DE2529792A1

DE2529792A1 - Antidepressive verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2529792A1
Application number: DE19752529792
Authority: DE
Inventors: Alberto Bianchetti; Giampiero Grisanti; Mario Riva; Luciano Toscano
Original assignee: Pierrel SpA
Current assignee: Pierrel SpA
Priority date: 1974-07-03
Filing date: 1975-07-03
Publication date: 1976-01-29
Also published as: GB1451389A; JPS5119797A; FR2276827A1; FR2276827B1; US4013679A

Description

PATENTANWÄLTE PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER DR.-ING. WOLFRAM BUNTE DR. WERNER KINZEBACH

O'SOOO MÜNCHEN 4O, IAUIMTRAIfI 2a · FERNRUF (Οββ) 37 68 S3 · TELEX S21BZOS ISAR D POSTANSCHRIFT) D-SOOO MÜNCHEN 43, POSTFACH 7SO

München, 3. Juli 1975 M/16 143

PIERREL S.p.A.

Via Turati, 30

1-20121 Mailand/Italien

Antidepressive Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

Die Erfindung betrifft neue chemische Verbindungen, die eine wertvolle therapeutische Brauchbarkeit als antidepressi ve Mittel besitzen. .

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen, die die Kennzeichen eines Indols oder eines Indolins mit denen des Dihydrodibenz/'b ,f7azepin-Systems, das bei dem klinisch brauchbaren Antidepressivum Imipramin, 5-(3-Di methyl aminopropyl)10, 11-dihydro-5H-dibenz/"b,f7azepin, gefunden wird» vereinigen.

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Die Struktur I zeigt die Art und Weise an, auf die die basische Seitenkette des Imipramins an das polycyclische System, welches den Indolring oder den Indolinring enthält, gebunden ist,

Rj = Wasserstoff, Methyl-, Benzyl gruppen

1*2 = Wasserstoff, Methyl-, Benzyl gruppen, sind.

Diese Verbindungen zeigen eine bemerkenswerte imipraminartige Aktivität bei einer geringen Toxizität.

Es ist auch festzustellen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen keine anticholinergische Aktivität aufweisen, die für Imipramin typisch ist und von der allgemein anerkannt ist, daß sie einen unerwünschten Nebeneffekt bei dessen klinischer Verwendung darstellt. Diese Eigenschaften machen die vorliegende Erfindung besonders interessant; sie sind hierdurch bei der Behandlung depressiver Syndrome potentiell brauchbar. Um die polycyclischen Indol- und Indolinverbindungen I zu erhalten, werden geeignete Synthesewege befolgt (Schema I):

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Das bekannte Ausgangsmaterial 6 ,7-Di hydroindolo/jL ,7-ab7-/Ί/benzazepin-l-carbonsäure (1) wird in das Säurechlorid (2) überführt und anschließend mit Diazomethan behandelt, um das Diazoketon (3) zu erhalten.

Die Amide (4a), (4b) und (4c) werden in guten Ausbeuten durch eine photochemische Wolff-Umlagerung der Verbindung (3) in Gegenwart von Dimethylamin, N-Dibenzy1 ami η und N-BenzyImethy1-amin erhalten.

Diese Amide werden nach Reduktion mit AlLiH- in die Verbindungen (5a), (5b) und (5c) überführt.

Die katalytische Debenzylierung des Benzylderivats (5c) er-, gibt die Verbindung (5d).

Die Natrium-Ammoniak-Reduktion der Indolverbindungen (5a), (5c) umd (5d) liefert die gewünschten polycyclischen Indoline (6a), (6b) und (6c). Darüber hinaus kann die Verbindung (6c) auch durch katalytische Debenzylierung des Benzylderivats (6b) erhalten werden.

Die antidepressive Wirkung der Verbindungen wird durch Messen des Antagonismus gegenüber Reserpiη-induzierter Hypothermie und Phtose bei Mäusen bestimmt. Diese pharmakologischen Untersuchungen werden als Vorhersage einer antidepressiven Aktivität bei Menschen gewertet.

Bei dem Hypothermietest wird Reserpin in einer Dosis von 5 mg/kg i.p. 18 Stunden vor der oralen Verabreichung der Verbindungen ge,mäß Askew B.M. (Life Sei., JUD, 725, 1963) verabreicht.

