DE2822751C2

DE2822751C2 -

Info

Publication number: DE2822751C2
Application number: DE2822751A
Authority: DE
Inventors: Michael Peter Lear Caton; Edward Charles John Upminster Essex Gb Coffee; Gordon Leonard Burbank Calif. Us Watkins
Original assignee: May and Baker Ltd
Current assignee: May and Baker Ltd
Priority date: 1977-05-26
Filing date: 1978-05-24
Publication date: 1988-01-28
Also published as: JPS6151584B2; HK28784A; FR2392005A1; IT7823915A0; FR2392005B1; JPS53147045A; MY8400370A; DE2822751A1; US4158062A; GB1581886A; SG59183G; IT1094851B

Description

Die Erfindung betrifft 2-Hydroxymethyl-16-phenoxy-15-oxo-13,14- dihydro-2-decarboxy-11,15-dideoxy-17,18,19,20-tetranor-prostaglandin- E₁ mit pharmakologischen Eigenschaften, ein Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindung enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.

In der GB-PS 14 68 830 sowie in den entsprechenden Anmeldungen in anderen Ländern, beispielsweise der NL-PS 75 00 868 und der US-PS 40 88 695 wurden neue Cyclopentanderivate der allgemeinen Formel

beschrieben, worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine carboxylische Acylgruppe darstellt und entweder
(i) R² eine Gruppe der allgemeinen Formel

-CR³R⁴R⁵ (II)

darstellt (worin R³ und R⁴, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R⁵ ein Wasserstoffatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen, eine gerad- oder verzweigtkettige Alkoxygruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5-7 Kohlenstoffatomen, eine Adamantylgruppe bedeutet, oder eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, substituiert durch eine gerad- oder verzweigtkettige Alkoxygruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, durch eine Cycloalkylgruppe mit 5-7 Kohlenstoffatomen oder durch eine Adamantylgruppe bedeutet, oder die Gruppe -CR³R⁴R⁵ zusammen eine Cycloalkylgruppe mit 5-7 Kohlenstoffatomen, oder eine Adamantylgruppe bildet), X eine trans-Vinylen- oder eine Äthylengruppe darstellt und Y eine Carbonylgruppe oder eine Gruppe der Formel

bedeutet, worin R⁶ ein Wasserstoffatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellt und R⁷ ein Wasserstoffatom oder eine carboxylische Acylgruppe darstellt, oder
(ii) R² eine Gruppe der allgemeinen Formel

-A-Z-R⁸ (IV)

bedeutet, [worin A eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 1-12 Kohlenstoffatomen darstellt, Z eine direkte Bindung oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet und R⁸ eine Aryl- oder Heterocyclylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls substituiert ist, beispielsweise durch ein oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen, gerad- oder verzweigtkettigen Alkyl- und Alkoxygruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen, und Trihalogenmethyl-, z. B. Trifluormethylgruppen], X in der Formel I eine Äthylen- oder trans-Vinylengruppe bedeutet und Y in der allgemeinen Formel I eine Carbonylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel III darstellt (worin R⁶ und R⁷ wie vorstehend definiert sind), oder auch
(iii) R² eine Gruppe R⁸ wie vorstehend definiert bedeutet und X und Y in der allgemeinen Formel I gleichzeitig Äthylen bzw. Carbonyl, trans-Vinylen bzw. Carbonyl, oder Äthylen- bzw. -CH(OR⁷)-Gruppen (worin R⁷ wie vorstehend definiert ist) bedeuten.

In den vorstehenden Patentschriften wird ausgeführt, daß die in der allgemeinen Formel I dargestellte Struktur mindestens 2 Chiralitätszentren aufweist, wobei sich diese beiden Chiralitätszentren an den Ring-Kohlenstoffatomen befinden, an die die Seitenketten -(CH₂)₇OR¹ und -X-Y-R² gebunden sind. Zusätzlich zu diesen beiden Chiralitätszentren tritt ein weiteres Chiralitätszentrum auf, wenn Y eine Gruppe der allgemeinen Formel III darstellt, und es können noch weitere Chiralitätszentren in den Gruppen R¹ und R² vorliegen. Die Anwesenheit von Chiralitätszentren führt bekanntlich zum Auftreten von Isomerie. Jedoch wird in den vorstehenden Patentbeschreibungen ausgeführt, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I alle eine derartige Konfiguration aufweisen, daß diese Seitenketten -(CH₂)₇OR¹ und -X-Y-R², die an die genannten Ring-Kohlenstoffatome gebunden sind, sich in bezug aufeinander in trans-Stellung befinden und daß alle Isomeren der allgemeinen Formel I und die Gemische davon, die die genannten Seitenketten -(CH₂)₇OR¹ und -X-Y-R² an die Ring-Kohlenstoffatome in der trans-Konfiguration gebunden haben, in den Bereichen der in diesen Patentschriften beschriebenen Erfindung fallen.

