CH679275A5

CH679275A5 -

Info

Publication number: CH679275A5
Application number: CH804/90A
Authority: CH
Inventors: Karl-Dieter Dr Voelger; Werner Dr Moehrke
Original assignee: Roehm Pharma Gmbh
Priority date: 1989-03-14
Filing date: 1990-03-13
Publication date: 1992-01-31
Also published as: DE3908232A1; DE3908232C2; FR2644344A1; GB2230443B; SE9000658L; SE9000658D0; US5093131A; SE510167C2; IT1241589B; IT9067177A1; GB2230443A; GB9005605D0; FR2644344B1; IT9067177A0

Description

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Beschreibung

Die Erfindung betrifft die Verwendung von 2-lsopropyl-2,8-bis(3,4-dimethoxyphenyl)-6-methyi-6-azaoctannitril (Verapamil) oder eines pharmakologisch, zulässigen Säureadditionssalzes zur Herstellung eines Mittels zur therapeutischen Behandlung der Schlaf-Apnoe.

In jüngerer Zeit hat sich in der Medizin die Erkenntnis durchgesetzt, dass ein als Schlaf-Apnoe diagnostizierter pathologischer Befund eine wesentlich ernsthaftere Bedrohung der darunter leidenden Patienten darstellt, als gemeinhin angenommen worden war.

Die Schlaf-Apnoe ist dadurch charakterisiert, dass bei den Patienten während des Schlafens Atemstillstände auftreten, die von Hyperventilationsphasen unterbrochen wurden. Eine Verengung der ex-trathorakalen Atemwege führt zum Schnarchen und zur Behinderung des Gasaustausches.

In der Regel der Fälle registriert man über 100 Phasen pro Nacht und entsprechend einen Apnoe-In-dex von über 10 je Stunde Schlafzeit. Die Dauer der einzelnen Atemstillstände beträgt im allgemeinen mindestens 10 Sekunden.

Die psychophysischen Symptome bei dem Schlaf-Apnoe-Syndrom sind Hypersomnie bzw. tagsüber exzessiv vermehrte Einschlafneigung und parallel dazu bestehende Durchschlafstörungen sowie Leistungsknick und Depression. (Vgl. J. H. Peter, Die Erfassung der Schlafapnoe in der Inneren Medizin, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1987).

Als führendes internistisches Symptom wird die Herzinsuffizienz genannt, als weitere führende internistische Symptome gelten die arterielle und die pulmonale Hypertonie sowie Adipositas und nächtliche Herzrhythmusstörungen.

Zur Therapie der Schlaf-Apnoe bei Hochdruck-Patienten wurde u.a. das Antidepressivum Protripty-lin angewendet [Vgl. E.C. Fletcher, R.D. DeBehnke, M.S. Lovoi, A.G. Gerin, Am. Intern. Med. 103, 190 (1985)]. Weiter liegt eine Studie zum Einfluss von Nifedipin (1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5-pyridincarboxylsäuredimethylester) auf Hypertonie und Apnoe-Aktivität beim Schlaf-Apnoe-Syn-drom vor. Dabei wurde eine signifikante Reduktion des Blutdrucks wie auch der Anzahl der Apnoe-Pha-sen erreicht {Vgl. J. Mayer, D. Kunz, V. Köhler, J. H. Peter, T. Podszus, B. Steinbach, P. von Wiehert, Z. Kardiol. 74, Suppl. 3, 34 (1985)}.

Angesichts der nunmehr von der ärztlichen Wissenschaft erkannten Gefährlichkeit des Schlaf-Apnoe-Syndroms bestand die Aufgabe darin, dem behandelnden Arzt wirksame Mittel zur Behandlung dieser Erkrankung an die Hand zu geben, die nach Möglichkeit auch die mit dem Schlaf-Apnoe-Syndrom zusammenhängenden bzw. dieses verursachenden pathologischen Zustände günstig beeinflussen sollen.

Es wurde nun gefunden, dass die Verwendung pharmazeutischer Mittel, welche 2-lsopropyl-2,8-bis(3,4-dimethoxyphenyI)-6-methyl-6-azaoctannitril (Verapamil) oder eines pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon als alleinigen Wirkstoff oder in Kombination mit anderen Wirkungsverstärkenden oder -supplementierenden Wirkstoffen enthalten, zur Lösung der gestellten Aufgabe sehr gut geeignet sind. Der Wirkstoff Verapamil ist seit langem bekannt (US-C 3 261 859 bzw. BE-A 615 861). Verapamil kann als der Prototyp eines «Calcium-Antagonisten» dienen, einer Klasse von Substanzen, die in der Behandlung von Koronarerkrankungen mit grossem Erfolg eingesetzt wurden (vgl. K. Lossnitzer, G. Pfennigsdorf und H. Bräuer, Myokard, Gefässe, Calcium, Knoll AG Ludwigshafen 1983).