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Beim Phtosetest wird Reserpin intravenös in einer Dosis

von 1,5 mg/kg eine Stunde nach der oralen Verabreichung der

Verbindungen gegeben (Rubin B. et al., J.Pharmacol.Exp.Ther. 120, 125, 1957).

Alle Pharmazeutika zeigen Aktivität bei einem Dosierungsgrad, der zwischen 1,25 und 10 mg/kg p.o. liegt. Imipramin, das als Vergleichsverbindung verwendet wird, zeigt Aktivität bei ungefähr demselben Dosierungsbereich.

Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch orale Verabreichung bei Mäusen bestimmt. Die erhaltenen LDgQ-Werte (Litchfield Y.T. und Wilcoxon F., J.Pharmacol. Exp.Ther., j?6_, 99, 1949) variieren von 200 mg/kg bis zu Werten, die mehr als 4000 mg/kg betragen.

Insbesondere weisen die Verbindungen (5b), (5c) und (6b) in Form des Hydrochlorids eine sehr geringe Toxizität (LD,-q^ 1000 mg/kg) im Vergleich zum Imipramin (LD_5Q~ 400 mg/kg) auf,

Aus diesem Grunde zeigen diese Verbindungen einen günstigeren therapeutischen Index ( ~] 50 ) als dies bei Imipramin als solchem der Fall ist. ^ED50

Darüber hinaus zeigt sich bei den bei verschiedenen anderen üblichen Tests untersuchten Verbindungen, daß sie bei der Antagonisierung der durch Cardiazol und Strichnin bei Mäusen gemäß Everett G.M. und Richards R.K. (J.Pharmacol.Exp.Ther. 81, 402, 1944) und Kerley T.L. et al. (J.Pharmacol.Exp.Ther. 132, 360, 1961) hervorgerufenen Konvulsionen inaktiv sind.

Bei den "in vitro-Tests" bezüglich der spasmolytischen Aktivität sind die Verbindungen gegen durch Acetylcholin und

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Histamin induzierte Kontraktionen beim Meerschweinchen-Krummdarm bis zu Dosen, die 500- bis 1000-mal höher als die der spezifischen Antagonisten (Atropin bzw. Diphenylhydramin) sind, inaktiv. Im Gegenteil zeigt Imipramin eine bemerkenswerte antihistaminische und eine schwache anticholinergische Wi rkung.

Bezüglich der Antiserotoninaktivitat der erfindungsgemäßen Verbindungen, sind diese bei ungefähr denselben Konzentrationsbereichen wie Imipramin (2 bis lOfVml) aktiv.

Die erfindungsgemäßen Substanzen können als solche oder günstigerweise in Mischung mit inerten Trägern, die bekanntlich bei der technischen Durchführung zur Herstellung üblicher pharmazeutischer Formen, wie Tabletten, überzogenen Tabletten, Pillen, Kapseln, Langzeit-Pellets (timed-release pellets) und dergleichen verwendet werden, verabreicht werden.

Wässrige Lösungen oder Suspensionen davon können oral und parenteral verabreicht werden.

Beispiel

7,9 g (0,030 Mol) 6,7-Dihydroindolo/"l ^-abJA/benzazepin-lcarbonsäure (1) werden in 60 ml trockenem Benzol und 11,9 g (0,100 Mol) Thionylchlorid 3 Stunden gekocht.

Dann wird die Lösung eingedampft und das erhaltene 6,7-Dihydroindolo/Ί,7-ab/A7benzazepin-l-carbonylchlornd (2) (8,7 g) wird wie folgt charakterisiert:

IR (flüssiger Film) 1760 (breit), 1600, 1590, 1580, 805, 760, 740, 720, 685, 660 cm"¹.

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Das Produkt wird als solches zur Herstellung der Verbindung 3 verwendet.

Beispiel

9 g (0,030 Mol) 6,7-Dihydroindolo/"l ,7-ab7/"l/benzazepin-lcarbonylchlorid (2) werden bei 0 bis 5⁰C zu einer Lösung von 5,9 g (0,140 Mol) Diazomethan in 270 ml Äthyläther zugegeben.