In den vorstehend genannten Patentschriften wird ausgeführt, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, beispielsweise Eigenschaften, die typisch sind für die verwandten Reihen von Naturprodukten, die bekannt sind als Prostaglandine, einschließlich beispielsweise der Inhibierung der Magensäuresekretion, der Erzeugung von Unterdruck, Bronchodilatation, der Stimulierung der Uterus-Kontraktion, der Erzeugung von Hypocholesterämie und Hypolipidämie und der Stimulierung der Luteolyse.

Es wurde nun gefunden, daß die Verbindung der Formel I, worin R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet, R² eine Gruppe der Formel IV darstellt [worin A eine Methylengruppe (d. h. eine Alkylenkette mit nur einem Kohlenstoffatom) darstellt, Z ein Sauerstoffatom bedeutet und R⁸ eine Phenylgruppe darstellt], X eine Äthylengruppe bedeutet und Y eine Carbonylgruppe darstellt, eine überragende Verwendbarkeit, insbesondere bei der Behandlung oder Vorbeugung von Magengeschwüren und Magenübersäuerung mit einer ungewöhnlich geringen Wirksamkeit bezüglich unerwünschter Nebenwirkungen, beispielsweise Diarrhoe aufweisen.

Durch die Erfindung wird die Verbindung der folgenden Formel

bereitgestellt, worin die beiden Seitenketten an die Cyclopentanringkohlenstoffatome in der trans-Konfiguration gebunden sind, d. h. (±)-2-Hydroxymethyl-16-phenoxy-15-oxo-13,14-dihydro-2-decarboxy- 11,15-dideoxy-17,18,19,20-tetranor-prostaglandin E₁.

Zwar fällt die Verbindung der Formel V in den Rahmen der allgemeinen Formel I, jedoch wurden sie bisher weder speziell beschrieben, noch charakterisiert.

Bei Laboratoriumsuntersuchungen wurden die Aktivitäten von (±)-2- Hydroxymethyl-16-phenoxy-15-oxo-13,14-dihydro-2-decarboxy-11,15- dideoxy-17,18,19,20-tetranor-prostaglandin E₁ untersucht bei der:

(i) Verringerung der Magensäuresekretion von Ratten;
(ii) der Antagonisierung von Magengeschwüren, die bei Ratten durch Behandlung mit Indomethacin induziert wurden und
(iii) der Behandlung der Verstopfung, die bei Ratten durch Behandlung mit Morphin hervorgerufen wurde (eine Anzeige für das Potential der Verbindung, den unerwünschten Diarrhoe-Nebeneffekt zu ergeben).

Die ED₅₀-Werte sind nachstehend angegeben und sind als berechnete mittlere orale Dosierungen definiert, die erforderlich sind bei 50% der Kontrollindividuen, (i) die Magensäuresekretion zu verringern, (ii) die gastrische Ulcusbildung zu antagonisieren bzw. (iii) die Verstopfung zu bekämpfen.

Es wurden folgende ED₅₀-Ergebnisse erhalten:

(i) 0,010-0,015 mg/kg Körpergewicht des Tieres;
(ii) 0,02 mg/kg Körpergewicht des Tieres; und
(iii) 3,5 mg/kg Körpergewicht des Tieres.

Die Ergebnisse zeigen, daß die zur Verringerung der Magensäuresekretion und der Bekämpfung der gastrischen Ulcusbildung erforderliche Dosis wesentlich geringer ist, als die zur Behandlung der Verstopfung erforderliche Dosis. Daher kann die Verbindung an Patienten in einer Dosierung verabreicht werden, die die Magengeschwürbildung und Magenübersäuerung lindert, wobei nur eine geringe oder keine begleitende Diarrhoe auftritt, insbesondere bei Verabreichung auf oralem Wege.