In neuerer Zeit wurde eine Kombination aus Verapamil und Triamteren (US-A 4 157 394) bzw. einem Kombinationspräparat aus Verapamil, Triamteren und Hydrochlorothiazid zur Hochdruckbehandlung empfohlen (DE-A 3 517 820; E. Mutschier Hrsg., Verapamil-Diuretika-Kombination, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 1988).

Die vorliegende Erfindung betrifft somit die Verwendung des Wirkstoffes Verapamil oder eines Säureadditionssalzes davon zur Herstellung eines Mittels zur Therapie der Schlaf-Apnoe.

Der Wirkstoff kann auch in Kombination mit anderen geeigneten Wirkstoffen zur Therapie der Schlaf-Apnoe verwendet werden.

Vorzugsweise wird der Wirkstoff 2-lsopropyI-2,8-bis(3,4-dimethoxyphenyl)-6-methyl-6-azaoctanni-tril (Verapamil) in Form seiner pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionsverbindungen angewendet.

Unter pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionsverbindungen seien beispielsweise die Salze der d-Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Zimtsäure, Salicylsäure, Adipinsäure, Essigsäure, Propionsäure, p-Aminobenzoesäure, insbesondere die Hydrochloride und Lactate verstanden.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Mittel werden in einer solchen Menge verabreicht, dass die Dosierung des Wirkstoffs Verapamil, wie in der Therapie üblich, auf den Grad des Schlaf-Apnoe-Syndroms, das Alter und die allgemeine Dispositon der Patienten abgestimmt wird. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis an dem Wirkstoff Verapamil im Bereich 0,5 bis 12 mg/kg.

Die erfindungsgemäss erhaltenen pharmazeutischen Präparate können parenteral und enterai zur Anwendung gelangen; sie lassen sich auf die übliche Weise herstellen und können die geläufigen Trägerund Hilfsstoffe bzw. Lösungsmittel enthalten.

Eine geeignete Ausführungsform der Präparate stellen feste, zur oralen Verabreichung bestimmte Zubereitungen dar, wie z.B. Tabletten, Kapseln, Dragees usw. Für die orale Applikation können als Trä-

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germaterialien pharmazeutisch indifferente Feststoffe, wie beispielsweise Mannit, Milchzucker u.a. verwendet werden.

Als Bindemittel kommen u.a. Polyvinylpyrrolidon, Gelatine oder Cellulosederivate in Frage. Als weitere Zusätze können Tablettensprengmittel, wie beispielsweise Stärke oder Alginsäure, Gleitmittel, wie z. B. Stearinsäure oder deren Salze und anorganische Fliessmittel, wie z.B. Talk oder kolloidale Kieselsäure sowie Geschmackskorrigentien, verwendet werden.

Die Wirkstoffe können mit den Hilfsstoffen in üblicher Weise gemischt und nass oder trocken granuliert werden. Je nach Art der verwendeten Zusatzstoffe kann gegebenenfalls auch durch einfaches Mischen ein direkt tablettierbares Pulver erhalten werden. Das Granulat oder Pulver kann direkt in Kapseln abgefüllt oder in üblicher Weise zu Tablettenkernen verpresst werden.

Auch die Verabreichung mittels Ampullen und Suppositorien kommt in Frage.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird der Wirkstoff Verapamil mit dem Wirkstoff 2,4,7-Tria-mino-6-phenyl-pteridin (Triamteren) kombiniert.

Entsprechende pharmazeutische Präparate enthalten in einer bevorzugten Ausführungsform Vera-pamil-HCI und Triamteren im Gewichtsverhältnis 1:5 bis 1:0,15, vorzugsweise im Gewichtsverhältnis 0,8:1.

Die Herstellung solcher pharmazeutischer Präparate zur Therapie der Schlaf-Apnoe kann gemäss dem folgenden Beispiel erfolgen:

Herstellung eines pharmazeutischen Präparats mit Verapamil und Triamteren als Wirkstoffe.

