IT9067177A1 - Mezzi per il trattamento terapeutico dell'apnea durante il sonno - Google Patents
Mezzi per il trattamento terapeutico dell'apnea durante il sonnoInfo
- Publication number
- IT9067177A1 IT9067177A1 IT067177A IT6717790A IT9067177A1 IT 9067177 A1 IT9067177 A1 IT 9067177A1 IT 067177 A IT067177 A IT 067177A IT 6717790 A IT6717790 A IT 6717790A IT 9067177 A1 IT9067177 A1 IT 9067177A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- verapamil
- acid
- bis
- therapeutic treatment
- sleep
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims description 9
- 208000008784 apnea Diseases 0.000 title claims description 8
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 claims description 21
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 claims description 16
- FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N Triamterene Chemical compound NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229960001288 triamterene Drugs 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 claims description 7
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- -1 6-methyl-azaoctannitrile hydrochloride Chemical compound 0.000 claims description 2
- 230000000894 saliuretic effect Effects 0.000 claims 4
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 7
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 3
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 229920003157 Eudragit® RL 30 D Polymers 0.000 description 2
- 229920003161 Eudragit® RS 30 D Polymers 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Chemical class OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Chemical class OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000499875 Simethis Species 0.000 description 1
- 206010041235 Snoring Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JETSKDPKURDVNI-UHFFFAOYSA-N [C].[Ca] Chemical compound [C].[Ca] JETSKDPKURDVNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical class O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Chemical class 0.000 description 1
- 229910021485 fumed silica Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 208000000122 hyperventilation Diseases 0.000 description 1
- 230000000870 hyperventilation Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007942 layered tablet Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical class OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 229920002994 synthetic fiber Polymers 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thermotherapy And Cooling Therapy Devices (AREA)
- Percussion Or Vibration Massage (AREA)
- Electrotherapy Devices (AREA)
Description
"Mezzi per il trattamento terapeutico dell 'apnea durante il sonno"
R I A S S U N T O
la presente invenzione concerne mezzi per il trattamento terapeutico dell 'apnea durante il sonno , che contengono 2— iso propil-2 ,8-bis( 3 , 4-dimetoBQif enil)-6-nraet il-6-azaoctannitrile preferibilmente in forma di loro sali di addizione di acidi (Verapamil) farmacologicamente ammissibili come sostanza attiva.
DESCRIZIONE
Campo dell'invenzione
La presente invenzione concerne mezzi per il trattamento terapeutico dell'apnea durante il sonno, che contengono 2-iso propil-2 ,8-bis( 3,4-dimetos8Ìfenil)-6-met il-6-nazaoctannitrile preferibilmente sotto forma di loro sali d'addizione di acidi ( Verapamil) farmacologicamente ammissibili oome sostanza attiva Statò della tecnica
In tempo più recente nella medicina si é fatta strada la cognizione che lo stato patologico diagnosticato come apnea durante il sonno per i pazienti che ne soffrono rappresenta una minaccia più seria di quanto generalmente era stato supposto.
L'apnea durante il sonno é caratterizzata dal fatto che, nei pazienti durante il sonno si verificano arresti della respirazione che vengono interrotti da fasi di iperventilazione. Un restringimento delle vie respiratorie extratoraciche conduce al russare e all'impedimento dello scambio di gas.
Nella norma dei cani si registrano oltre 100 fasi per not te e corrispondente a un indice di apnea di oltre 10 ogni ora di sonno* La durata dei singoli arresti di respirazione ammonta in generale almeno a 10 secondi.
I sintomi psicofisici nellà sindrome di apnea durante il sonno sono ipersomùia ovvero durante il giorno tendenza eccessivamen te accresciuta ad addormentarsi e parallelamente a ciò esisten za di interruzione del sonno nonché alterazione del rendimento e depressione. (Cfr. J.H. Peter, Die Erfassung der Schlafapnoe in der inneren Medizin, (il rilevamento dell'apnea durante il eonno nelle medicina interna),Georg Thierae Verlag Stoccarda, 1987).
