DE2636735A1 - 3-phenylspiro eckige klammer auf isobenzofuran-1,4'-piperidin eckige klammer zu sulfenamide und deren derivate - Google Patents

3-phenylspiro eckige klammer auf isobenzofuran-1,4'-piperidin eckige klammer zu sulfenamide und deren derivate

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DE2636735A1 DE19762636735 DE2636735A DE2636735A1 DE 2636735 A1 DE2636735 A1 DE 2636735A1 DE 19762636735 DE19762636735 DE 19762636735 DE 2636735 A DE2636735 A DE 2636735A DE 2636735 A1 DE2636735 A1 DE 2636735A1
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dihydro
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Description

3-Phenylspiro /isobenzofuran-1,4 '-piperidin/ sulfenaraide und deren Derivate
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 3-Phenylspiro-/isobenzofuran-1,4'-piperidin? sulfenarcide und deren Derivate, die als Diuretika geeignet sind, Methoden zu deren Herstellung, deren Verwendung zur Behandlung von Mensch und Tier und pharmazeutische Zubereitungen, die solche Verbindungen als wesentliche Wirkstoffe enthalten.
Es ist nicht bekannt, daß die erfxndungsgemäßen Verbindungen bisher beschrieben oder vorgeschlagen worden wären. Spiro /phthalanpiperidine7 der Formel
709810/1113 ' /2
worin B1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe, R„ ein Wasserstoff atom oder eine Benzylgruppe und Z eine -CH0- oder -CO-Gruppe bedeuten, die von W. J. Houlihan u. a. im US Patent 3 686 186 beschrieben werden, liegen außerhalb der Erfindung sowie die 1,3-Dihydrospiro /isobenzofurane7, die von Bauer u. a. in derx US-Patentanmeldungen Nr. 424 080 und 424 117, jeweils eingereicht am 12. Dezember 1973, von Duffy in der US-Anmeldung Nr. 596 163, eingereicht am 15. Juli 1975, und von Klioze u. a. in der US-Anmeldung Nr. 573 145, eingereicht am 30. April 1975 beschrieben werden. Das gleiche gilt für die von Marxer u. a. (J. Org. Chem., 40, Nr. 10/ 1427 (1975)) beschriebenen Spiro-piperidine und das von V» Inubishi u.a. (Chem. and Pharm. Bull. (Japan) , V2l., 749 (1964)) beschriebene Naturprodukt der Formel
Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich wesentlich von den bisher bekannten Verbindungen und zeigen eine unerwartete pharmakologische Wirksamkeit.
Die erfindungsgemäßen 3-Phenylspiro ^isobenzofuran-1,4-piperidin/-sulfenamide und deren Derivate entsprechen der Fomel
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worin R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine niedere Alkoxy- oder Alkylgruppe oder eine Hydroxygruppe; R1 ein Wasserstoffoder Halogenatom, eine niedere Alkoxy- oder Alkylgruppe, Nitro- oder Aminogruppe und X ein Schwefelatom, eine -SO- oder -SO2-Gruppe bedeuten.