Zur Herstellung von Tabletten werden die Wirkstoffe mit Träger- bzw. Hilfsstoffen in solchen Mengen im Taumelmischer gemischt, dass nach dem Verpressen die Tablette folgende Zusammensetzung aufweist:

100,0 mg Triamteren

80,0 mg Verapamil (-hydrochlorid)

100,0 mg Lactose

10,0 mg Talkum

5,0 mg Aerosil

10,0 mg Magnesium-Stearat

10,0 mg Maisstärke

Besonders bevorzugt ist eine Therapie mit Präparaten, die ausser Verapamil und gegebenenfalls Triamteren noch ein Saluretikum enthalten (Saluretika im Sinne der vorliegenden Erfindung. Vgl. Ullmann's Encyclopedia of Industriai Chemistry 5th Ed. Vol. A9, 29-36 VCH, Weinheim 1987). Genannt seien insbesondere die Benzothiadiazin-Derivate, speziell das 6-Chlor-3,4-dihydro-7-sulfamoyl-2H-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid (Hydrochlorothiazid).

Vorzugsweise ist die erfindungsgemäss anzunehmende Kombination der drei Wirkstoffe Bestandteil einer Dosierungseinheit, vorzugsweise einer Filmtablette, speziell im (ungefähren bis exakten) Gewichtsverhältnis Verapamil-HCI zu Triamteren zu Hydrochlorothiazid wie 16:5:2,5, besonders bevorzugt im Verhältnis 160 mg:50 mg:25 mg.

Somit wird eine Dosierung zur Verfügung gestellt, die 160 mg Verapamil-HCI, 50 mg Triamteren und 25 mg Hydrochlorothiazid in Form einer Filmtablette als Tagesdosis enthält. Daneben ist auch die Verabreichung in Kapsel- bzw. Drageeform möglich.

Die Herstellung von Filmtabletten, welche die erfindungsgemässe Wirkstoffkombination in einer Ein-Tagesdosierung enthalten, kann wie folgt vorgenommen werden:

Die Herstellung der Filmtabletten kann zweckmässig in mehreren Abschnitten erfolgen:

A. Herstellung von Verapamil-Granulat (60,4% Verapamilhydrochlorid)

Zur Herstellung von 100 kg Verapamil-Granulat benötigt man:

Verapamilhydrochlorid ®Aerosil pyrogene Kieselsäure

Mikrocristalline-Zelluiose

(®Avice! PH 102)

Calcium-Carboxymethylcellulose

(®Emcompress) Tablettierungshilfsstoff

Caldumhydrogenphosphatdihydrat

Magnesiumstearat

Talkum

5,00 kg 10,00 kg

1,51 kg 3,50 kg

60,38 kg

0,51 kg 19,10 kg

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Verapamilhydrochlorid, ®Aerosil, ®Avicel PH 102, Calciumcarboximethylzellulose sowie ®Emcom-press und Talkum werden in einem Mischer (Lödigemischer FKM 130) 5 Minuten/Messerkreuz gemischt, gesiebt über 0,9 mm Maschenweite, danach Zugabe von Magnesiumstearat. Weitere 10 Minuten mischen mit Messerkreuz. Anschliessend Kompaktierung auf einem Kompaktor.

Bei Walzeneinstellung 9, Materialdosierschnecke 8-9, wird auf dem Hutt-Kompaktor unter einem Walzendruck von 70-80 KN die Masse verdichtet. Hierbei stellt sich eine Temperatur von ca. 35°C des Kompaktats ein. Anschliessend granuliert man mit einem Granuliersieb mit der Maschenweite 0,9 mm. Das Granulat weist dann in der Fliessprobe relativ gute Fliessfähigkeit auf: 4-8 sek.

Durchflussprobe 7-8 mm.

Schüttdichte 6,3-6,9 g/ml. Verapamilgehalt 60,38%

gefunden, 97,2-103,5% des Solls.

B. Herstellung einer Triamteren-Hydrochiorothiazid-Tablettenmasse Zur Herstellung der Tablette nach C dient die folgende Rezeptur (50-kg-Ansatz):

Triamteren

12,500 kg

Hydrochlorothiazid

6,250 kg

Calciumcarbonat

1,860 kg pyrogene Kieselsäure (®Aerosil)

0,410 kg

Maisstärke

2,660 kg

Lactose K

2,160 kg

Milchzucker-Granulat

13,200 kg

Polyvinylpyrrolidon (mittl. MG 25 000)