Come sintomo intemistico di primaria importanza viene ci tata l ' insufficienza cardiaca, come ulteriori sintomi internisticì importanti hanno valore l ' ipertonia arteriosa e polmonale nonché adiposità e disturbi notturni del ritmo cardiaco.
Per la -terapia dell 'apnea durante il sonno in pazienti con ipertensione venne tra l'altro impiegato l'antidepressivo Protr iptyl in f~ cfr. E,C. Fletcher, R.D. DeBehnke, M.S. Lovoi , A.G. Gerin, Ara. Intem. Med. 103, 190 (1985) 7· Coltre esiste uno studio per l'influenza di Nifedipin (acido 1 ,4-diidr 0-2,6-dimetil-4-( 2→iitrofenil)-3,5-piridincarbossil icodimetilestere) su ipertonia e attività di apnea nella sindrome dell 'apnea du rante il sonno. Quivi venne conseguita una significativa riduzione della pressione sanguigna come pure il numero delle fasi di apnea (cfr. J. Mayer, D. Kunz , V. KBhler, J.H. Peter, T. Podszus, B. Steinbach, P. von Wichert , Z. Kardiol. 74» Suppl.
3, 34 (1985 )J.
Compito e soluzione
In considerazione della pericolosità riconosciuta ormai dalla scienza medica della sindrome dell 'apnea durante il sonno il compito consisteva nel mettere· a disposizione del medico curante mezzi efficaci per la cura di questa malattia, che per quanto possibile devono influenzare favorevolmente anche le condizioni patologiche connesse con la sindrome dell'apnea durante il sonno ovvero che la causano.
Venne ora trovato che l' impiego di sostanze farmaceutiche che contengono 2-isopropil-2 ,8-bis( 3,4-dÌJnetossifenil)-6-raetilé-azaottannitrile (Verapamil) come unica sostanza attiva o in combinazione con aire sostanze attive che rinforzano l 'effetto o lo integrano, sono molto ben adatte per la soluzione del com pito posto. La sostanza attiva Verapamil é nota da molto tempo (US-C 3261.859 ovvero BE-A 615.861) . Verapamil può servire co me il prototipo di un "Antagonista di calcio", una classe di sostanze che vennero impiegate con grande successo nella cura di malattie coronariche (cfr, K. Lossnitzer, G. Pfennigsdorf e H. Brétuer, Miocardio , vasi, calcio , Knoll AG Ludwigshafen 1983) .
Recentemente venne raccomandata una combinazione di Vera pamil e Triamteren (US-A 4 157 394) ovvero un preparato di com binazione di Verapamil , Triamteren e idroclorotiazide per il trattamento dell ' ipertensione (DE-A 35 17 820; E. Mutschler Hrsg. , Verapamil-Diur et ika-Komb inat ion (Combinazione Verapamil-Diuretici) , Miss enschft lidie Verlagsgesellschaft, Stoccarda 1988) La presente invenzione concerne quindi l ' impiego della so stanza attiva Verapamil come unico principio terapeutico 0 in combinazione con altre sostanze attive adatte per la terapia dell'apnea durante il sonno.
Preferibilmente la sostanza attiva 2-isopropil-2,8-bis-( 3f4-d.imetossifenil)-6-nietil-6-azottannitrile (Verapamil) viene impiegata sotto forma dei Buoi composti di addizione di acidi farmacologicamente innocui.
Come composti di addizione di acidi farmacologicamente innocui siano intesi ad esempio i sali dell'acido d-tartarico, acido maleico, acido fumarico , acido succinico, acido citrico, acido cinnamico,acido salicilico,acido adipico,acido aceti-3,acido propionico,acido p-aminobenzoico,acido metan Leo,acido solforico,acido fosforico, in particolare i dorati e lattati»
Il dosaggio della sostanza attiva Verapamil,come usuale nella terapia,viene conciliato con il grado di sindrome della apnea durante il sonno, l'età e la disposizione generale del paziente. In generale la dose giornaliera di sostanza attiva Verapamil é nell'intervallo di 0,5 a 12 mg/kg.
