-2,8-bis(3,4-dimethoxyphenyl)-6-
methyl-6-azaoctannitril (Verapamil) als alleinigen
Wirkstoff oder in Kombination mit anderen
wirkungsverstärkenden oder -supplementierenden Wirkstoffen
enthalten, zur Lösung der gestellten Aufgabe sehr gut
geeignet sind. Der Wirkstoff Verapamil ist seit langem
bekannt (US-C 32 61 859 bzw. BE-A 6 15 861). Verapamil kann
als der Prototyp eines "Calcium-Antagonisten" dienen,
einer Klasse von Stubstanzen die in der Behandlung von
Koronarerkrankungen mit großem Erfolg eingesetzt wurden
(Vgl. K. Loßnitzer, G. Pfennigsdorf u. H. Bräuer, Myokard,
Gefäße, Calcium, Knoll AG. Ludwigshafen 1983).
In neuerer Zeit wurde eine Kombination aus Verapamil und
Triamteren (US-A 41 57 394) bzw. einem
Kombinationspräparat aus Verapamil, Triamteren und
Hydrochlorothiazid zur Hochdruckbehandlung empfohlen (DE-A
35 17 820; E. Mutschler Hrsg., Verapamil-Diuretika-
Kombination, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft,
Stuttgart 1988).
Die vorliegende Erfindung betrifft somit die Verwendung
des Wirkstoffs Verapamil als alleiniges therapeutisches
Prinzip oder in Kombination mit anderen geeigneten
Wirkstoffen zur Therapie der Schlaf-Apnoe.
Vorzugsweise wird der Wirkstoff 2-Isopropyl-2,8-bis(3,4-
dimethoxyphenyl)-6-methyl-6-azaoctannitril (Verapamil) in
Form seiner pharmakologisch unbedenklichen
Säureadditionsverbindungen angewendet.
Unter pharmakologisch unbedenklichen
Säureadditonsverbindungen seien beispielsweise die Salze
der d-Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure,
Zitronensäure, Zimtsäure, Salicylsäure, Adipinsäure,
Essigsäure, Propionsäure, p-Aminobenzoesäure,
Methansulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,
insbesondere die Hydrochloride und Lactate verstanden.
Die Dosierung des Wirkstoffs Verapamil wird, wie in der
Therapie üblich, auf den Grad des Schlaf-Apnoe-Syndroms
das Alter und die allgemeine Disposition der Patienten
abgestimmt. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis an dem
Wirkstoff Verapamil im Bereich 0,5 bis 12 mg/kg.
Die zur erfindungsgemäßen Therapie verwendeten
pharmazeutischen Präparate können parenteral und enteral
zur Anwendung gelangen; sie lassen sich auf die übliche
Weise herstellen und können die geläufigen Träger- und
Hilfsstoffe bzw. Lösungsmittel enthalten.
Eine geeignete Ausführungsform der Präparate stellen
feste, zur oralen Verabreichung bestimmte Zubereitungen
dar, wie z. B. Tabletten, Kapseln, Dragees usw. Für die
orale Applikation können als Trägermaterialien
pharmazeutisch indifferente Feststoffe, wie beispielsweise
Mannit, Milchzucker u. ä. verwendet werden.
Als Bindemittel kommen u. a. Polyvinylpyrrolidon, Gelatine
oder Cellulosederivate infrage. Als weitere Zusätze können
Tablettensprengmittel, wie beispielsweise Stärke oder
Alginsäure, Gleitmittel, wie z. B. Stearinsäure oder deren
Salze und anorganische Fließmittel, wie z. B. Talk oder
kolloidale Kieselsäure, sowie Geschmackskorrigentien,
verwendet werden.
Die Wirkstoffe können mit den Hilfsstoffen in üblicher
Weise gemischt und naß oder trocken granuliert werden. Je
nach Art der verwendeten Zusatzstoffe kann gegebenenfalls
auch durch einfaches Mischen ein direkt tablettierbares
Pulver erhalten werden. Das Granulat oder Pulver kann
direkt in Kapseln abgefüllt oder in üblicher Weise zu
Tablettenkernen verpreßt werden.
Auch die Verabreichung mittels Ampullen und Suppositorien
kommt infrage.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform kommt der Wirkstoff
Verapamil in Kombination mit dem Wirkstoff 2,4,7-Triamino-
6-phenyl-pteridin (Triamteren) zur Anwendung.
Entsprechende pharmazeutische Präparate enthalten in einer
bevorzugten Ausführungsform Verapamil-HCl und Triamteren
im Gewichtsverhältnis 1 : 5 bis 1 : 0,15, vorzugsweise im
Gewichtsverhältnis 0,8 : 1.