Bevorzugt sind Verbindungen, in denen R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Meth^-, Methoxy- oder Hydroxygruppe, R.. ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Nitro- oder Aminogruppe, insbesondere ei^n Wasserstoff atom, eine Methoxy- oder Nitrogruppe, und X ein Schwefelatom, eine -SO- oder -SO3-Gruppe bedeuten.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen, in denen R, R1 und X die gerade gegebenen Bedeutungen haben und R an dem Sauerstoffatom benachbarten Benzolring sowie R1 in p-Stellung stehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auf folgende Weise hergestellt, wobei R und R1 die oben genannten Eedeutungen haben. Die Ausgangsprodukte werden folgendermaßen hergestellt (US-Patentanmeldung Nr. 424 117, eingereicht am 12. Dezember 1973):
Eine durch einen oben definierten Rest R substituierte o-Halobenzoesäure wird mit einem Halogenierungsmxttel in das entsprechende
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Benzoylchlorid umgewandelt, das mit 2-Amino-2-methyl-1-propanol zu einem σ-Halo-N- (1-hydroxy-2-methyl~2-propyl) benzamid uin.gesetzt wird, das durch Behandlung mit einem Dehydratierungsmittel, wie Thionylchlorid, zu einem o-Halophenyloxazolin zyklisiert wird. Dieses o-Haiophenyloxazolin wird unter üblichen Bedingungen in das Grignard Reagens übergeführt, das mit 1-Benzyl-4~piperidon zu einer?. Oxazolinylphenyl-1-benzylpiperidol umgesetzt wird, das durch Behandlung mit wässriger Salzsäure oder Schwefelsäure in ein 1 ,3-Dihydro-1 '-benzylspiro-/~isobenzofuran-1 ,4 '-piperidin7~3-or. überführt wird, das mit einem mit einem oben definierten Rest substituierten Phenylmagnesium-halogenid oder einem ebenso substituierten Phenyllithium zu einem 1,3-Dihydro-1'-benzyl-3-hydroxy~3-phenylspiro /iso-benzofuran-1,4'-piperidin7 umgesetzt wird, welches durch ein Reduktionsmittel, wie Lithium-Aluminiumhydrid oder Natriumbis-(2-methoxy-äthcxy)-aluminiumhydrid, in ein o-Benzylhydryl-1-benzylpiperidol übergeführt wird. Dieses wird mit einer Säure, beispielsweise Salzsäure, Ameisensäure oder o-Toluolsulfonsäure behandelt und zu einem 1,3-Dihydro-1'-benzyl-3-phenylspiro /isobenzofuran-1,4'-piperidin/ umgesetzt, das zum entsprechenden 1,3-Dihydro-3-phenyl-spiro /isobenzofuran-1,4'-piperidin/ mit einem oben definierten Rest R an jedem der beiden Phenylringe hydriert wird.
Ist R eine Hydroxygruppe, wird das entsprechende Alkoxyderivat synthetisiert, das nach bekannten Methoden in die Hydroxyverbindung übergeführt wird.
Ein zum Beispiel auf diese Weise hergestelltes 1,3-Dihydro-3-phenylspiro /isobenzofuran-1,4'-piperidin/ der Formel
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11 1
wird mit einem R -Phenylsulfenyl-, R -Phenylsulfonyl- oder R Phenylsulfinylhalogenid in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und eines Säurebindemittels bei Raumtemperatur zu einer erfindungsgemäßen Verbindung umgesetzt.
Ein bevorzugtes System ist ein solches, in dem das Halogenid ein Chlorid, das organische Lösungsmittel Methylenchlorid und das Säurebindemittel Triäthylamin ist.
Zusätzlich kann eine erfindungsgemäße Verbindung, in der R- eine Nitrogruppe bedeutet, katalytisch mit Wasserstoff zur entsprechenden Aminoverbindung reduziert werden.
Die neuen Verbindungen sind auf Grund ihrer Fähigkeit zur Erzeugung einer Diurese in Säugetieren als Diuretika geeignet.
Auf Grund ihrer blutdrucksenkenden Wirkung bei Säugetieren sind die Verbindungen auch als blutdrucksenkende Mittel geeignet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Erzeugung einer Diurese und für die Behandlung von Bluthochdruck bei Verabreichung an Säugetieren in einer Menge von 0,1 bis 100 mg pro kg Körpergewicht .
Die neuen Verbindungen können dem Patienten auf verschiedenem Wege verabreicht werden, beispielsweise oral, intramuskulär, intravenös, subkutan oder intraperitoneal. Die bevorzugte Verabreichungsform ist die orale, beispielsweise in einem inerten Lösungsmittel oder mit einem physiologisch verträglichen Trägerstoff oder in Gelatinekapseln oder Tabletten.
Für die orale therapeutische Applikation können die erfindungegemäßen Wirkstoffe mit Hilfs- und Trägerstoffen verarbeitet und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspension, Syrups, Oblaten, Kaugummi und dergleichen verabreicht werden.