I preparati farmaceutici impiegati per la terapia secondo la presente Invenzione possono giungere ad impiego per via parenterale ed enterale; essi si possono anche preparare in modo usuale e possono contenere i veicoli e sostanze ausiliarie ov vero solventi comuni.
Una forma d'attuazione adatta dei preparati rappresentano determinate preparazioni solide per la somministrazione orale, come ad esempio compresse, capsule, confetti e così via. Per l'applicazione orale possono venire impiegati come materiali di supporto sostanze solide farmaceuticamente indifferenti, come ad esempio mannite, lattosio tra 2re altre.
Come leganti rientrano in questione tra gli altri polivinilpirrolidone, gelatina, o derivati di cellulosa. Come ulterlo ri aggiunte possono venire impiegati agenti di disgregazione di compresse,come ad esempio amido o acido alginico,agenti-id scorrevolezza, come ad esempio acido stearico o suoi sali edv agenti di scorrimento inorganici, come ad esempio talco o sili ce colloidale, nonché correttori del sapore.
Le sostanze attive possono venire miscelate con le sostan ze ausiliarie in modo usuale e venire granulate ad umido o a secco. A seconda del tipo degli additivi impiegati eventualmen te anche per semplice miscelazione può venire ottenuta una poi vere direttamente trasformabile in compresse. Il granulato o polvere può essere introdotta direttamente in capsule o venire pressata in modo usuale a nuclei di compresse.
Rientra anche in questione la somministrazione mediante fiale e supposte.
In una forma di attuazione preferita giunge all 'impiego la sostanza attiva Verapamil in combinazione con la sostanza attiva 2 ,4»7-triamino-6-fenil-pteridina (Triarateren) .
Preparati farmaceutici adatti contengono in ama forma di attuazione preferita Verapamil-HCl e Triarateren nel rapporto in peso 1 : 5 a 1 : 0,15, preferibilmente nel rapporto in peso 0,8 : 1.
La preparazione di tali preparati farmaceutici per la tera pia dell'apnea durante il sonno può avvenire secondo il seguen te esempio:
Preparazione di un preparato farmaceutico con Verapamil e Triaarteten come sostanze attive.
Per la preparazione di compresse le sostanze attive vengono miscelate con veicoli e sostanze ausiliarie in quantità tali nel miscelatore scentrato che dopo la pressatura la compressa presenta la composizione seguente:
100,0 mg Triamteren
80.0 mg Veraparail (cloridrato)
100 ,0 mg lattosio
10.0 mg talco
5,0 mg Aerosil
10,0 mg Stearato di magnesio
10,0 mg amido di mais
Particolarmente preferita é una terapia con preparati che oltre Veraparail ed.eventualmente Triamteren contengono ancora un Saluretikum (Saluretika nel senso della presente invenzione cfr. Ullmaim 's fìicyclopedia of Industriai Chemistry 5· Ed.· Voi. A9, 29-36 VCH, Weinheim 1987)· Siano citati in particolare i benzotiadiazin-derivati, specialmente il 6-cloro-3,4-diidro-7-sulfamoil-2H-l ,2 ,4-benzot iadiazin-1 ,1-diossido (idrocl<'>orot iazide )· <' >Preferii)ilmente la combinazione delle tre sostanze attive da assumere secondo la presente invenzione e componente di una unità di dosaggio, preferibilmente di una compressa a strato, speoialmente nel rapporto in peso (approssimato ad esatto) di Veraparail-HCl a Triamteren a idroclorotiazide come 16 : 5 : 2,5 particolarmente preferito nel rapporto 160 rag : 5° rag : 25 mg<1>· Quindi viene posto a disposizione un dosaggio, che contie ne 160 rag di Verapamil-HCl , 5° mg di Triamteren e 50 mg di idroclorotiazide sotto forma di una compressa a strato come dose giornaliera. Inoltre é anche possibile la somministrazio ne sotto forma di capsula o confetto.