Nach mehreren Stunden bei 20 bis 25⁰C wird der Äther unter vermindertem Druck eingedampft und das rohe Produkt wird durch Säulenchromatographie auf FLORISIL (eingetragenes Warenzeichen) (Verhältnis 1:30) mit Benzol als Eluiermittel gereinigt.

Die gesammelten Fraktionen ergeben 7,6 g 2-Diazo-l-(6,7-dihydroindolo/Ί ,7-ab7Z"17benzazepin-l-yl )-äthanon (3), das wie folgt charakterisiert ist:

IR (KBr) 2100, 1600, 1540, 830, 770, 750, 730, 710, 640 cm"¹.

χ Ο berechnet:	j, j C	75	.24;	H	4	,56;	N	14	,63
gefunden:	C	75	.32;	H	4	.50;	N	14	,73.

Beispiel 3

4,5 g (0,015 Mol) 2-Diazo-l-(6,7-dihydroindolofl ,7-ab7 A/benzazepin-l-yl,)-äthanon (3) werden in 1600 ml Äthanol und 135 g (3 Mol) Dimethylamin gelöst.

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Die Mischung wird 2 bis 3 Stunden bei 10 bis 2O⁰C photolysiert (Lampe 3500 R) und die Verbindung (4a) wird durch Eindampfen zur Trockne isoliert und durch Säulenchromatographie auf Aluminiumoxyd B.III (Verhältnis t:30) mit Benzol als Eluiermittel gereinigt.

Eindampfen der ersten Eluate ergibt 2 g 6,7-Dihydroindolo[\ ,7-abJ-/■Vbenzazepin-l-dimethylacetamid (4a), das wie folgt charakterisiert ist:

IR (flüssiger Film) 1650 (breit), 1610, 1580, 1560, 800, 770, 75 5, 740, 680 cm"¹.

NMR (CDCl₃) Hz bei 60 mHz 450 bis 410 (m, 7, ArH), 400, 399, (Triplett, 1, H in Position 2), 236 (S, breit, 2, ^NCOCH₂), 190 (S, 4, ArCH₂CH₂Ar), 174 (S, 3, >NCH₃) , 165 (S, 3, }NCH₃).

Analyse ^C20^H20^N2°

berechnet: C 78,92; H 6,62; N 9,20; gefunden: C 79,07; H 6,71; N 9,08.

Beispiel

3 g (0,010 Mol) 2-Di azo-l-(6 ,7-dihydroindoloifl ,7-ab7Z"l/benzazepin-l-yl)-äthanon (3) werden in 650 ml Äthanol und 84 g (0,4 Mol) N-Dibenzylamin gelost.

Die Mischung wird 4 Stunden bei 10 bis 2O⁰C photolysiert (.Lampe 3500 8) und die Verbindung (4b) wird durch Eindampfen zur Trockne isoliert und durch Säulenchromatographie auf Aluminiumoxyd B.III (Verhältnis 1:100) mit Benzol als Eluiermittel gereinigt.

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Eindampfen der ersten Eluate liefert 1,8 g 6,7-Dihydroindolo/"l ^-abj/'iybenzazepin-l-dibenzylacetamid (4b), das wie folgt charakterisiert ist:

IR (flüssiger Film) 1650 (breit), 1605, 1580, 800, 750, 700, 670 cm"¹.

Analyse C^HggNgO

berechnet: C 84,18; H 6,18; N 6,14; gefunden: C 83,99; H 6,08; N 6,23.

Beispiel

9 g (0,03 Mol) 2-Diazo-l-( 6 ,7-dihydroindolon ,7-ab7A7benzazepin-1-yl )-ä'thanon (3) werden in 1100 ml Äthanol und 145 g ( 1,2 Mol) N-Benzylmethylamin gelöst.