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Diese Zubereitungen sollten mindestens 0,5 % Wirkstoff enthalten. Der Gehalt kann aber je nach Form variiert werden und sollte zweckmäßig zwischen 7 und etwa 70 Gewichtsprozenten der Dosiseinheit betragen. Die Menge an Wirksubstanz in solchen Zubereitungen ist so bemessen, daß eine geeignete Dosierung erreicht wird. Bevorzugte erfindungsgemäße orale Zubereitungen enthalten zwischen 1 und 200 Milligramm Wirkstoff pro Dosiseinheit.
Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen und dergleichen können folgende Zusätze enthalten: Bindemittel wie Gummitraganth oder Gelatine, Streckmittel wie Stärke oder Laktose, Sprengmittel wie Alginsäure, Kartoffelstärke und dergleichen, Gleitmittel wie Magnesiumstearat sowie Süßstoffe wie Sucrose oder Saccharin odsr geschmacksverbessernde Stoffe wie Pfefferminz. Methylsalicylafc oder Oragenaroma. Werden Kapseln als Dosiseinheit gewählt, so können sie neben den oben genannten Substanzen noch flüssige Trägerstoffe wie Fettöle enthalten. Andere Verabreichungsformen, können verschiedene andere Stoffe enthalten, die die äußere Form der Dosiseinheit verändern wie beispielsweise Überzüge. So lassen sich Tabletten oder Pillen mit Sucker, Schellack oder beiden Stoffen überziehen. Ein Syrup kann zusätzlich zu den Wirkstoffen Sucrose als Süßstoff, Konservierungsmittel, Farbstoffe und Aromastoffe enthalten. Die zur Herstellung dieser verschiedenen Zubereitungen verwendeten Stoffe müssen pharmazeutisch rein und in den verschiedenen Mengen ungiftig sein.
Für die parenterale Applikation lassen sich die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Lösungen oder Suspensionen einarbeiten, wobei der Wirkstoffgehalt mindestens 0,1 % sein sollte, jedoch auch zwischen 0,5 und 30 Gewichtsprozent schwanken kann. Vorzugsweise enthalten die parenteralen Dosiseinheiren zwischen 0,5 und 1ü0 mg Wirkstoff.
Die Lösungen oder Suspensionen können zudem folgende Zusätze enthalten: sterile Verdünnungsmittel wie Wasser für Injektionszwecke, Salzlösungen, fixierte öle, Polyäthylenglycole, Glyzerin, Propylenglycol oder andere synthetische Lösungsmittel; bakterienheinmende
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Mittel wie Benzylalkohol oder Methylparabens; Antioxidantien wie Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit; Chelatbildner wie Äthylendiamintetraessigsäure; Puffersubstanzen wie Azetate, Zitrate oder Phosphate und Mittel zur Einstellung der Isotonie wie Natriumchlorid oder Dextrose. Die parenteralen Präparate lassen sich in Ampullen, Einwegspritzen oder mehrere Dosen enthaltende Violen aus Glas oder Plastik abfüllen.
Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sind:
1f3-Dihydro-1'-phenylsulfenyl-3-phenylspiro /isobenzofuran-
1,4 '-piperidin?