Vergleicht man die Verbindung der Formel V mit den verwandten Verbindungen, die in den vorstehenden Patentschriften beschrieben wurden, so stellt man fest, daß die Verbindung der Formel V bedeutende und unerwartete Vorteile im Hinblick auf die bekannten Verbindungen bei der Behandlung der gastrischen Ulcusbildung und gastrische Hyperacidität bei geringer oder keiner begleitenden Diarrhoe und ohne unerwünschte Kontraktion des Uterus aufweisen.

Bei Laboratoriumstests, ähnlich den vorstehenden, haben sich diese Vorteile im Hinblick auf die folgenden 4 Vergleichsverbindungen ergeben, die in den vorstehenden Patentschriften beschrieben wurden:
T. 7-[2-(3-Hydroxy-4-phenoxybut-trans-1-enyl)-5-oxocyclopentyl]- heptanol;
U. 7-[2-(4-Methyl-3-oxooct-trans-1-enyl)-5-oxocyclopentyl]- heptanol;
V. 7-[5-(3-Oxo-5-phenylpent-trans-1-enyl)-2-oxocyclopentyl]- heptanol; und
W. 7-[5-(3-Oxo-4-phenylbut-trans-1-enyl)-2-oxocyclopentyl]- heptanol.

Die Bezugsbuchstaben T, U, V und W wurden aus Zweckmäßigkeitsgründen zugeordnet. In gleicher Weise wurde die Verbindung der Formel V mit dem Bezugsbuchstaben A versehen.

Bei den Laboratoriumsuntersuchungen ergab sich:

1. Die Verbindung U ergab eine geringe Verringerung der Magensäuresekretion bei der Ratte bei Verabreichung in einer oralen Dosis, die 20mal größer als die wirksame Dosis der Verbindung A war.
2. Die Verbindungen V und W konnten das Auftreten von durch Indomethacin-induzierten Magengeschwüren der Ratte bei Verabreichung in oralen Dosierungen nicht verhindern, die 50mal größer waren als die wirksame Dosis der Verbindung A.
3. Obwohl die Verbindung T ähnliche Ergebnisse der oralen Aktivität wie die der Verbindung A bei der Verringerung der Magensäuresekretion der Ratten und bei der Antagonisierung von durch Indomethacin induzierten Magengeschwüren von Ratten ergab, war die Verbindung T 10mal aktiver als die Verbindung A bei der Stimulierung der Uterus-Kontraktion. Es versteht sich, daß eine Stimulierung der Uterus-Kontraktion von Patienten, die auf Magenübersäuerung und gegen Magengeschwüre behandelt werden sollen, auf jeden Fall unerwünscht ist.

Die Verbindung der Formel V kann hergestellt werden durch Anwendung oder Anpassung der in den vorstehenden Patentschriften für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I beschriebenen Methoden.

So kann die Verbindung der allgemeinen Formel V hergestellt werden durch Reduktion der olefinischen Doppelbindung in der entsprechenden Verbindung der Formel VI

unter Bedingungen, die die Carbonylgruppe nicht nennenswert beeinflussen. Dies erfolgt beispielsweise durch Hydrieren in Anwesenheit eines Katalysators, beispielsweise von Rhodium auf Kohle bzw. Aktivkohle oder Palladium auf Kohle bzw. Aktivkohle, in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines Alkanols mit 1-3 Kohlenstoffatomen, z. B. von Äthanol. Die Hydrierung kann zweckmäßig bei Raumtemperatur und bei einem erhöhten Druck durchgeführt werden, z. B. bei einem Wasserstoffdruck von etwa 0,49 bis etwa 9,81 bar (0,5 bis 10 kg/cm²).

Die Verbindung der Formel VI kann hergestellt werden durch Hydrolyse der entsprechenden Verbindung der Formel

Die Hydrolyse führt man gewöhnlich unter sauren Bedingungen durch, beispielsweise durch Umsetzung mit einer verdünnten anorganischen Säure, z. B. mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, vorzugsweise oberhalb von Raumtemperatur, z. B. bei 50-70°C oder mittels einer organischen Säure in Anwesenheit von Wasser, beispielsweise wäßriger Essigsäure, z. B. 40-80% (Vol/Vol) wäßriger Essigsäure oder p-Toluolsulfonsäure in Aceton, enthaltend eine geringe Wassermenge, vorzugsweise bei Temperaturen von 5-100°C, insbesondere von 15-30°C. Alternativ kann die Verbindung der Formel VII umgewandelt werden in die Verbindung der Formel VI durch Chromatographie, vorzugsweise unter Anwendung eines Eluiermittels, das eine organische Säure enthält, beispielsweise Eisessig oder Ameisensäure. Hierdurch wird gleichzeitig mit der Hydrolyse eine Reinigung bewirkt.