Die Herstellung solcher pharmazeutischer Präparate zur
Therapie der Schlaf-Apnoe kann gemäß dem folgenden
Beispiel erfolgen:
Herstellung eines pharmazeutischen Präparats mit Verapamil
und Triamteren als Wirkstoffe.
Zur Herstellung von Tabletten werden die Wirkstoffe mit
Träger- bzw. Hilfsstoffen in solchen Mengen im
Taumelmischer gemischt, daß nach dem Verpressen die
Tablette folgende Zusammensetzung aufweist:
100,0 mg Triamteren
80,0 mg Verapamil (-hydrochlorid)
100,0 mg Lactose
10,0 mg Talkum
5,0 mg Aerosil
10,0 mg Magnesium-Stearat
10,0 mg Maisstärke
80,0 mg Verapamil (-hydrochlorid)
100,0 mg Lactose
10,0 mg Talkum
5,0 mg Aerosil
10,0 mg Magnesium-Stearat
10,0 mg Maisstärke
Besonders bevorzugt ist eine Therapie mit Präparaten, die
außer Verapamil und gegebenenfalls Triamteren noch ein
Saluretikum enthalten (Saluretika im Sinne der
vorliegenden Erfindung; vgl. Ullmann′s Encyclopedia of
Industrial Chemistry 5th Ed. Vol. A9, 29-36 VCH, Weinheim
1987). Genannt seien insbesondere die Benzothiadiazin-
Derivate, speziell das 6-Chlor-3,4-dihydro-7-sulfamoyl-2H-
1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid (Hydrochlorothiazid).
Vorzugsweise ist die erfindungsgemäß anzunehmende
Kombination der drei Wirkstoffe Bestandteil einer
Dosierungseinheit, vorzugsweise einer Filmtablette,
speziell im (ungefähren bis exakten) Gewichtsverhältnis
Verapamil-HCl zu Triamteren zu Hydrochlorothiazid wie 16:5
: 2,5, besonders bevorzugt im Verhältnis 160 mg : 50 mg
: 25 mg.
Somit wird eine Dosierung zur Verfügung gestellt, die 160 mg
Verapamil-HCl, 50 mg Triamteren und 50 mg
Hydrochlorothiazid in Form einer Filmtablette als
Tagesdosis enthält. Daneben ist auch die Verabreichung in
Kapsel- bzw. Drageeform möglich.
Die Herstellung von Filmtabletten, welche die
erfindungsgemäße Wirkstoffkombination in einer Ein-
Tagesdosierung enthalten, kann wie folgt vorgenommen
werden:
Die Herstellung der Filmtabletten kann zweckmäßig in mehreren Abschnitten erfolgen:
Die Herstellung der Filmtabletten kann zweckmäßig in mehreren Abschnitten erfolgen:
Zur Herstellung von 100 kg Verapamil-Granulat benötigt
man:
Verapamilhydrochlorid|60,38 kg | ||
®Aerosil @ | pyrogene Kieselsäure | 0,51 kg |
Mikrocristalline-Zellulose | 19,10 kg | |
(®Avicel PH 102) @ | Calcium-Carboxymethylcellulose | 5,00 kg |
(®Emcompress) Tablettierungshilfsstoff | 10,00 kg | |
Calciumhydrogenphosphatdihydrat @ | Magnesiumstearat | 1,51 kg |
Talkum | 3,50 kg |
Verapamilhydrochlorid, ®Aerosil, ®Avicel PH 102,
Calciumcarboximethylzellulose sowie ®Emcompress und Talkum
werden in einem Mischer (Lödigemischer FKM 130) 5
Minuten/Messerkreuz gemischt, gesiebt über 0,9 mm
Maschenweite, danach Zugabe von Magnesiumstearat. Weitere
10 Minuten mischen mit Messerkreuz. Anschließend
Kompaktierung auf einem Kompaktor.
Bei Walzeneinstellung 9, Materialdosierschnecke 8-9,
wird auf dem Hutt-Kompaktor unter einem Walzendruck von 70-
80 KN die Masse verdichtet. Hierbei stellt sich eine
Temperatur von ca. 35 Grad C des Kompaktats ein.
Anschließend granuliert man mit einem Granuliersieb mit
der Maschenweite 0,9 mm. Das Granulat weist dann in der
Fließprobe relativ gute Fließfähigkeit auf: 4-8 sek.
Durchflußprobe 7-8 mm.
