IT9067177A1 - Mezzi per il trattamento terapeutico dell'apnea durante il sonno - Google Patents

Mezzi per il trattamento terapeutico dell'apnea durante il sonno

Info

Publication number
IT9067177A1
IT9067177A1 IT067177A IT6717790A IT9067177A1 IT 9067177 A1 IT9067177 A1 IT 9067177A1 IT 067177 A IT067177 A IT 067177A IT 6717790 A IT6717790 A IT 6717790A IT 9067177 A1 IT9067177 A1 IT 9067177A1
Authority
IT
Italy
Prior art keywords
verapamil
acid
bis
therapeutic treatment
sleep
Prior art date
Application number
IT067177A
Other languages
English (en)
Other versions
IT1241589B (it
IT9067177A0 (it
Inventor
Werner Moehrke
Karl-Dieter Voelger
Original Assignee
Roehm Pharma Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roehm Pharma Gmbh filed Critical Roehm Pharma Gmbh
Publication of IT9067177A0 publication Critical patent/IT9067177A0/it
Publication of IT9067177A1 publication Critical patent/IT9067177A1/it
Application granted granted Critical
Publication of IT1241589B publication Critical patent/IT1241589B/it

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275Nitriles; Isonitriles
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thermotherapy And Cooling Therapy Devices (AREA)
  • Percussion Or Vibration Massage (AREA)
  • Electrotherapy Devices (AREA)