Die Herstellung der Verbindungen der Formel VII wird genauer in den vorstehenden Patentschriften angegeben.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1 (i) (±)-2-Hydroxymethyl-16-phenoxy-15-oxo-13,14-dihydro-2- decarboxy-11,15-dideoxy-17,18,19,20-tetranor-prostaglandin E₁

Eine Lösung von 350 mg (±)-2-Hydroxymethyl-16-phenoxy-15-oxo-2- decarboxy-11,15-dideoxy-17,18,19,20-tetranor-prostaglandin E₁ in 25 ml Äthanol wurde in Anwesenheit eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators (5% Gew/Gew) bei Raumtemperatur und dem Wasserstoffdruck 4,8 bar (4,9 kg/cm²) hydriert. Das Gemisch wurde anschließend durch Diatomeenerde filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum verdampft. Der resultierende Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie an einem Siliciumdioxidadsorbens gereinigt, wobei man als Eluiermittel ein Gemisch von Äthylacetat, Cyclohexan und 90% Gew/Gew wäßriger Ameisensäure (40 : 40 : 1 bezogen auf das Volumen) verwendete und 85 mg (±)-2-Hydroxymethyl- 16-phenoxy-15-oxo-13,14-dihydro-2-decarboxy-11,15-dideoxy-17,18,19,2-0- tetranor-prostaglandin E₁ erhielt.

Analyse: C₂₂H₃₂O₄
ber.:C, 73,3; H, 8,9% gef.:C, 72,8; H, 9,0%

IR-Spektrum ν 3450, 1740, 750, 690 cm^-1

NMR-Spektrum (Deuterochloroform)
Multiplett bei 1,1-2,9 δ
Triplett bei 3,6 δ
Sinqulett bei 4,6 δ
Multiplett bei 6,8-7,5 δ

Zur Herstellung des vorstehend unter (i) verwendeten Ausgangsmaterials wird auf nachfolgend (ii) und (iii) Bezug genommen.

(ii) (±)-2-Hydroxymethyl-16-phenoxy-15-oxo-2-decarboxy-11,15- dideoxy-17,18,19,20-tetranor-prostaglandin E₁

Ein Gemisch von 400 mg 6-(7-Hydroxyheptyl)-7-(3-oxo-4-phenoxybut- trans-1-enyl)-1,4-dioxaspiro[4,4]nonan, 20 ml wäßriger Essigsäure (50% Vol/Vol) und 10 ml Tetrahydrofuran wurde 4 Stunden bei 40°C gerührt. Die Lösungsmittel wurden anschließend im Vakuum verdampft, und der Rückstand wurde durch präp. Dünnschichtchromatographie an einem Siliciumdioxidadsorbens gereinigt, unter Anwendung eines Gemischs von Äthylacetat, Cyclohexan und 90% Gew/Gew wäßriger Ameisensäure (40 : 40 : 1, bezogen auf das Volumen) als Eluiermittel, unter Bildung von 67 mg (±)-2-Hydroxymethyl-16-phenoxy- 15-oxo-2-decarboxy-11,15-dideoxy-17,18,19,20-tetranor-prostaglandin E₁

Analyse: C₂₂H₃₀O₄
ber.:C, 73,7; H, 8,4% gef.:C, 73,7; H, 8,8%

IR-Spektrum ν 3450, 1740, 1690, 750, 690 cm^-1

(iii) 6-(7-Hydroxyheptyl)-7-(3-oxo-4-phenoxybut-trans-1-enyl)- 1,4-dioxaspiro[4,4]nonan

Eine Lösung von 43 g Dimethyl-2-oxo-3-phenoxypropyl-phosphonat in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 3,6 g Natriumhydrid in 200 ml Tetrahydrofuran (getrocknet über Natrium) unter Stickstoff bei Raumtemperatur gefügt. Die Temperatur stieg auf 45°C an, und das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt, und anschließend wurde eine Lösung von 18,9 g 7-Formyl-6-(7-hydroxyheptyl)-1,4-dioxaspiro[4,4]nonan (hergestellt wie in der US-PS 38 80 883 beschrieben) in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran langsam zu der Mischung bei 43°C gefügt. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei 43-47°C gerührt und anschließend gekühlt, filtriert und im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde in 100 ml Diäthyläther gelöst, und die ätherische Lösung wurde mit 3 × 100 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wurde die ätherische Lösung verdampft unter Bildung von 24,28 g eines braunen Öls, das durch Chromatographie an einer Säule mit 250 g Kieselsäure (Merck Kieselgel 60) gereinigt wurde, unter Eluieren mit Diäthyläther, unter Bildung von 7,88 g 6-(7-Hydroxyheptyl)-7-(3-oxo-4-phenoxybut-trans-1-enyl)- 1,4-dioxaspiro[4,4]-nonan.