1,3-Dihydro-1'-phenylsulfinyl-3-phenylspiro /isobenzofuran-
1,4' -piperidin/
1,3-Dihydro-1'-(4-nitrophenylsulfenyl)-3-phenylspiro /iso-
benzofuran-1,4'-piperidin/ 1,3-Dihydro-1'-(4-methoxy-phenylsulfenyl)-3-phenylspiro /isobenzofuran-1,4'-piperidin/
1,3-Dihydro-3-(4-fluorphenyl)-1'-phenylsulfinylspiro /isobenzo-
furan-1,4'-piperidin/;
1 ,3-Dihydro-3-(4-methoxyphenyl)-1 '-phenylsulfenylspiro (_ isobenzo-
furan-1,4'-piperidin?;
1,3-Dihydro-6-fluor-1'-/74-methoxyphenyl)-sulfenyl? 3-phenylspiro
/isobenzofuran-1,4'-piperidin/;
1,3-Dihydro-5-methoxy-1'-phenylsulfonyl-3-phenylspiro /isobenzo-
furan-1,4'-piperidin?;
1,3-Dihydro-1'-phenylsulfonyl-3-(4-tolyl)spiro-/isobenzofuran-
1,4'-piperidin?;
1,3-Dihydro-6-fluor-3-(4-fluorphenyl)-1'-phenylsulfonylspiro
/isobenzofuran-1,4'-piperidin?;
1,3-Dihydro-6-hydroxy-1'-(4-nitrophenyl)sulfenyl-3-phenylspiro
/isobenzofuran-1,4'-piperidin?;
1,3-Dihydro-1'-(4-chlorphenyl)sulfenyl-3-phenylspiro /Isobenzo-
furan-1,4'-piperidin?;
1,3-Dihydro-3-phenyl-1'-(4-tolylsulfenyl)spiro-/isobenzofuran-
1,4'-piperidin?; und
709810/1113. /8
1 ,3-Dihydro-i '- (4-aminophenyl) sulfenyl-3-phenylspiro /isober.zofuran-1,4'-piperidin/.
Die Erfindung· soll durch die folgenden Beispiele erläutert werden.
709810/ 1113
-Q-
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 1,3 g 1,3-Dihydro-3-phenyl-spiro /isobenzofuran-1,4'-piperidin/und 0,61 g Triäthylamin in 25 ml Methylenchlorid wird unter Rühren und unter Stickstoff eine Lösung von 0,80 g Phenylsulfenylchlorid in 10 ml Methylenchlorid getropft. Die entstehende Lösung wird 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, mit 50 ml Methylenchlorid verdünnt und nacheinander mit Wasser und einer 1 N Natriumhydroxydlösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, wobei ein gelbes öl zurückbleibt-Das öl wird mit einer Äther-Petroleumäther-Mischung zu einem fast farblosen kristallinen Feststoff verrieben, der aus Äthanol zu feinen farblosen Blättchen von 1,3-Dihydro-1'-phenylsulfenyl-3-phenyl-spiro /isobenzofuran-1.,4 '-piperidin/ mit dem Schmelzpunkt 130 - 133 0C umkristallisiert wird.
Analyse:
Berechnet für C24H23NOS: 77.18 % C; 6.21 % H; 3.75 % N; 8.58 % S. Gefunden: 77.10 % C; 6.25 % H; 3.77 % N; 8.42 % S,
Beispiele 2 und 3
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man durch Ersatz von Phenylsulfenylchlorid durch Phenylsulfinylchlorid und 4-Methoxyphenylsulfenylchlorid die Verbindungen der nachstehenden Tabelle I.
7098 10/1113 /10
Tabelle I
ί 7098' Bei
spiel
Nr.		 Schmp.
0C		 Suiranenformel %C 00 Berechnet
i
%H %N		 3.60 Analyse
%S %C		 73. 80 Gefunden
δ H %N		 3.43 %S
ο 2 167-171 C24H23NO2S 74. 41 5.95 3.47 8.23 74. 34 5.65 3.48 8.
3 140-143* C25H25NO2S 74. 6.24 7.95 6.42 7.
Jl.