Description

"Mezzi per il trattamento terapeutico dell 'apnea durante il sonno"
R I A S S U N T O
la presente invenzione concerne mezzi per il trattamento terapeutico dell 'apnea durante il sonno , che contengono 2— iso propil-2 ,8-bis( 3 , 4-dimetoBQif enil)-6-nraet il-6-azaoctannitrile preferibilmente in forma di loro sali di addizione di acidi (Verapamil) farmacologicamente ammissibili come sostanza attiva.
DESCRIZIONE
Campo dell'invenzione
La presente invenzione concerne mezzi per il trattamento terapeutico dell'apnea durante il sonno, che contengono 2-iso propil-2 ,8-bis( 3,4-dimetos8Ìfenil)-6-met il-6-nazaoctannitrile preferibilmente sotto forma di loro sali d'addizione di acidi ( Verapamil) farmacologicamente ammissibili oome sostanza attiva Statò della tecnica
In tempo più recente nella medicina si é fatta strada la cognizione che lo stato patologico diagnosticato come apnea durante il sonno per i pazienti che ne soffrono rappresenta una minaccia più seria di quanto generalmente era stato supposto.
L'apnea durante il sonno é caratterizzata dal fatto che, nei pazienti durante il sonno si verificano arresti della respirazione che vengono interrotti da fasi di iperventilazione. Un restringimento delle vie respiratorie extratoraciche conduce al russare e all'impedimento dello scambio di gas.
Nella norma dei cani si registrano oltre 100 fasi per not te e corrispondente a un indice di apnea di oltre 10 ogni ora di sonno* La durata dei singoli arresti di respirazione ammonta in generale almeno a 10 secondi.
I sintomi psicofisici nellà sindrome di apnea durante il sonno sono ipersomùia ovvero durante il giorno tendenza eccessivamen te accresciuta ad addormentarsi e parallelamente a ciò esisten za di interruzione del sonno nonché alterazione del rendimento e depressione. (Cfr. J.H. Peter, Die Erfassung der Schlafapnoe in der inneren Medizin, (il rilevamento dell'apnea durante il eonno nelle medicina interna),Georg Thierae Verlag Stoccarda, 1987).
Come sintomo intemistico di primaria importanza viene ci tata l ' insufficienza cardiaca, come ulteriori sintomi internisticì importanti hanno valore l ' ipertonia arteriosa e polmonale nonché adiposità e disturbi notturni del ritmo cardiaco.
Per la -terapia dell 'apnea durante il sonno in pazienti con ipertensione venne tra l'altro impiegato l'antidepressivo Protr iptyl in f~ cfr. E,C. Fletcher, R.D. DeBehnke, M.S. Lovoi , A.G. Gerin, Ara. Intem. Med. 103, 190 (1985) 7· Coltre esiste uno studio per l'influenza di Nifedipin (acido 1 ,4-diidr 0-2,6-dimetil-4-( 2→iitrofenil)-3,5-piridincarbossil icodimetilestere) su ipertonia e attività di apnea nella sindrome dell 'apnea du rante il sonno. Quivi venne conseguita una significativa riduzione della pressione sanguigna come pure il numero delle fasi di apnea (cfr. J. Mayer, D. Kunz , V. KBhler, J.H. Peter, T. Podszus, B. Steinbach, P. von Wichert , Z. Kardiol. 74» Suppl.
3, 34 (1985 )J.
Compito e soluzione
In considerazione della pericolosità riconosciuta ormai dalla scienza medica della sindrome dell 'apnea durante il sonno il compito consisteva nel mettere· a disposizione del medico curante mezzi efficaci per la cura di questa malattia, che per quanto possibile devono influenzare favorevolmente anche le condizioni patologiche connesse con la sindrome dell'apnea durante il sonno ovvero che la causano.
Venne ora trovato che l' impiego di sostanze farmaceutiche che contengono 2-isopropil-2 ,8-bis( 3,4-dÌJnetossifenil)-6-raetilé-azaottannitrile (Verapamil) come unica sostanza attiva o in combinazione con aire sostanze attive che rinforzano l 'effetto o lo integrano, sono molto ben adatte per la soluzione del com pito posto. La sostanza attiva Verapamil é nota da molto tempo (US-C 3261.859 ovvero BE-A 615.861) . Verapamil può servire co me il prototipo di un "Antagonista di calcio", una classe di sostanze che vennero impiegate con grande successo nella cura di malattie coronariche (cfr, K. Lossnitzer, G. Pfennigsdorf e H. Brétuer, Miocardio , vasi, calcio , Knoll AG Ludwigshafen 1983) .
Recentemente venne raccomandata una combinazione di Vera pamil e Triamteren (US-A 4 157 394) ovvero un preparato di com binazione di Verapamil , Triamteren e idroclorotiazide per il trattamento dell ' ipertensione (DE-A 35 17 820; E. Mutschler Hrsg. , Verapamil-Diur et ika-Komb inat ion (Combinazione Verapamil-Diuretici) , Miss enschft lidie Verlagsgesellschaft, Stoccarda 1988) La presente invenzione concerne quindi l ' impiego della so stanza attiva Verapamil come unico principio terapeutico 0 in combinazione con altre sostanze attive adatte per la terapia dell'apnea durante il sonno.