La preparazione di compresse a strati, ohe contengono la combinazione di sostanze attive in un dosaggio giornaliero, può venire effettuata come segue :
la preparazione di compresse a strati può opportunamente avvenire in più parti:
A. Preparazione di Verapamil-granulato (60,4 di Verapamilcloridrato)
Per la preparazione di 100 kg di Verapamil-granulato occorrone:
Verapamile1oridrato 60, 38 kg © Aerosil silice pirogenica 0,51 kg Cellulosa microcristallina 19,10 kg ( ^® A,vicel PH 102}
Calciocarbossimetilcellulosa 5 ,00 kg f^UncompreBs) Sostanza ausil iaria 'dì 10,00 kg pastigliatura
Fosfato acido di cale iodi idrato
Stearato di magnesio 1,51 kg Talco 3,50 kg
Verapamilolor idrat o, ®Aerss il, ®Avicel PH 102, calciocarbos simetiloellulosa nonché Etncompress e talco vengono miscela ti in un miscelatore (Miscelatore Lddig FKM 130) 5 minuti/ croce a coltello vagliati su larghezza di maglie 0,9 mm, quindi aggiunta di stearato di magnesio. Miscelare ulteriori 10 minuti con crociera a lame. Quindi compattazione su un compattatore.
Per regolazione dei rulli 9,coclea di dosaggio di materiale 8-9, la massa viene addensata sul compattatore Hutt ad una pressione di rulli di 70 - 80 KN. Quivi si crea una temperatura di circa 35 gradi del compattato. Quindi si granula con un vaglio di granulazione con la larghezza di maglie di 0,9 ram.
11 granulato presenta poi nella prova di scorrimento una resistenza allo scorrimento relativamente buona : 4 - 8 sec.
Prova di flusso 7 “ 8 mm.
Densità apparente 6,3 - 6,9 g/ml.Tenore di Verapamil 60,38 fa trovato, 97»2 - 103,5 % del valore teorico.
B. Preparazione diuna massa di compresse di Triamteren—idro clorot iazide
Per la preparazione delle compresse secondo C serve la rioetta seguente (Carica 30 kg):
Triamteren 12,500 kg idroclorotiazide 6,250 kg carbonato di calcio 1 ,860 kg sìlice pìrogenìca (® Aerosil) 0,410 kg amido di mais 2,660 kg lattosio K 2,160 kg zucchero di latte -granulato 13,200 kg poiivinilpirro1idone 0,390 kg (peso mol.medio 25000)
stearato di magnesio 0,550 kg cellulosa microcristallina 4,820 kg carbossimetileunido 1,000 kg talco 4,200 kg 50,000 kg C Preparazione di una compressa di Triamteren- idrocloro— tiazide-Verapamil-HCl ( rapporto 50 mg : 25 mg : 160 mg)
Ilgranulato Verapamil secondo A. e la massa di compresse secon do B. nel rapporto indicato vengono vagliati e miscelati 15 minuti nel miscelatore Rhtnrad. Quindi su una pressa per compresse a rotazione concentrica con un diametro di stampo di 10 mm si sfaccetta e con intaglio di rottura a 35 giri al mimi to ed una pressione di 8 - 10 KN si pressa; si ottengono compresse con un peso di 465 mg.
D. Preparazione del rivestimento-di strato
A questo scopo serve la ricetta seguente :
Per il rivestimento per una carica di 249 kg occorrono:
Veratide, compresse 249,000 kg Acqua, depurata 8,400 kg Eudragit RL 30 D 2,660 - 4,980 kg Eudragit RS 30 D 0,658 - 1,245 &g Talco 0,498 - 0,934 kg Tr iet ile itrato 0,198 - 0,375 kg Simethic oneraulsione 0,000 0,003 kg
I In una pentola VAadatta viene introdotta l'acqua e con
1'Ultra-Turrax trietilcitrato, talco e 1'emulsione Simethi con viene incorporata.
2. In un'altra pentola VA le dispersioni di Eudragit RL 30 D e RS 30 D vengono introdotte, la soluzione di 1 viene fat ta confluire e rimescolata con l'agitatore ad aria compressa
3. Il rivestimento delle compresse viene effettuato secondo le regole generali usuali della confettatura (K. Lehmann e D. Dreher: applicazione di dispersioni acquose di materia sintetica per il rivestimento di forme di farmaci, Pharma. Ind. 34, 894 - 899 (1972); vedasi piano .)· Deve venire ottenuto un rivestimento, che maschera il sapore, e che si disgrega rapidamente.