Die Mischung wird 4 Stunden bei 10 bis 2O⁰C photolysiert (Lampe 3500 R) und die Verbindung (4c) wird durch Eindampfen zur Trockne isoliert und durch Säulenchromatographie auf Aluminiumoxyd B.III (Verhältnis 1:50) mit Benzol als Eluiermittel gereinigt. Eindampfen der ersten Eluate liefert 4_;,5 g 6,7-Dihydroindolo//l ,7-ab/Z~l/benzazepin-l-(N-benzyl-N-methy 1-acetamid) (4c), das wie folgt charakterisiert ist:

IR (flüssiger Film) 2860, 1650, 1605, 1580, 800, 755 (breit), 700, 670 cm"¹.

NMR (CDCl₃) Hz bei 60 mHz 450 bis 400 (m, 13, H in Position und ArH), 272, 256 (d, 2, ^NCH₂Ar), 240 bis 237 (m, 2, ^), 188, 183 (d, 4, ArCH₂CH₂Ar), 174, 160 (d, 3, )NCH₃)

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————— ei berechnet:	J C. t C	L. 82	.07;	H	6	.36;	N	7	.36;
gefunden:	.C	82	,21;	H	6	.43;	N	7	,40.

Beispiel 6

i Eine Lösung von 2,13 g (0,007 Mol) 6,7-Dihydroi ndolo/Ί ,7-abJ-

/■χ/benzazepin-l-dimethylacetamid (4a) in 60 ml trockenem , Äthyläther wird in eine Suspension von 1,07 g (0,028 Mol) AlLiH. in 60 ml trockenem Äthyläther eingetropft.

Nachdem man 2 Stunden unter Rühren am Rückfluß gehalten hat, wird die Mischung gekühlt und mit Wasser zersetzt, das in einer Rate zugesetzt wird, daß gerade ein leichter Rückfluß d,es Äthyäthers aufrechterhalten wird.

Wenn der gesamte Wasserstoff entwickelt ist, wird ein leichter Oberschuß an Wasser zugesetzt und die Mischung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das anorganische Material entfernt man durch Filtrieren und wäscht mit Äthyläther.

Die Ätherlösung wird getrocknet und anschließend eingedampft. 1,9 g des öligen Rückstands werden durch Säulenchromatographie auf Aluminiumoxyd B.III (Verhältnis 1:50) mit Cyclohexan/Chloroform (1:1) als Eluiermittel gereinigt.

Eindampfen der ersten Eluate liefert 2 g l-/"2-( Dimethylamino)-äthylJ-6 ,7-dihydroindolo/! ,7-abJ/l/benzazepin (5a), das'wie folgt charakterisiert ist:

IR (flüssiger Film) 2820, 2770, 1610, 1585, 1560, 810, 760 (breit), 670 cm"¹.

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NMR (CDCl₃) Hz bei 60 mHz 450 bis 410 (m, 7H, ArH), 393 (S breit, 1, H bei Position 2), 200 bis 150 (m, 4, >NCH₂CH₂), 190 (S, 4, ArCH₂CH₂Ar), 133 (S, 6, CH₃NCH₃).

Das ölige Produkt wird in das Hydrochlorid überführt. Analyse C₂₀H₂₂N₂-HCl

berechnet: C 73,50; H 7,09; N 8,57; gefunden: C 73,59; H 7,05; N 8,50.

Beispiel

Eine Lösung von 1,83 g (0,004 Mol) 6,7-Dihydroindolofl ,7-abJ-/"1/benzazepin-l-dibenzylacetamid (4b) in 15 ml trockenem Äthyläther wird in eine Suspension von 0,61 g (0,016 Mol) AlLiH₄ in 10 ml trockenem Äthyläther eingetropft. Man hält unter Rühren 3 Stunden am Rückfluß und verwendet die Mischung nach dem Abkühlen gemäß der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels 6. Die so erhaltene Verbindung l-/J"2-(Dibenzylamino)~ äthyl7-6 ,7-dihydroindolo/*! ,7-ab7Z~17benzazepin (5b) wird in das Hydrochlorid überführt:

Schmelzpunkt 188 bis 9O⁰C (Zersetzung) IR (KBr) 2500 (breit), 1605, 1580, 1560, 750, 700 cm"¹.

———— «ic berechnet:	C	80	.23;	H	6	,52;	N	5	.85;
gefunden:	C	80	.32;	H	6	.40;	N	5	,63.