Preferibilmente la sostanza attiva 2-isopropil-2,8-bis-( 3f4-d.imetossifenil)-6-nietil-6-azottannitrile (Verapamil) viene impiegata sotto forma dei Buoi composti di addizione di acidi farmacologicamente innocui.
Come composti di addizione di acidi farmacologicamente innocui siano intesi ad esempio i sali dell'acido d-tartarico, acido maleico, acido fumarico , acido succinico, acido citrico, acido cinnamico,acido salicilico,acido adipico,acido aceti-3,acido propionico,acido p-aminobenzoico,acido metan Leo,acido solforico,acido fosforico, in particolare i dorati e lattati»
Il dosaggio della sostanza attiva Verapamil,come usuale nella terapia,viene conciliato con il grado di sindrome della apnea durante il sonno, l'età e la disposizione generale del paziente. In generale la dose giornaliera di sostanza attiva Verapamil é nell'intervallo di 0,5 a 12 mg/kg.
I preparati farmaceutici impiegati per la terapia secondo la presente Invenzione possono giungere ad impiego per via parenterale ed enterale; essi si possono anche preparare in modo usuale e possono contenere i veicoli e sostanze ausiliarie ov vero solventi comuni.
Una forma d'attuazione adatta dei preparati rappresentano determinate preparazioni solide per la somministrazione orale, come ad esempio compresse, capsule, confetti e così via. Per l'applicazione orale possono venire impiegati come materiali di supporto sostanze solide farmaceuticamente indifferenti, come ad esempio mannite, lattosio tra 2re altre.
Come leganti rientrano in questione tra gli altri polivinilpirrolidone, gelatina, o derivati di cellulosa. Come ulterlo ri aggiunte possono venire impiegati agenti di disgregazione di compresse,come ad esempio amido o acido alginico,agenti-id scorrevolezza, come ad esempio acido stearico o suoi sali edv agenti di scorrimento inorganici, come ad esempio talco o sili ce colloidale, nonché correttori del sapore.
Le sostanze attive possono venire miscelate con le sostan ze ausiliarie in modo usuale e venire granulate ad umido o a secco. A seconda del tipo degli additivi impiegati eventualmen te anche per semplice miscelazione può venire ottenuta una poi vere direttamente trasformabile in compresse. Il granulato o polvere può essere introdotta direttamente in capsule o venire pressata in modo usuale a nuclei di compresse.
Rientra anche in questione la somministrazione mediante fiale e supposte.
In una forma di attuazione preferita giunge all 'impiego la sostanza attiva Verapamil in combinazione con la sostanza attiva 2 ,4»7-triamino-6-fenil-pteridina (Triarateren) .
Preparati farmaceutici adatti contengono in ama forma di attuazione preferita Verapamil-HCl e Triarateren nel rapporto in peso 1 : 5 a 1 : 0,15, preferibilmente nel rapporto in peso 0,8 : 1.
La preparazione di tali preparati farmaceutici per la tera pia dell'apnea durante il sonno può avvenire secondo il seguen te esempio:
Preparazione di un preparato farmaceutico con Verapamil e Triaarteten come sostanze attive.
Per la preparazione di compresse le sostanze attive vengono miscelate con veicoli e sostanze ausiliarie in quantità tali nel miscelatore scentrato che dopo la pressatura la compressa presenta la composizione seguente:
100,0 mg Triamteren
80.0 mg Veraparail (cloridrato)
100 ,0 mg lattosio
10.0 mg talco
5,0 mg Aerosil
10,0 mg Stearato di magnesio
10,0 mg amido di mais
Particolarmente preferita é una terapia con preparati che oltre Veraparail ed.eventualmente Triamteren contengono ancora un Saluretikum (Saluretika nel senso della presente invenzione cfr. Ullmaim 's fìicyclopedia of Industriai Chemistry 5· Ed.· Voi. A9, 29-36 VCH, Weinheim 1987)· Siano citati in particolare i benzotiadiazin-derivati, specialmente il 6-cloro-3,4-diidro-7-sulfamoil-2H-l ,2 ,4-benzot iadiazin-1 ,1-diossido (idrocl<'>orot iazide )· <' >Preferii)ilmente la combinazione delle tre sostanze attive da assumere secondo la presente invenzione e componente di una unità di dosaggio, preferibilmente di una compressa a strato, speoialmente nel rapporto in peso (approssimato ad esatto) di Veraparail-HCl a Triamteren a idroclorotiazide come 16 : 5 : 2,5 particolarmente preferito nel rapporto 160 rag : 5° rag : 25 mg<1>· Quindi viene posto a disposizione un dosaggio, che contie ne 160 rag di Verapamil-HCl , 5° mg di Triamteren e 50 mg di idroclorotiazide sotto forma di una compressa a strato come dose giornaliera. Inoltre é anche possibile la somministrazio ne sotto forma di capsula o confetto.