Analyse: C₂₄H₃₄O₅
ber.:C, 71,6; H, 8,5% gef.:C, 71,8; H, 8,7%

IR-Spektrum ν 3450, 1690, 950, 750, 690 cm^-1

NMR-Spektrum (Deuterochloroform)
0,8-2,7 δ (Multiplett)
3,5-3,8 δ(Triplett)
3,95 w, 4,75 δ (Singulett)
6,3-7,5 δ (Multiplett).

Die Erfindung umfaßt auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Formel V zusammen mit einem üblichen pharmazeutischen Träger oder üblichen Überzug enthalten. In der klinischen Praxis werden die erfindungsgemäßen Verbindungen normalerweise oral, rektal, vaginal oder parenteral verabreicht.

Feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen gepreßte Tabletten, Pillen, dispergierbare Pulver und Granulate.

Flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen pharmazeutisch brauchbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Syrups und Elixiere.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen auch Kapseln aus absorbierbarem Material, wie Gelatine, die eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen enthalten.

Feste Zusammensetzungen zur vaginalen Verabreichung umfassen Pessare.

Feste Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung umfassen Suppositorien.

Erfindungsgemäße Arzneimittel zur parenteralen Verabreichung umfassen sterile, wäßrige oder nicht wäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können alternativ oral nach jeder an sich bekannten Methode zur Verabreichung durch Inhalation von Arzneimitteln, die selbst unter normalen Verabreichungsbedingungen nicht gasförmig sind, verabreicht werden. So kann der aktive Bestandteil in einem geeigneten, pharmazeutisch verträglichen Lösungsmittel, beispielsweise in Wasser, nebulisiert werden durch einen mechanischen Nebulisator, beispielsweise einen Wright Nebulisator, unter Bildung eines Aerosols aus feinverteilten flüssigen Teilchen, die zur Inhalation geeignet sind. Die aktiven Bestandteile können auch oral durch Inhalation in Form von Aerosolen verabreicht werden, die aus selbsttreibenden pharmazeutischen Zusammensetzungen erhalten wurden.

Präsentationsmethoden für pharmazeutisch aktive Verbindungen sind dem Fachmann bekannt, und ein geeignetes Vehikel kann durch den Arzt, den Pharmazeuten oder Tiermediziner bestimmt werden, in Abhängigkeit von Faktoren, wie der gewünschten Wirkung, der Größe, dem Alter, dem Geschlecht und dem Zustand des Patienten und für tiermedizinische Zwecke der Art des zu behandelnden Tieres und je nach den physikalischen Eigenschaften der aktiven Verbindung. Die Zusammensetzungen können auch wie auf diesem Gebiete üblich Materialien enthalten, wie feste oder flüssige Verdünnungsmittel, Benetzungsmittel, Konserviermittel, geschmacksgebende Mittel und Färbemittel.

Der Prozentsatz an aktivem Bestandteil in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann variiert werden, wobei es notwendig ist, daß er einen derartigen Anteil darstellt, daß eine geeignete Dosierung für den gewünschten therapeutischen Effekt erhalten werden kann. Selbstverständlich können mehrere Dosis-Einheitsformen etwa gleichzeitig verabreicht werden.

Im allgemeinen sollten die Zusammensetzungen normalerweise mindestens 0,025 Gew.-% der aktiven Substanz enthalten, wenn sie für die Verabreichung durch Injektion bestimmt sind. Zur oralen Verabreichung enthalten die Präparate normalerweise mindestens 0,1 Gew.-% der wirksamen Substanz. Die verwendete Dosis hängt von dem gewünschten therapeutischen Effekt, dem Verabreichungsweg und der Behandlungsdauer ab. Beim Erwachsenen liegt die Dosierung im allg. z. B. bei 0,02-2,0 mg durch Aerosol-Verabreichung, bei 0,0002-2,0 mg/kg Körpergewicht bei intravenöser Verabreichung und bei 0,001-1,0 mg/kg Körpergewicht bei oraler Verabreichung. Gegebenenfalls können diese Dosierungen je nach Erfordernis wiederholt werden.