Effetti convenienti
L'impiego della sostanza attiva Verapamil come unico prin cipio terapeutico o preferibilmente nelle combinazioni illustra te in quanto precede permette una terapia efficace dell'apnea durante il sonno. Con l'ausilio di questa terapia riesce la ri duzione dell’indice di apnea nel campo della norma. Contempora neamente si può partire dal fatto che effetti secondari dannosi, se del caso, si verificano solo in misura molto subordinata.
Allo stesso tempo risultano anohe effetti terapeutici posi tivi in ipertonia arteriosa e polmonare presente.
Claims (1)
- RIVENDICAZIONI 1. - Impiego di 2-isopropil-2,8-bis (3,4-dimetossifenil)-6-metil-6-azaottannitrile (verapamil) o un suo sale fisiologicamente accettabile per la preparazione di un medicamento per il trattamento della apnea durante il sonno. 2. - Impiego secondo la rivendicazione 1, in cui detto sale fisiologicamente accettabile è il cloridrato di 2-isopropil-2,8-bis-(3,4-dimetossifenil)~6-metil-azaottannitrile. 3. - Impiego secondo le rivendicazioni 1 o 2, in cui detto medicamento include la sostanza attiva 2,4,7-triammino-6-fenilpteridina (triamterene). 4. - Impiego secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui detto medicamento include un saluretico. 5. - Impiego secondo la rivendicazione 4, in cui detto saluretico è 6-cloro-3,4-diidro-7-sulfamoil-2H-l,2,4-benzotiadiazin-1,1-diossido (idroclorotiazide). 6. - Il composto 2-isopropil-2,8-bis (3,4-dimetossifenil)-6-metil-6-azaottanitrile (verapamil) o un suo sale fisiologicamente accettabile in funzione del loro impiego per il trattamento terapeutico della apnea durante il sonno. 7. - Composizione includente il composto (2-isopropil-2,8-bis-(3,4—dimetossifenil)-6-metil-6-azaottannitrile (verapamil) o un suo sale fisiologicamente accettabile e il composto 2,4,7-triammino-6-fenilpteridina (triamteren) in funzione del suo impiego per il trattamento terapeutico della apnea durante il sonno. 8. - Composizione in funzione del suo impiego specificato nella rivendicazione 7 includente inoltre un saluretico. 9. - Composizione in funzione del suo impiego secondo le rivendicazioni 7 e 8 in cui detto saluretico è la sostanza attiva 6-cloro-3,4-diidro-7-sulfamoil-2H-l,2,4-benzodiazin-l,l-diossido (idroclorotiazide).
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3908232A DE3908232C2 (de) | 1989-03-14 | 1989-03-14 | Verwendung von Verapamil zur Behandlung der Schlaf-Apnoe |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| IT9067177A0 IT9067177A0 (it) | 1990-03-13 |
| IT9067177A1 true IT9067177A1 (it) | 1991-09-13 |
| IT1241589B IT1241589B (it) | 1994-01-19 |
Family
ID=6376287
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| IT67177A IT1241589B (it) | 1989-03-14 | 1990-03-13 | Mezzi per il trattamento terapeutico dell'apnea durante il sonno |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5093131A (it) |
| CH (1) | CH679275A5 (it) |
| DE (1) | DE3908232C2 (it) |
| FR (1) | FR2644344B1 (it) |
| GB (1) | GB2230443B (it) |
| IT (1) | IT1241589B (it) |
| SE (1) | SE510167C2 (it) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009127210A1 (en) * | 2008-04-14 | 2009-10-22 | Soerensen Kurt Virring | Vasodilating agents for the treatment of sleep attacks |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2658500C2 (de) * | 1976-12-23 | 1986-10-09 | Knoll Ag, 6700 Ludwigshafen | Pharmazeutische Präparate mit kardioprotektiver Wirkung |