La preparazione di compresse a strati, ohe contengono la combinazione di sostanze attive in un dosaggio giornaliero, può venire effettuata come segue :
la preparazione di compresse a strati può opportunamente avvenire in più parti:
A. Preparazione di Verapamil-granulato (60,4 di Verapamilcloridrato)
Per la preparazione di 100 kg di Verapamil-granulato occorrone:
Verapamile1oridrato 60, 38 kg © Aerosil silice pirogenica 0,51 kg Cellulosa microcristallina 19,10 kg ( ^® A,vicel PH 102}
Calciocarbossimetilcellulosa 5 ,00 kg f^UncompreBs) Sostanza ausil iaria 'dì 10,00 kg pastigliatura
Fosfato acido di cale iodi idrato
Stearato di magnesio 1,51 kg Talco 3,50 kg
Verapamilolor idrat o, ®Aerss il, ®Avicel PH 102, calciocarbos simetiloellulosa nonché Etncompress e talco vengono miscela ti in un miscelatore (Miscelatore Lddig FKM 130) 5 minuti/ croce a coltello vagliati su larghezza di maglie 0,9 mm, quindi aggiunta di stearato di magnesio. Miscelare ulteriori 10 minuti con crociera a lame. Quindi compattazione su un compattatore.
Per regolazione dei rulli 9,coclea di dosaggio di materiale 8-9, la massa viene addensata sul compattatore Hutt ad una pressione di rulli di 70 - 80 KN. Quivi si crea una temperatura di circa 35 gradi del compattato. Quindi si granula con un vaglio di granulazione con la larghezza di maglie di 0,9 ram.
11 granulato presenta poi nella prova di scorrimento una resistenza allo scorrimento relativamente buona : 4 - 8 sec.
Prova di flusso 7 “ 8 mm.
Densità apparente 6,3 - 6,9 g/ml.Tenore di Verapamil 60,38 fa trovato, 97»2 - 103,5 % del valore teorico.
B. Preparazione diuna massa di compresse di Triamteren—idro clorot iazide
Per la preparazione delle compresse secondo C serve la rioetta seguente (Carica 30 kg):
Triamteren 12,500 kg idroclorotiazide 6,250 kg carbonato di calcio 1 ,860 kg sìlice pìrogenìca (® Aerosil) 0,410 kg amido di mais 2,660 kg lattosio K 2,160 kg zucchero di latte -granulato 13,200 kg poiivinilpirro1idone 0,390 kg (peso mol.medio 25000)
stearato di magnesio 0,550 kg cellulosa microcristallina 4,820 kg carbossimetileunido 1,000 kg talco 4,200 kg 50,000 kg C Preparazione di una compressa di Triamteren- idrocloro— tiazide-Verapamil-HCl ( rapporto 50 mg : 25 mg : 160 mg)
Ilgranulato Verapamil secondo A. e la massa di compresse secon do B. nel rapporto indicato vengono vagliati e miscelati 15 minuti nel miscelatore Rhtnrad. Quindi su una pressa per compresse a rotazione concentrica con un diametro di stampo di 10 mm si sfaccetta e con intaglio di rottura a 35 giri al mimi to ed una pressione di 8 - 10 KN si pressa; si ottengono compresse con un peso di 465 mg.
D. Preparazione del rivestimento-di strato
A questo scopo serve la ricetta seguente :
Per il rivestimento per una carica di 249 kg occorrono:
Veratide, compresse 249,000 kg Acqua, depurata 8,400 kg Eudragit RL 30 D 2,660 - 4,980 kg Eudragit RS 30 D 0,658 - 1,245 &g Talco 0,498 - 0,934 kg Tr iet ile itrato 0,198 - 0,375 kg Simethic oneraulsione 0,000 0,003 kg
I In una pentola VAadatta viene introdotta l'acqua e con
1'Ultra-Turrax trietilcitrato, talco e 1'emulsione Simethi con viene incorporata.
2. In un'altra pentola VA le dispersioni di Eudragit RL 30 D e RS 30 D vengono introdotte, la soluzione di 1 viene fat ta confluire e rimescolata con l'agitatore ad aria compressa
3. Il rivestimento delle compresse viene effettuato secondo le regole generali usuali della confettatura (K. Lehmann e D. Dreher: applicazione di dispersioni acquose di materia sintetica per il rivestimento di forme di farmaci, Pharma. Ind. 34, 894 - 899 (1972); vedasi piano .)· Deve venire ottenuto un rivestimento, che maschera il sapore, e che si disgrega rapidamente.
Effetti convenienti
L'impiego della sostanza attiva Verapamil come unico prin cipio terapeutico o preferibilmente nelle combinazioni illustra te in quanto precede permette una terapia efficace dell'apnea durante il sonno. Con l'ausilio di questa terapia riesce la ri duzione dell’indice di apnea nel campo della norma. Contempora neamente si può partire dal fatto che effetti secondari dannosi, se del caso, si verificano solo in misura molto subordinata.
Allo stesso tempo risultano anohe effetti terapeutici posi tivi in ipertonia arteriosa e polmonare presente.