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Beispiel 8

Eine Lösung von 3,42 g (0,009 Mol) 6,7-Dihydroi ndolo/"l _s7-ab7/^r17· benzazepin-l-(N-benzyl-N-methylacetamid) (4c) in 25 ml trockenem Äthyläther wird in eine Suspension von 1,37 g AlLiH^ (0,036 Mol) in 15 ml trockenem Äthyläther eingetropft. Man hält unter Rühren 1 Stunde am Rückfluß und überführt dann die Mischung nach dem Abkühlen unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels 6 in die Verbindung l-/*2-( N-Benzyl-N-methyl ami no)äthy 17-6 ,7-dihydroindolo/l ,7-ab7/"l7benzazepin ι (5c), die wiederum in das Hydrochlorid überführt wird:

Schmelzpunkt 185 bis 7⁰C (2,9 g), der durch Kristallisation aus Methanol/Äthyläther auf 199 bis 201⁰C angehoben wird.

IR(KBr) 2400 (breit), 1600, 1580, 1560, 770, 760, 750, 745, 740, 700 cm"¹.

ei berechnet:	C	77	,50;	H	6	.75;	N	6	.95;
gefunden:	C	77	.59;	H	6	.83;	N	6	.92.

Beispiel 9

2,02 g (0,005 Mol) 1-^2- (N-Benzy 1-N-methyl ami no)äthyl7-6 ,7-dihydroindolo/1,7-ab7Z"Vbenzazepin (5c) Hydrochlorid in 200 ml Methanol werden 23 Stunden über 0,700 g 5 % Pal 1adium-auf-Aktivkohle bei 2O⁰C und 1 Atm hydriert.

FiItrieren»und Eindampfen ergeben 1,8 g eines rohen Produkts, das durch Kristallisation aus Methanol/Äthyläther 1,2 g 1-Z"2-(Methylamino)äthyl7-6,7-dihydroindolo/l ,7-ab7A/benzazepin (5d) Hydrochlorid ergibt, das wie folgt charakterisiert ist:

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Schmelzpunkt 185 bis 7⁰C.

IR(KBr) 2750 (breit), 2430, 1605, 1595, 1585, 1555, 830, 760, 745, 740, 720, 660 cm"¹.

Analyse

berechnet: C 72,95; H 6,77; N 8,95; gefunden: C 72,83; H 6,71; N 8,90.

Beispiel 10

1,16 g (0,004 Mol) l-,T2-( Dimethy lamino)äthy 17-6 ,7-dihydroindolo/"l,7-ab7/~]_t7benzazepin (5a) werden in einer Mischung von 10 ml trockenem Tetrahydrofuran und 20 ml flüssigem Ammoniak bei -4O⁰C gelöst. Man behandelt die Lösung mit 0,414 g (0,018 Mol) Natrium, das in kleinen Stücken im Verlauf von 30 Minuten (blaue Farbe) zugesetzt wird.

Nach weiteren 15 Minuten wird die Mischung mit einem Oberschuß Ammoniumchlorid behandelt und eingedampft. Den Rückstand behandelt man mit Wasser und Chloroform.

Die Chloroformlösung wird nacheinander mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Vakuum bei 6O⁰C zur Trockne eingedampft.

Der gelbe ölige Rückstand wird durch Sä'ulenchromatographie auf Aluminiumoxyd B.II (Verhältnis 1:50) mit Cyclohexan/Chloroform (8:2) als Eluiermittel gereinigt.

Eindampfen der ersten Eluate ergibt 0,7 g l-/"2-(Dimethylamino)-äthyl/-l,2,6,7-tetrahydroindolo/"l ,7-ab//"l/benzazepin (6a).

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/V

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IR (flüssiger Film) 2820, 2760, 1600, 1575, 760, 730 cm"¹.

NMR (CDCl₃) Hz bei 60 mHz 440 bis 380 (m, 7, ArH), 300 bis 275 (m, 1, H in Position 1), 220 bis 90 (m, 6, ^NCH₂CH₂ und 2H in Position 2), 180 (S, 4, ArCH₂CH₂Ar), 130 (S, 6, CH₃NCH₃)

Das ölige Produkt wird in das Hydrochlorid überführt. Analyse C_0nH₀-N₉

berechnet: C 73,04; H 7,66; N 8,52; gefunden: C 72,89; H 7,78; N 8,37.