0,390 kg

Magnesiumstearat

0,550 kg

Mikrokristalline Zellulose

4,820 kg

Carboxymethylstärke

1,000 kg

Talkum

4,200 kg

50,000 kg

C. Herstellung einer Triamteren-Hydrochlorothiazid-Verapamil-HCI-Tablette (Verhältnis 50 mg:25 mg: 160 mg)

Das Verapamil-Granulat nach A. und die Tablettenmasse nach B. im angegebenen Verhältnis werden gesiebt und 15 Minuten im Rhönradmischer gemischt. Anschliessend wird auf einer Rundlauftabletten-presse mit einem Werkzeugdurchmesser von 10 mm facettiert und mit Bruchkerbe bei 35 Umdrehungen pro Minute und einer Presskraft von 8-10 KN abgepresst; man erhält Tabletten mit einem Gewicht von 465 mg.

D. Herstellung des Filmüberzugs Dazu dient folgende Rezeptur:

Für den Überzug werden für eine 249-kg-Charge benötigt:

Veratide, Tabletten

249,00 kg

Wasser, gereinigtes

8,400 kg

Eudragit RL 30 D

2,660 -4,980 kg

Eudragit RS 30 D

0,658-1,245 kg

Talkum

0,498 - 0,934 kg

Triethy leitrat

0,198 - 0,375 kg

Simethiconemuision

0,000-0,003 kg

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1. In einem geeigneten VA-Topf wird das Wasser vorgelegt und mit dem Ultra-Turrax Triethylcitrat, Talkum und die Simethiconemulsion eingearbeitet.

2. In einem anderen VA-Topf werden die Eudragit Dispersionen RL 30 D und RS 30 D vorgelegt, die Lösung aus 1. einlaufen gelassen und mit dem Pressluftrührer gerührt.

3. Das Überziehen der Tabletten wird nach den allgemein üblichen Regeln des Lackdragierens durchgeführt [K. Lehmann und D. Dreher: Anwendung wässriger Kunstoffdispersionen zum Überziehen von Arzneiformen, Pharma. Ind. 34, 894-899 (1972); siehe Anlage]. Es soll ein geschmacksabdeckender, schnell zerfallender Lacküberzug erzielt werden.

Vorteilhafte Wirkungen

Die Verwendung des Wirkstoffs Verapamil als alleiniges therapeutisches Prinzip oder vorzugsweise in den vorstehend erläuterten Kombinationen gestattet eine wirkungsvolle Therapie der Schlaf-Apnoe. Es gelingt mit Hilfe dieser Therapie die Reduktion des Apnoe-Indexes in den Normbereich. Gleichzeitig kann davon ausgegangen werden, dass schädliche Nebenwirkungen, wenn überhaupt, nur in sehr untergeordnetem Masse auftreten.

Gleichzeitig ergeben sich auch positive therapeutische Effekte bei vorliegender arterieller und pulmonaler Hypertonie.

Claims

Patentansprüche

1. Verwendung des pharmazeutischen Wirkstoffs 2-lsopropyl-2,8-bis(3,4-dimethoxyphenyl)-6-me-thyl-6-azaoctannitril mit dem Freinamen Verapamil oder eines pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalzes zur Herstellung eines Mittels zur Therapie der Schlaf-Apnoe.

2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verabreichungseinheit mit einer Tagesdosis von 15 bis 1200 mg Verapamil oder einem Teil einer solchen Tagesdosis versehen wird.

3. Verwendung gemäss Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmazeutische Wirkstoff 2-lsopropyl-2,8-bis(3,4-dimethoxyphenyl)-6-methyl-6-azaoctannitril in Form eines Hydrochlorids eingesetzt wird.

4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Verapamil in Kombination mit dem Wirkstoff 2,4,7-Triamino-6-phenylpteridin mit dem Freinamen Triamteren eingesetzt wird.

5. Verwendung nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis von Verapamil-HCI zu Triamteren 1:5 bis 1:0,15 und vorzugsweise 0,8:1 beträgt.

6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass der oder die Wirkstoffe in Kombination mit einem Saluretikum eingesetzt werden.

7. Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Saluretikum der Wirkstoff 6-Chlor-3,4-dihydro-7-sulfamoyl-2H-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid mit dem Freinamen Hydrochlorothiazid ist.

8. Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass als Wirkstoffe Verapamil-HCI, Triamteren und Hydrochlorothiazid in einem Gewichtsverhältnis von etwa 16:5:2,5 eingesetzt werden, vorzugsweise 160 mg:50 mg:25 mg.

9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass Tabletten, Dragees, Kapseln, Ampullen oder Suppositorien hergestellt werden.

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