Claims (1)

  1. RIVENDICAZIONI 1. - Impiego di 2-isopropil-2,8-bis (3,4-dimetossifenil)-6-metil-6-azaottannitrile (verapamil) o un suo sale fisiologicamente accettabile per la preparazione di un medicamento per il trattamento della apnea durante il sonno. 2. - Impiego secondo la rivendicazione 1, in cui detto sale fisiologicamente accettabile è il cloridrato di 2-isopropil-2,8-bis-(3,4-dimetossifenil)~6-metil-azaottannitrile. 3. - Impiego secondo le rivendicazioni 1 o 2, in cui detto medicamento include la sostanza attiva 2,4,7-triammino-6-fenilpteridina (triamterene). 4. - Impiego secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui detto medicamento include un saluretico. 5. - Impiego secondo la rivendicazione 4, in cui detto saluretico è 6-cloro-3,4-diidro-7-sulfamoil-2H-l,2,4-benzotiadiazin-1,1-diossido (idroclorotiazide). 6. - Il composto 2-isopropil-2,8-bis (3,4-dimetossifenil)-6-metil-6-azaottanitrile (verapamil) o un suo sale fisiologicamente accettabile in funzione del loro impiego per il trattamento terapeutico della apnea durante il sonno. 7. - Composizione includente il composto (2-isopropil-2,8-bis-(3,4—dimetossifenil)-6-metil-6-azaottannitrile (verapamil) o un suo sale fisiologicamente accettabile e il composto 2,4,7-triammino-6-fenilpteridina (triamteren) in funzione del suo impiego per il trattamento terapeutico della apnea durante il sonno. 8. - Composizione in funzione del suo impiego specificato nella rivendicazione 7 includente inoltre un saluretico. 9. - Composizione in funzione del suo impiego secondo le rivendicazioni 7 e 8 in cui detto saluretico è la sostanza attiva 6-cloro-3,4-diidro-7-sulfamoil-2H-l,2,4-benzodiazin-l,l-diossido (idroclorotiazide).
IT67177A 1989-03-14 1990-03-13 Mezzi per il trattamento terapeutico dell'apnea durante il sonno IT1241589B (it)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3908232A DE3908232C2 (de) 1989-03-14 1989-03-14 Verwendung von Verapamil zur Behandlung der Schlaf-Apnoe

Publications (3)

Publication Number Publication Date
IT9067177A0 IT9067177A0 (it) 1990-03-13
IT9067177A1 true IT9067177A1 (it) 1991-09-13
IT1241589B IT1241589B (it) 1994-01-19

Family

ID=6376287

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
IT67177A IT1241589B (it) 1989-03-14 1990-03-13 Mezzi per il trattamento terapeutico dell'apnea durante il sonno

Country Status (7)