Schüttdichte 6,3-6,9 g/ml. Verapamilgehalt 60,38%
gefunden, 97,2-103,5% des Solls.
Zur Herstellung der Tablette nach C dient die folgende
Rezeptur
(50 kg-Ansatz):
Triamteren|12,500 kg | ||
Hydrochlorothiazid | 6,250 kg | |
Calciumcarbonat | 1,860 kg | |
pyrogene Kieselsäure (®Aerosil) | 0,410 kg | |
Maisstärke | 2,660 kg | |
Lactose K | 2,160 kg | |
Milchzucker-Granulat | 13,200 kg | |
Polyvinylpyrrolidon | 0,390 kg | |
(mittl. MG 25 000) @ | Magnesiumstearat | 0,550 kg |
Mikrokristalline Zellulose | 4,820 kg | |
Carboxymethylstärke | 1,000 kg | |
Talkum | 4,200 kg | |
50,000 kg |
Das Verapamil-Granulat nach A. und die Tablettenmasse nach
B. im angegebenen Verhältnis werden gesiebt und 15 Minuten
im Rhönradmischer gemischt. Anschließend wird auf einer
Rundlauftablettenpresse mit einem Werkzeugdurchmesser von
10 mm facettiert und mit Bruchkerbe bei 35 Umdrehungen pro
Minute und einem Preßdruck von 8-10 KN abgepreßt; man
erhält Tabletten mit einem Gewicht von 465 mg.
Dazu dient folgende Rezeptur:
Für den Überzug werden für eine 249 kg Charge benötigt:
Veratide, Tabletten|249,000 kg | |
Wasser, gereinigtes | 8,400 kg |
Eudragit RL 30 D | 2,660-4,980 kg |
Eudragit RS 30 D | 0,658-1,245 kg |
Talkum | 0,498-0,934 kg |
Triethylcitrat | 0,198-0,375 kg |
Simethiconemulsion | 0,000-0,003 kg |
- 1. In einem geeigneten VA-Topf wird das Wasser vorgelegt und mit dem Ultra-Turrax Triethylcitrat, Talkum und die Simethiconemulsion eingearbeitet.
- 2. In einem anderen VA-Topf werden die Eudragit- Dispersionen RL 30 D und RS 30 D vorgelegt, die Lösung aus 1. einlaufen gelassen und mit dem Preßluftrührer gerührt.
- 3. Das Überziehen der Tabletten wird nach den allgemein üblichen Regeln des Lackdragierens durchgeführt (K. Lehmann und D. Dreher: Anwendung wäßriger Kunstoffdispersionen zum Überziehen von Arzneiformen, Pharma. Ind. 34, 894-899 (1972); siehe Anlage). Es soll ein geschmacksabdeckender, schnell zerfallender Lacküberzug erzielt werden.
Die Verwendung des Wirkstoffs Verapamil als alleiniges
therapeutisches Prinzip oder vorzugsweise in den
vorstehend erläuterten Kombinationen gestattet eine
wirkungsvolle Therapie der Schlaf-Apnoe. Es gelingt mit
Hilfe dieser Therapie die Reduktion des Apnoe-Indexes in
den Normbereich. Gleichzeitig kann davon ausgegangen
werden, daß schädliche Nebenwirkungen, wenn überhaupt, nur
in sehr untergeordnetem Maße auftreten.
Gleichzeitig ergeben sich auch positive therapeutische
Effekte bei vorliegender arterieller und pulmonaler
Hypertonie.
Claims (5)
1. Verwendung des pharmazeutischen Wirkstoffs 2-
Isopropyl-2,8-bis (3,4-dimethoxyphenyl)-6-methyl-6-
azaoctannitril (Verapamil) zur Therapie der Schlaf-
Apnoe.
2. Verwendung des pharmazeutischen Wirkstoffs 2-
Isopropyl-2,8-bis (3,4-dimethoxyphenyl)-6-methyl-6-
azaoctannitril gemäß Anspruch 1 in Form eines
Hydrochlorids.
3. Verwendung des Verapamils gemäß den Ansprüchen 1 und
2 in Kombination mit dem Wirkstoff 2,4,7-Triamino-6-
phenylpteridin (Triamteren).
4. Verwendung des Verapamils gemäß den Ansprüchen 1, 2
und 3 in Kombination mit einem Saluretikum.
5. Verwendung des Verapamils gemäß Anspruch 4 in
Kombination mit dem Wirkstoff 6-Chlor-3,4-dihydro-7-
sulfamoyl-2H-1,2,4-Benzothiadiazin- 1,1-dioxid
(Hydrochlorothiazid).
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