Beispiel 11

0,805 g (0,002 Mol) l-Z"2-(N-Benzyl-N-methyl ami no)äthy 17-6 ,7-dihydroindolo£l ,7-ab7A/benzazepin (5c) Hydrochlorid werden in einer Mischung von 6 ml trockenem Tetrahydrofuran und 15 ml flüssigem Ammoniak bei -4O⁰C gelöst.

Man behandelt die Lösung mit 0,100 g (0,0044 Mol) Natrium, das in kleinen Stücken im Verlauf von 30 Minuten (blaue Farbe) zugesetzt wird. Nach weiteren 30 Minuten wird die Mischung¹ unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels 10 behandelt. Der gelbe ölige Rückstand von l-/"2-(N-Benzy 1-N-methy 1 ami no)äthy 17-1,2 ,6 ,7-tetrahydro! ndoloH ,7-ab7Z"l/benzazepin (6b) wird in das Hydrochlorid (0,850 g) überführt.

IR (flüssiger Film) 2700, 1595, 1580, 750 (breit), 720, 700 cm"¹

Analyse C₂₆H₂₃N₂-HCl

berechnet: C 77,11; gefunden: C 76,98;

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H	7	,22;	N	6	,92;
H	7	,31;	N	7	,02.

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Beispiel 12

1,56 g (0,005 Mol) l-//2-(Methyl ami no)äthy 17-6 ,7-dihydroi ndolo-

0 ,7-ab7Z~l/benzazepin (5d) Hydrochlorid werden in einer Mischung von 70 ml trockenem Tetrahydrofuran und 30 ml flüssigem Ammoniak bei -40⁰C gelöst. Die Lösung wird mit 0,255 g (0,011 Mol) Natrium, das in kleinen Stücken im Verlauf von 30 Minuten zugesetzt wird (blaue Farbe) behandelt. Nach weiteren 30 Minuten wird die Mischung unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels 10 behandelt.

1 g des gelben öligen Rückstands von l-//2-(Methylamino)äthyl7-1,2 ,6 ,7-tetrahydroindolo//l ,7-ab7A7benzazepin (6c), welches
auf diese Weise erhalten wurde, wird in das Hydrochlorid überführt.

Schmelzpunkt 201 bis 2⁰C.

IR (KBr) 2750 (breit), 2440, 1595, 1575, 760, 750, 740, 720 cm"¹

J.: berechnet:	7 C-C C	L. 72	.48;	H	7	.36;	N	8	.90;
gefunden:	C	72	.53;	H	7	.41;	N	8	,68.

Beispiel 13

1,62 g (0,004 Mol) l-/"2-( N-Benzyl-N-methyl ami no)äthy 17-1,2 ,6 ,7-tetrahydroindolo/J"l , 7-ab7Z~17benzazepin (6b) Hydrochlorid in
180 ml Methanol werden 22 Stunden über 0,5 g 5 % Pal 1adium-auf■ Aktivkohle bei 2O⁰C und 1 Atm. hydriert. Filtrieren und Eindampfen ergeben 1,3 g l-/"2-(Methyl amino)äthyl7-l ,2 ,6 ,7-tetrahydroindolo/"! ,7-ab7A7benzazepin (6c), dessen Hydrochlorid mit dem gemäß Beispiel 12 erhaltenen Hydrochlorid identisch ist.

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Claims

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Patentansprüche

1/ Verbindungen der allgemeinen Formel I

worin R^ und R^, die gleich oder verschieden sind, für Wasserstoff, Methyl- oder Benzy!gruppen stehen, und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Diazoketone der Formel III

III

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durch eine photochemische Wolff-Umlagerung in die Amide der Formel IV

IV

überführt, diese mit AILiH. reduziert, wobei man die Indolverbindungen der Formel V

OOp

erhält, welcheman durch Natrium-Ammoniak-Reduktion in die polycyclischen Indoline der Formel VI

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VI

wobei in den obigen Formeln R^ und R« die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, überführt.
3. Pharmazeutisches Mittel, gekennzeichnet durch mindestens eine aktive Verbindung gemäß Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.

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