* Nach 2 Kristallisationen
TO CD OJ
OJ cn
Beispiel 4
Zu einer Lösung von 2,7 g 1,3-Dihydro-3-phenyl-spiro /isobenzofuran-1/4'-piperidin/ und 1,2 g Triäthylamin in 50 ml Methylenchlorid wird unter Rühren und unter Stickstoff eine Lösung von 1,8 Phenylsulfonylchlorid in 20 ml Methylenchlorid getropft. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 2,5 Stunden gerührt, mit 75 ml Methylenchlorid verdünnt, nacheinander mit Wasser und einer 1N Natriumhydroxydlösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, wobei ein gelber Feststoff zurückbleibt. Der Feststoff wird mit einer Äther-Petroleumäther Mischung zu einem weißen kristallinen Feststoff verrieben, der in 50 ml Äthanol suspendiert, gekocht, auf 00C abgekühlt und abfiltriert wird, wobei 1,3-Dihydro-1'-phenylsulfonyl-3-phenylspiro /lsobenzofuran-1,4'-piperidin/ als reiner weißer kristalliner Feststoff mit dem Schmelzpunkt 204 - 2060C zurückbleibt.
Analyse:
Berechnet für C24H23NO3S: 71.08 % C; 5.72 % H; 3.45 % N; 7.91 % S. Gefunden: 70.90 % C; 5.86 % H; 3.32 % N; 7.91 % S.
Beispiel 5
Zu einer Lösung von 4,0 g 1,3-Dihydro-3-phenyl-spiro /isobenzofuran-1,4'-piperidin? und 1,8 g Triäthylamin in 75 ml Methylenchlorid wird unter Rühren und unter Stickstoff eine Lösung von 3,1 g 4-Nitrophenylsulfenylchlorid in 30 m Methylenchlorid getropft. Das Reaktionsgemisch wurd 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 150 ml Methylenchlorid verdünnt, nacheinander mit Wasser und einer 1K Natriumhydroxydlösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, wobei ein dunkelbraunes öl zurückbleibt. Das öl wird an Silicagel mit Chloroform als Eluiermittei chromatographiert. Das Chloroform wird im Vakuum verdampft, der Rückstand mit einer Äther-Petroleum Mischung verrieben, gekühlt und ein hellbrauner Feststoff erhalten. Der Feststoff wird fraktioniert aus Äthanol kristallisiert, wobei die zweite Fraktion
709810/1113 " /12
aus feinen gelben Blättchen"von 1,3-Dihydro-i'-(4-nitrophenylsulfenyl)-3-phenylspiro /isobenzofuran-1,4'-piperidin/ mit dem Schmelzpunkt 168 - 17O0C besteht.
Analyse:
Berechnet für C24H22N2°3S: 68*87^c; 5.30%H; 6.69%N; 7.66%S. Gefunden: 68.95%C; 5.40%H; 6.72%N; 7.68%S,
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Claims (9)

  1. Patentansprüche
    in der R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe irit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxygruppen R1 ein Wasserstoff- oder Häbgenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Nitro- oder Aminogruppe und X ein Schv/efelatom, eine -SO- oder -SO2~Gruppe bedeuten.
  2. 2. 1,3-Dihydro-1'-phenylsulfenyl-3-phenylspiro /isobenzofuran-1,4'-piperidin?
  3. 3. 1,3-Dihydro-1'-phenylsulfonyl-3-phenylspiro /isobenzofuran-1,4'-piperidin?.
  4. 4. 1,3-Dihydro~1'-(4-methoxyphenyl)-sulfenyl-3-phenylspiro /isobenzofuran-1,4*-piperidin/
  5. 5. 1 ,3-Dihydro-1 '-phenylsulfonyl-3-phenylspiro /lsobe'nzofuran-1,4'-piperidin?·
  6. 6. 1,3-Dihydro-1'-(4-nitrophenyl)-sulfenyl-3-phenylspiro /isobenzofuran-1,4'-piperidin?·
    709810/1113 /14
    ORIGINAL INSPECTED
    -14- HOE 75 'F 347
  7. 7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
    in der X und R1 die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben mit einer Verbindung der Formel
    in der R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, umsetzt und, fells R- eine Aminogruppe sein soll, eine Nitrogruppe reduziert.
  8. 8. Arzneimittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 oder bestehend aus einer solchen.
  9. 9. Verwendung von Verbindungen der in Anspruch 1 genannten Formel I als Arzneimittel oder in Arzneimitteln.
    709810/1 1 1 3
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