| DE3517820A1 (de) * | 1985-05-17 | 1986-11-20 | Röhm Pharma GmbH, 6108 Weiterstadt | Pharmazeutische praeparate mit antihypertensiver und kardioprotektiver wirkung |
-
1989
- 1989-03-14 DE DE3908232A patent/DE3908232C2/de not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-02-23 SE SE9000658A patent/SE510167C2/sv unknown
- 1990-03-05 FR FR9002707A patent/FR2644344B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-13 GB GB9005605A patent/GB2230443B/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-13 IT IT67177A patent/IT1241589B/it active IP Right Grant
- 1990-03-13 CH CH804/90A patent/CH679275A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-03-14 US US07/493,428 patent/US5093131A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE9000658L (sv) | 1990-09-15 |
| SE510167C2 (sv) | 1999-04-26 |
| IT1241589B (it) | 1994-01-19 |
| FR2644344B1 (fr) | 1995-03-31 |
| FR2644344A1 (fr) | 1990-09-21 |
| CH679275A5 (it) | 1992-01-31 |
| GB2230443B (en) | 1992-12-16 |
| US5093131A (en) | 1992-03-03 |
| SE9000658D0 (sv) | 1990-02-23 |
| GB2230443A (en) | 1990-10-24 |
| IT9067177A0 (it) | 1990-03-13 |
| DE3908232A1 (de) | 1990-09-20 |
| DE3908232C2 (de) | 1998-02-26 |
| GB9005605D0 (en) | 1990-05-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2212548C (en) | Use of carbazole compounds for the treatment of congestive heart failure | |
| Maesen et al. | Ba 679 Br, a new long-acting antimuscarinic bronchodilator: a pilot dose-escalation study in COPD | |
| JP4896334B2 (ja) | 睡眠時呼吸障害を治療及び診断する方法並びにその方法を実施する手段 | |
| Meyers | Cocaine toxicity during dacryocystorhinostomy | |
| WO2006034631A1 (fr) | Composition comprenant de l’amlodipine et un antagoniste des recepteurs de l’angiotensine ii | |
| Paris et al. | ECG conduction delays associated with massive bupropion overdose | |
| US20050009897A1 (en) | Method of treatment | |
| JP2011518872A (ja) | 不整脈およびクレアチニン濃度の上昇を有する患者を治療する薬剤を調製するための単独または組み合わせでのドロネダロンの使用 | |
| CA2001124C (en) | Treatment of hypertension | |
| IT9067177A1 (it) | Mezzi per il trattamento terapeutico dell'apnea durante il sonno | |
| GB2175206A (en) | Anti-hypertensive and cardioprotective compositions | |
| JP4824573B2 (ja) | 腎不全、腎疾患または腎障害、特に糖尿病患者におけるこれらの治療のための医薬組成物 | |
| WO2023025220A1 (zh) | 一种ARNi与钙离子拮抗剂的药物组合物与应用 | |
| Klahr et al. | The effects of indoramin in essential arterial hypertension: a placebo-controlled trial | |
| CN102342943B (zh) | 一种口服固体药用组合物及其制备方法 | |
| Shader et al. | Drug interactions involving psychotropic drugs | |
| Spedini et al. | Long-term treatment with oral nifedipine plus theophylline in the management of chronic bronchial asthma | |
| JPH04282313A (ja) | 血圧降下剤 | |
| Schmitt et al. | Clinical trial on the efficacy and safety of different diclofenac formulations: Multiple-unit formulations compared to enteric coated tablets in patients with activated osteoarthritis | |
| CA3237127A1 (en) | Withania somnifera and asparagus racemosus in treating post-menopausal conditions | |
| US3337407A (en) | Uricosuric agent | |
| Mandal et al. | Comparison of Haemodynamic responses of clonidine and higher dose of Nalbuphine during laryngoscopy and endotracheal intubation in laparoscopic cholecystectomy operation: an observational study | |
| Carlone et al. | Tolerance to inhaled Duovent | |
| Dom-RAMIPRIL | DOMINION PHARMACAL | |
| Hartshorn | Interactions of cardiac drugs |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 0001 | Granted | ||
| TA | Fee payment date (situation as of event date), data collected since 19931001 |
Effective date: 19990331 |