Wie vorstehend erwähnt, ist die Verbindung der Formel V von besonderer Nützlichkeit bei der Behandlung von Patienten mit Magengeschwüren und Patienten mit Magenübersäuerung, insbesondere bei Verabreichung auf oralem Wege.

Die Verbindung verringert das Ausmaß der Magengeschwürbildung oder verhindert die Zunahme der Magengeschwüre. Darüber hinaus verringert sie das Ausmaß der Magensäuresekretion, insbesondere der überschüssigen Magensäuresekretion, die durch Nahrungsmittel oder Streßsituationen stimuliert wird, und sie verringert so die Verschlechterung der Ulcus-Symptome, die durch die Magensäure hervorgerufen werden.

Bei oralen Dosierungen von über 1,0 mg kann die Verbindung der Formel V ein Erbrechen oder eine Diarrhoe bewirken, jedoch liegt für diese Verbindung eine derartige Dosis über der Dosis, die gewöhnlich zur Behandlung von gastrischem Ulcus oder gastrischer Hyperacidität erforderlich ist. Dementsprechend kann das Auftreten unerwünschter Nebenwirkungen durch Auswahl geeigneter Dosierungsmengen vermieden werden.

Beispielsweise kann die Verbindung der Formel V oral in Dosierungen von 0,01 mg/kg Körpergewicht in flüssigen Zusammensetzungen oder in Dosierungen von 0,02 mg/kg Körpergewicht in Kapseln verabreicht werden, ohne daß ein Erbrechen oder Diarrhoe und unerwünschte Uterus-Kontraktionen auftreten.

So sind im allgemeinen zur Behandlung erwachsener Patienten mit gastrischer Ulcusbildung und von erwachsenen Patienten mit gastrischer Hyperacidität orale Dosierungen von 0,001-0,05 mg der Verbindung der Formel V pro kg Körpergewicht geeignet, insbesondere orale Dosen von 0,001-0,01 mg der Verbindung der Formel V pro kg Körpergewicht in der Form einer flüssigen Zusammensetzung oder von 0,001-0,02 mg der Verbindung der Formel V pro kg Körpergewicht in der Form von Kapseln, bei 2-, 3- oder 4mal täglicher Verabreichung.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen pharmazeutische Zusammensetzungen.

Beispiel 2

Gelatinekapseln (Gr. Nr. 2) wurden in üblicher Weise aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

(±)-2-Hydroxymethyl-16-phenoxy-15- oxo-13,14-dihydro-2-decarboxy- 11,15-dideoxy-17,18,19,20-tetranor- prostaglandin E₁0,3 mg Lactose175 mg Stärke25 mg Magnesiumstearat2 mg Aerolsil
(fein verteiltes Siliciumdioxid)2 mg

Beispiel 3

Gelatinekapseln (Gr. Nr. 2) wurden hergestellt in üblicher Weise unter Verwendung folgender Bestandteile:

(±)-2-Hydroxymethyl-16-phenoxy-15- oxo-13,14-dihydro-2-decarboxy- 11,15-dideoxy-17,18,19,20-tetranor- prostaglandin E₁0,3 mg Propylenglykol0,2 mg

Claims

1. (±)-2-Hydroxymethyl-16-phenoxy-15-oxo-13,14-dihydro-2- des carboxy-11,15-dideoxy-17,18,19,20-tetranor-prostaglandin E₁ der Formel

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die olefinische Doppelbindung der Verbindung der Formel nach jeder Methode, die an sich zur Reduktion einer Doppelbindung bekannt ist, ohne daß die vorhandenen Ketonfunktionen beeinflußt werden, reduziert.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion durch Hydrieren in Anwesenheit von Rhodium auf Kohle oder Palladium auf Kohle als Hydrierungskatalysator und eines inerten organischen Lösungsmittels durchführt.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man in einem Alkanol mit 1-3 Kohlenstoffatomen als organisches Lösungsmittel arbeitet.

5.Verfahren nach den Ansprüchen 3-4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrierung bei Raumtemperatur und unter einem Wasserstoffdruck von etwa 0,49 bis etwa 9,81 bar (0,5 bis 10 kg/cm²) durchführt.

6. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend die Verbindung gemäß Anspruch 1, zusammen mit einem üblichen pharmazeutischen Träger oder einer üblichen pharmazeutischen Umhüllung.