Country Link
US (1) US5093131A (it)
CH (1) CH679275A5 (it)
DE (1) DE3908232C2 (it)
FR (1) FR2644344B1 (it)
GB (1) GB2230443B (it)
IT (1) IT1241589B (it)
SE (1) SE510167C2 (it)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009127210A1 (en) * 2008-04-14 2009-10-22 Soerensen Kurt Virring Vasodilating agents for the treatment of sleep attacks

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2658500C2 (de) * 1976-12-23 1986-10-09 Knoll Ag, 6700 Ludwigshafen Pharmazeutische Präparate mit kardioprotektiver Wirkung
DE3517820A1 (de) * 1985-05-17 1986-11-20 Röhm Pharma GmbH, 6108 Weiterstadt Pharmazeutische praeparate mit antihypertensiver und kardioprotektiver wirkung

Also Published As

Publication number Publication date
SE9000658L (sv) 1990-09-15
SE510167C2 (sv) 1999-04-26
IT1241589B (it) 1994-01-19
FR2644344B1 (fr) 1995-03-31
FR2644344A1 (fr) 1990-09-21
CH679275A5 (it) 1992-01-31
GB2230443B (en) 1992-12-16
US5093131A (en) 1992-03-03
SE9000658D0 (sv) 1990-02-23
GB2230443A (en) 1990-10-24
IT9067177A0 (it) 1990-03-13
DE3908232A1 (de) 1990-09-20
DE3908232C2 (de) 1998-02-26
GB9005605D0 (en) 1990-05-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2212548C (en) Use of carbazole compounds for the treatment of congestive heart failure
Maesen et al. Ba 679 Br, a new long-acting antimuscarinic bronchodilator: a pilot dose-escalation study in COPD
JP4896334B2 (ja) 睡眠時呼吸障害を治療及び診断する方法並びにその方法を実施する手段
Meyers Cocaine toxicity during dacryocystorhinostomy
WO2006034631A1 (fr) Composition comprenant de l’amlodipine et un antagoniste des recepteurs de l’angiotensine ii
Paris et al. ECG conduction delays associated with massive bupropion overdose
US20050009897A1 (en) Method of treatment
JP2011518872A (ja) 不整脈およびクレアチニン濃度の上昇を有する患者を治療する薬剤を調製するための単独または組み合わせでのドロネダロンの使用
CA2001124C (en) Treatment of hypertension
IT9067177A1 (it) Mezzi per il trattamento terapeutico dell&#39;apnea durante il sonno
GB2175206A (en) Anti-hypertensive and cardioprotective compositions
JP4824573B2 (ja) 腎不全、腎疾患または腎障害、特に糖尿病患者におけるこれらの治療のための医薬組成物
WO2023025220A1 (zh) 一种ARNi与钙离子拮抗剂的药物组合物与应用
Klahr et al. The effects of indoramin in essential arterial hypertension: a placebo-controlled trial
CN102342943B (zh) 一种口服固体药用组合物及其制备方法
Shader et al. Drug interactions involving psychotropic drugs
Spedini et al. Long-term treatment with oral nifedipine plus theophylline in the management of chronic bronchial asthma
JPH04282313A (ja) 血圧降下剤
Schmitt et al. Clinical trial on the efficacy and safety of different diclofenac formulations: Multiple-unit formulations compared to enteric coated tablets in patients with activated osteoarthritis
CA3237127A1 (en) Withania somnifera and asparagus racemosus in treating post-menopausal conditions
US3337407A (en) Uricosuric agent
Mandal et al. Comparison of Haemodynamic responses of clonidine and higher dose of Nalbuphine during laryngoscopy and endotracheal intubation in laparoscopic cholecystectomy operation: an observational study
Carlone et al. Tolerance to inhaled Duovent
Dom-RAMIPRIL DOMINION PHARMACAL
Hartshorn Interactions of cardiac drugs

Legal Events

Date Code Title Description
0001 Granted
TA Fee payment date (situation as of event date), data collected since 19931001

Effective date: 19990331